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Utilidad clínica de los biomarcadores en el diagnóstico y manejo de sepsis en personas adultas no embarazadas. Una revisión bibliográfica

Utilidad clínica de los biomarcadores en el diagnóstico y manejo de sepsis en personas adultas no embarazadas. Una revisión bibliográfica

Autor principal: Jean Carlo Bolívar Zúñiga

Vol. XIX; nº 13; 402

Clinical utility of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis in non-pregnant adults. A bibliographic review

Fecha de recepción: 09/06/2024

Fecha de aceptación: 04/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 13 Primera quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 13; 402

Autores:

Dr. Jean Carlo Bolívar Zúñiga, investigador independiente, San José, Costa Rica1 (principal)

Dr. José Miguel Gamboa Alvarado, investigador independiente, San José, Costa Rica.2

Dr. William Casasola Salas, investigador independiente, San José, Costa Rica.3

Dr. Maximiliano Peralta Irola, investigador independiente, San José, Costa Rica.4

1, 2, 3 Médico General, Facultad de Medicina, graduado de la Universidad de Costa Rica (UCR)

  1. ORCID: https://orcid.org/0009-0007-9117-504X
  2. ORCID: https://orcid.org/0009-0002-8844-6594
  3. ORCID: https://orcid.org/0009-0000-0407-4224

4 Médico General, Facultad de Medicina, graduado de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED)

     4. ORCID: https://orcid.org/0009-0001-9882-5937

Resumen

La sepsis constituye una respuesta sistémica del huésped ante un agente infeccioso a través de mecanismos inmunológicos y metabólicos que determinan la disfunción celular, la cual asocia una mortalidad del 15-50%. El shock séptico se caracteriza por una disfunción circulatoria y metabólica que manifiesta hipotensión de forma persistente a pesar de la reanimación con fluidos y requiere vasopresores para mantener una PAM >65 mmHg y con hiperlactatemia >2 mmol/L. La evidencia actual indica que si la sepsis es correctamente diagnosticada y tratada en la primera hora de infección la supervivencia alcanza >80%, mientras que tras 6 horas del inicio disminuye a 30%. Los biomarcadores pueden tener utilidad en el abordaje diagnóstico y terapéutico de la sepsis, ya que proporcionan información adicional a la HC y el EF. Se ha demostrado la eficiencia diagnóstica y pronóstica de la PCT en dicha entidad, así como en la decisión de descontinuar la ATB. Actualmente existen biomarcadores emergentes que podrían tener un papel en el ejercicio clínico, dentro de los cuales destacan el cfDNA, MDW, ILE, IL-6, INL, neutrófilo CD64, presepsina, mr-proADM proteína C y VMP. No obstante, identificar un biomarcador idóneo para sepsis resulta complejo debido al entrecruzamiento fisiopatológico entre mecanismos procoagulantes, proinflamatorios y antiinflamatorios. De manera que ninguno ha demostrado que, por sí solo, prediga la evolución y el desenlace clínico de forma oportuna, sin embargo, la combinación de distintos biomarcadores junto con sistemas de clasificación clínica resulta en una mayor eficiencia diagnóstica y valor predictivo de mortalidad en personas con sospecha de sepsis y/o shock séptico.

Palabras clave

Biomarcador, diagnóstico, mortalidad, sepsis, shock séptico.

Abstract

Sepsis constitutes a systemic response of the host to an infectious agent through immunological and metabolic mechanisms that determine cellular dysfunction, which is associated with a mortality of 15-50%. Septic shock is characterized by circulatory and metabolic dysfunction that manifests persistent hypotension despite fluid resuscitation and requires vasopressors to maintain a mean arterial pressure >65 mmHg and with hyperlactatemia >2 mmol/L. Current evidence indicates that if sepsis is correctly diagnosed and treated in the first hour of infection, survival reaches >80%, while after 6 hours of onset it decreases to 30%. Biomarkers may be useful in the diagnostic and therapeutic approach to sepsis, since they provide additional information to the clinical history and physical examination. The diagnostic and prognostic efficiency of procalcitonin has been demonstrated in this entity, as well as in the decision to discontinue antibiotics. Currently, there are emerging biomarkers that could play a role in clinical practice, among which circulating free DNA, monocyte distribution width, leukocyte/eosinophil ratio, interleukin-6, neutrophil/lymphocyte ratio, neutrophil CD64, presepsin, mid-regional pro-adrenomedullin, protein C and mean platelet volume stand out. However, identifying an ideal biomarker for sepsis is complex due to the pathophysiological intersection between procoagulant, proinflammatory and antiinflammatory mechanisms. Thus, none of them have been shown to predict the evolution and clinical design in a timely manner, however, the combination of different biomarkers together with clinical classification systems results in greater diagnostic efficiency and predictive value of mortality in people with suspicion of sepsis and/or septic shock.

Keywords

Biomarker, diagnosis, mortality, sepsis, septic shock.

Declaración de buenas prácticas.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de interés.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud en seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Abreviaturas

ATB: antibioticoterapia | SCCM: Sociedad de Medicina del Cuidado Crítico | ESICM: Sociedad Europea de Medicina de Cuidado Intensivo | SOFA: evaluación secuencial de insuficiencia orgánica | qSOFA: evaluación secuencial de insuficiencia orgánica rápida | PAM: presión arterial media | SEM: servicio de emergencias médicas | HC: historia clínica | EF: examen físico | AF: ácido fólico | ROS: especies reactivas de oxígeno | FiO2: fracción inspirada de oxígeno | PA: presión arterial | BE: base estándar | APACHE: evaluación de la fisiología aguda y salud crónica | SAPS: escala simplificada de fisiología aguda | UCI: Unidad de Cuidados Intensivos | cfDNA: ADN circulante | SRE: sistema reticuloendotelial | nDNA: ADN nuclear | mDNA: ADN mitocondrial | PRR: receptores de reconocimiento de patrones | PCT: procalcitonina | DOR: razón de probabilidad diagnóstica | SRIS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica | ON: óxido nítrico | TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa | IL-1: interleucina-1 | ADE: amplitud de distribución eritrocitaria | MDW: amplitud de distribución de monocitos | PAMPs: patrones moleculares asociados a patógenos | NRBC: eritrocitos nucleados | MO: médula ósea | ILE: índice leucocitos/eosinófilos | RFA: reactantes de fase aguda | CRTH2:   molécula homóloga del receptor expresada en linfocitos Th2 | CCR3: receptor de quimiocinas CC tipo 3 | PCR: proteína C reactiva | VPP: valor predictivo positivo |  INL: Índice Neutrófilos/Linfocitos | IL-6: interleucina-6 | PFA: proteínas de fase aguda | Fc: fragmento cristalizable | IgG: inmunoglobulina G | LPS: lipopolisacáridos | IL-8: interleucina 8 | IL-12: interleucina 12 | IFN-γ: interferón gama | VPN: valor predictivo negativo | ERC: enfermedad renal crónica | MR-proADM: ProAdrenomedulina | ADM: adrenomedulina | CONUT: escala control nutricional | DOM: disfunción orgánica múltiple | PC: proteína C | aPC: proteína C activada | DAMPs: patrón molecular asociado a daño | CID: coagulación intravascular diseminada | sEPCR: receptor soluble endotelial de la proteína C | VES: Velocidad de eritrosedimentación | VMP: Volumen Medio Plaquetario | PMP: Proteínas microbicidas plaquetarias.

Metodología

El desarrollo del presente estudio conlleva la búsqueda de estudios transversales, cohortes retrospectivos y prospectivos, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías de manejo clínico de acceso libre al texto completo en Pubmed y Scielo. Se utilizaron las siguientes palabras clave: biomarcador, diagnóstico, mortalidad, sepsis, shock séptico. Se decide seleccionar publicaciones con resultados en inglés y español que contemplen estudios relacionados con el uso de biomarcadores en el diagnóstico y manejo de sepsis y shock séptico en humanos adultos desde el 1 de enero de 2019 hasta el 16 de abril de 2024.

Introducción

La sepsis constituye una respuesta sistémica del huésped ante un agente infeccioso a través de mecanismos inmunológicos y metabólicos que determinan la disfunción celular (1). Este proceso interfiere con la distribución del flujo sanguíneo sistémico mediante mecanismos como vasodilatación, trastornos de micro circulación y coagulación, entre otros (2). Actualmente representa una de las principales causas de muerte en pacientes críticamente enfermos, con una mortalidad hospitalaria que oscila entre 15-50% (2, 3, 4). Dicho valor muestra un crecimiento exponencial que se atribuye al envejecimiento, enfermedades crónicas, inmunodepresión, uso indiscriminado de antimicrobianos, bacterias multirresistentes, corticoides, dispositivos intravasculares y quimioterapéuticos (1, 5).

Los síntomas y signos específicos de sepsis podrían no ser clínicamente evidentes al inicio, además, el diagnóstico microbiológico puede tardar incluso días. No obstante, si no se inicia un tratamiento enérgico con fluidoterapia, fármacos vasoactivos y antibioticoterapia (ATB) empírica se incrementa el riesgo de fallo multiorgánico y consecuente fallecimiento (6). El diagnóstico temprano constituye la medida con mayor impacto en la sobrevida de pacientes (7). Asimismo, la capacidad de comprender los factores predisponentes para desenlaces adversos en sepsis grave ayuda a la estratificación del riesgo y promueve la utilización adecuada de los protocolos de tratamiento temprano (3, 6).

En 2016 la Sociedad de Medicina del Cuidado Crítico (SCCM) y la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos (ESICM) establecieron en conjunto la definición de sepsis 3.0 como una disfunción orgánica potencialmente mortal ocasionada por una respuesta desregulada del anfitrión a un proceso infeccioso. El diagnóstico en pacientes de cuidados intensivos con infección o sospecha de infección se basa en una puntuación de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) >2, sin embargo, en ciertos contextos clínicos se utiliza como herramienta abreviada el quick SOFA (qSOFA). La población con alto riesgo de sepsis se distingue cuando se cumplen >2 criterios de dicha escala, no obstante, se ha visto que el qSOFA presenta una alta especificidad con una pobre sensibilidad, de manera que no resulta útil en el diagnóstico temprano de sepsis (5)

El shock séptico se caracteriza por una disfunción circulatoria y metabólica que asocia hipotensión de forma persistente a pesar de la reanimación con fluidos y requiere vasopresores para mantener una PAM >65 mmHg, con hiperlactatemia >2 mmol/L en ausencia de hipovolemia (8, 9). Esta entidad constituye la complicación más severa de un proceso infeccioso, manifestándose a través de una respuesta inflamatoria sistémica e inmunológica, cuya clínica corresponde con una temperatura corporal >38°C o <36°C, frecuencia cardiaca >90 latidos por minuto, frecuencia respiratoria >20 respiraciones por minuto, leucocitosis >12000 cel/µL o leucopenia <4000 cel/µL, además de modificaciones en el equilibrio ácido base (8).

Los hemocultivos se consideran el estándar de oro en el diagnóstico de sepsis, sin embargo, sus resultados tardan varios días y a menudo se producen falsos negativos como consecuencia del uso de ATB      (10, 11). Presentan una rentabilidad diagnóstica que varía entre 2-20% y su obtención solo se realiza en el 15% de los pacientes con sospecha de infección que ingresan al servicio de emergencias médicas (SEM) (12). La evidencia actual indica que si la sepsis es correctamente diagnosticada y tratada en la primera hora de infección la supervivencia alcanza >80%, mientras que tras 6 horas del inicio disminuye a 30% (5). La causa de la sepsis también debe considerarse para un mejor diagnóstico y manejo, ya que, además de bacterias, la etiología se puede atribuir a virus, parásitos y hongos (10). Con base en lo anterior se reconoce la necesidad de utilizar biomarcadores para el diagnóstico y manejo temprano de pacientes sépticos (5).

El concepto de biomarcador hace referencia a aquella molécula medible en una muestra biológica cuyos niveles representan un indicador de que un proceso es normal o patológico, constituyendo un predictor estadístico orientado al diagnóstico, factor de riesgo o pronóstico (1, 8). Los biomarcadores pueden tener utilidad en el abordaje diagnóstico y terapéutico de la sepsis, ya que proporcionan información adicional a la historia clínica (HC) y el examen físico (EF), permitiendo identificar la presencia o ausencia del cuadro e incrementando la capacidad pronóstica al estratificar su gravedad (1, 3, 6). El punto de corte a establecer depende de la situación clínica, edad, sexo, comorbilidades, foco de infección y rendimiento diagnóstico deseado, asimismo se estima que la ventana de tiempo ideal para un diagnóstico inicial precoz se encuentra entre las 2-24 horas tras el inicio del estímulo bacteriano (1). Identificar un biomarcador idóneo para sepsis resulta complejo debido al entrecruzamiento fisiopatológico entre mecanismos pro-coagulantes, pro-inflamatorios y anti-inflamatorios (13). Por tal razón, el objetivo del presente estudio consiste en describir la evidencia actual en relación con la utilidad clínica de distintos biomarcadores en el diagnóstico y manejo de sepsis y shock séptico en personas adultas no embarazadas.

Ácido fólico y vitamina B12

El ácido fólico (AF) y la vitamina B12 participan en el metabolismo de la metionina, la cual es necesaria en la síntesis de ADN, contribuyendo de esta forma con la producción de leucocitos y eritrocitos necesarios para la defensa contra infecciones. El AF no ha sido evaluado a profundidad en personas críticamente enfermas, no obstante, existe evidencia que demuestra una correlación inversa con la severidad del cuadro clínico, de manera que se han observado niveles reducidos en sepsis y fiebre. La contribución del AF en el control de la inflamación crónica ha sido evaluada in vitro, identificando distintos mecanismos de inducción de monocitos así como la supresión de la inflamación inducida por hipoxia. Algunos estudios in vivo respaldan que la suplementación con AF podría reducir la apoptosis inducida por el estrés oxidativo, disminuyendo los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la regulación negativa de la peroxidasa vascular 1 mediante cambios en la metilación del ADN. Por otra parte, la administración de AF, vitamina B12 y colina modifica los niveles de algunas moléculas inflamatorias (14).

En relación con el AF se ha visto que en pacientes con shock séptico la medición al ingreso y durante las primeras 72 horas puede proporcionar información pronóstica acerca del curso y desenlace clínico. De esta manera existe literatura que respalda la asociación positiva estadísticamente significativa entre los niveles de AF con la mortalidad a 28 días, tiempo de ventilación mecánica, fracción inspirada de oxígeno (FiO2) e incremento de fibrinógeno en pacientes críticos. Se propone que esto ocurre como respuesta a la disminución del estado antioxidante debido a la capacidad del AF para suprimir ROS (14).

La vitamina B12 posee propiedades antioxidantes que generan un efecto ahorrador de glutatión mediante el estímulo de la metionina sintasa y la reacción con radicales libres de hidrógeno y nitrógeno. Algunos autores proponen que altas dosis parenterales de B12 podrían beneficiar a personas con shock séptico, manifestando una mejoría de la presión arterial (PA), no obstante, niveles elevados de B12 también se han asociado con pobre pronóstico en personas críticamente enfermas. De igual forma,  los niveles plasmáticos de B12 se han correlacionado con biomarcadores como PCR y parámetros de severidad como la escala SOFA, considerándose un predictor de morbilidad y mortalidad en pacientes críticos. La elevación de los niveles plasmáticos de B12 se ha vinculado con una deficiencia intracelular secundaria al eflujo hacia el compartimento extracelular. Por tal razón, su estado funcional sólo se puede evaluar mediante la actividad de las enzimas intracelulares dependientes de cobalamina (14).

Aclaramiento de lactato y déficit de base estándar

El lactato resulta del metabolismo de la glucosa en músculo esquelético, piel, cerebro, eritrocitos e intestino cuando se presentan condiciones de hipoxia tisular, considerándose un producto de la glicólisis anaeróbica. El rango de normalidad en suero oscila entre 1.0-1.5 mmol/L y su eliminación se da tanto por vía hepática (60%) como renal (30%). En patologías graves su producción aumenta en el pulmón y los leucocitos, los cuales producen cantidades significativas durante la fagocitosis y su activación en contexto de sepsis. Asimismo resulta importante la participación del hígado e intestino en la hiperlactatemia secundaria a la vasoconstricción en estadios de hipoperfusión (8).

El nivel de lactato constituye un biomarcador útil en el diagnóstico, pronóstico y evolución de pacientes con sepsis (8, 14). En relación con la mortalidad, su sensibilidad y especificidad oscila entre 66-83% y 80-85%, respectivamente. No obstante, por sí solo carece de certeza diagnóstica, ya que representa un marcador de hipoxia y disfunción tisular, pero no una medida directa de la perfusión. Por otra parte, el déficit de base estándar (BE) se define como la cantidad de mEq (ácidos o bases) necesarios para la normalización de una alteración metabólica y el pH sérico a una temperatura de 37°C, constituyendo un marcador viable debido a su fácil determinación a través de gasometría arterial (8).

La evaluación y el monitoreo de la hipoperfusión celular y la acidosis resulta fundamental en el desenlace clínico, de ahí la importancia del lactato, déficit de BE, llenado capilar y la puntuación de escalas pronósticas como la evaluación de la fisiología aguda y salud crónica (APACHE) II y la escala simplificada de fisiología aguda (SAPS) II. Diversos estudios han determinado una asociación estadísticamente significativa entre el aclaramiento de lactato y la persistencia de déficit de BE, cuyo valor pronóstico de morbilidad y mortalidad corresponde a 46.24% y 19.69%, respectivamente. De igual forma se ha visto que el déficit de BE <11% a las 24 horas de ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) incrementa el riesgo de muerte en shock séptico, al igual que el estado permanente de acidosis metabólica secundario a lactato o aniones no medidos (8).

La marcada elevación del nivel de lactato inicial y a las 24 horas en pacientes de UCI presenta una asociación estadísticamente significativa con la mortalidad. Por otra parte, alguna literatura señala que el déficit de BE inicial no se comporta de esta manera. Existen investigaciones que han encontrado una correlación pronóstica significativa entre el nivel máximo de lactato y su aclaramiento a las 12 horas, hallando una mortalidad de 65% en hiperlactatemia >10 mmol/L. En este contexto la evidencia sugiere que la mayor capacidad predictora de mortalidad corresponde al valor absoluto de la medición repetida de lactato (8).

El lactato y la BE cuantificados al ingreso a UCI permiten predecir la mortalidad en pacientes críticos. Asimismo, su aclaramiento registrado al ingreso y a las 24 horas se asocia con mejor pronóstico y reducción de mortalidad en shock séptico. De esta manera, el aclaramiento de lactato y/o déficit de base estándar se determina a partir de la siguiente fórmula: [(nivel inicial – nivel posterior)/nivel inicial x 100].  En el estudio de González y colaboradores se evidencia que tanto el aclaramiento de lactato >10% como el déficit de BE >11% registrados al ingreso y a las 24 horas se relacionan con mejor pronóstico y reducción de mortalidad en pacientes con shock séptico (8).

ADN circulante (cfDNA)

El cfDNA corresponde a fragmentos de ADN de 50-200 pares de bases que se liberan a la circulación. Su eliminación ocurre a través del sistema reticuloendotelial (SRE) y el riñón. Asimismo se ha demostrado que cuenta con una vida media corta, ya que tras una sesión de hemodiálisis retorna a niveles basales en tan solo 30 minutos (15).

Los niveles séricos y plasmáticos de cfDNA han demostrado utilidad pronóstica en cáncer, trasplante de órganos y tamizaje de anomalías fetales durante el embarazo. En muchas condiciones se origina de las células dañadas del huésped y se puede categorizar en ADN nuclear (nDNA) y mitocondrial (mDNA). Debido a su posible asociación con daño celular se propone como biomarcador en procesos inflamatorios infecciosos y no infecciosos. Asimismo, los fragmentos pequeños de ADN producidos por la ruptura espontánea del cfDNA pueden activar los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en la superficie celular y el endosoma, induciendo a través de estos respuestas inmunes innatas prominentes en el contexto de sepsis (15).

La evidencia actual describe la elevación de cfDNA en personas con sepsis al compararse con pacientes no sépticos, además se ha visto un mayor incremento en no sobrevivientes. El cfDNA muestra una sensibilidad y especificidad similar a la procalcitonina (PCT), con una razón de probabilidad diagnóstica (DOR) mayor. Cabe destacar que se ha observado su capacidad para predecir mortalidad incluso desde el ingreso al centro de salud, por tal razón se plantea su potencial uso diagnóstico y como predictor de mortalidad.  En este contexto se ha propuesto que el incremento de cfDNA durante la sepsis posiblemente se debe a daño celular, apoptosis y necrosis asociada con la activación de neutrófilos (15).

Los estudios también sugieren que la utilidad del cfDNA para diferenciar entre síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y sepsis es reducida. Se propone que los niveles elevados de cfDNA en pacientes con SRIS sin patógeno detectado podrían representar un signo temprano de rápida progresión a sepsis. De igual forma se considera que niveles bajos de cfDNA en personas con sepsis se relaciona con la transición a la fase de recuperación (15).

Albúmina

La albúmina es responsable del 80% de la presión oncótica del plasma. Además, presenta otras características relevantes al hablar de un paciente crítico. Los residuos de cisteína la convierten en un potente antioxidante extracelular que neutraliza los radicales libres, de manera que la concentración sérica de albúmina podría funcionar como indicador de inflamación, filtración capilar y daño por estrés oxidativo en sepsis grave. Con base en lo anterior una infección más severa conduce a una hipoalbuminemia más marcada, posiblemente debido a la reducción en la síntesis hepática o a un aumento de pérdidas mediante proteólisis y eliminación (3).

En relación con la estructura molecular de la albúmina se ha visto que los dominios I y II actúan como depósito circulante de colesterol, óxido nítrico (ON) o pigmentos biliares. En cuanto a su unión a ON se han descrito propiedades anticoagulantes y antitrombóticas. Otro dato relevante lo constituye su unión a fármacos con estrecho margen terapéutico, como la fenitoína y el acenocumarol. También se asocia con la capacidad moduladora de permeabilidad capilar y cuenta con un residuo imidazólico que le confiere capacidad tamponadora (3).

La hipoalbuminemia se asocia con mal pronóstico tanto en enfermedades crónicas como agudas. La liberación descontrolada de citocinas como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interleucina 1 (IL-1) disminuyen los valores de albúmina sérica al modular su expresión génica, catabolismo y escape transcapilar. Por otra parte, el síndrome de fuga capilar ocasionado por la redistribución intravascular de albúmina en patologías graves podría incrementar el riesgo de mortalidad (3).

La albúmina puede ser considerada como un predictor independiente de gravedad en casos de sepsis abdominal. Se ha documentado una relación estadísticamente significativa entre valores <2.8 mg/dL y los casos con puntaje de Mannheim >26, APACHE >15 y SOFA >6. En cuanto a la mortalidad los resultados son controversiales, ya que solo algunos estudios asocian la hipoalbuminemia con incremento de mortalidad, mientras que en otros no se alcanza la significancia estadística (3).

Amplitud de distribución eritrocitaria (ADE)

La ADE es un índice eritrocitario de bajo costo disponible en una prueba sanguínea de rutina, el cual constituye un biomarcador valioso en el diagnóstico de sepsis y funciona como predictor de morbilidad y mortalidad en este grupo de pacientes. Estudios recientes sugieren que el incremento de la ADE se relaciona con una mayor mortalidad. No obstante, debido a la complejidad sindrómica de la sepsis se debe utilizar en conjunto con HC, EF y pruebas microbiológicas (16).

Amplitud de distribución de monocitos (MDW)

La MDW es una medida de dispersión del volumen medio de monocitos que se estima con tecnología de volumen, conductividad y dispersión. En etapas tempranas de sepsis se manifiesta con cambios funcionales y morfológicos como respuesta a señales proinflamatorias originadas por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs)  (4).

En el metaanálisis realizado por Huang y colaboradores se encontró que la sensibilidad diagnóstica del MDW corresponde a 84%, significativamente mayor que la de la PCT, mientras que la especificidad resulta en 68%, siendo menor que la de la PCT. El punto de corte que muestra una mayor especificidad corresponde a >20.3 U. Se ha propuesto que esta diferencia en especificidad se deba a la probabilidad preprueba, ya que la PCT se ordena en pacientes con una alta sospecha clínica, no obstante, la MDW suele estar disponible para todos los pacientes (4).

En relación con la precisión diagnóstica se observa una eficacia similar de la MDW a la de la PCT y PCR. Con base en lo anterior se propone que podría funcionar como herramienta de tamizaje para excluir el diagnóstico de sepsis. También se ha documentado su utilidad como predictor de progresión y pronóstico (4).

Eritrocitos nucleados (NRBC)

Los NRBC son precursores eritrocitarios inmaduros que residen en la médula ósea (MO) como elemento de la eritropoyesis. Resulta atípico identificarlos en la circulación de personas adultas sanas, sin embargo, pueden aparecer en donadores de sangre. Su presencia indica un aumento en la eritropoyesis fuera de la MO o una disrupción de la barrera MO-sangre (17).

La evidencia actual describe su potencial uso como biomarcador en la detección de cambios clínicos y mortalidad en personas críticamente enfermas. Los NRBC han sido evaluados como predictor temprano de mortalidad en pacientes quirúrgicos con sepsis. La evidencia sugiere un incremento del 50% de mortalidad cuando el conteo en cualquier punto de la evolución es >500/µL, asimismo se ha visto que solo sobreviven 1/9 pacientes con un conteo >2000/µL (17).

Índice leucocitos/eosinófilos (ILE)

Los eosinófilos representan el 1-3% de los leucocitos totales, con un máximo de 350 cel/µL (9). La eosinopenia constituye un biomarcador de infección asociado con el desarrollo de sepsis que durante los primeros siete días funciona como predictor de mortalidad en pacientes críticos (1, 9).  Existe evidencia que respalda la diferencia significativa entre la tasa de eosinófilos en procesos infecciosos en comparación con enfermedades inflamatorias sistémicas o neoplásicas (9). Esta reducción en el número de eosinófilos podría vincularse con la acción de citoquinas inflamatorias como el TNF-α, reactantes de fase aguda (RFA), glucocorticoides y epinefrina (1, 9).

La disminución de eosinófilos acompañada de la reducción concomitante de la molécula homóloga del receptor expresada en linfocitos Th2 (CRTH2) y del receptor de quimiocinas CC tipo 3 (CCR3) se ha evidenciado durante la aparición y mantenimiento del shock séptico (9). Esta eosinopenia se asocia con mayor presencia de hipoperfusión tisular e insuficiencia orgánica; y a través de un modelo logístico multivariable se identifica su relación con una probabilidad más alta de muerte, incrementándose hasta 6.5 veces si estaba presente al primer día y 63.7 veces al quinto día (1). Asimismo constituye un predictor de mortalidad a los 28 días con un riesgo relativo de 1.8 (9). Por otra parte, se ha documentado una elevación significativa de eosinófilos a las 72 horas de inicio de tratamiento en estrecha relación con una mejora clínica de los pacientes (1).

La leucocitosis aumenta y los eosinófilos disminuyen progresivamente al ingreso y después de las 72 horas, tanto en sepsis como en shock séptico. Los estudios sugieren que una elevación del ILE después de las 72 horas se relaciona significativamente con el empeoramiento del índice SOFA, resultando de utilidad como marcador pronóstico de shock séptico (9).

En el estudio de Estévez y colaboradores se considera eosinopenia relativa a los valores inferiores a la media de eosinófilos. En el contexto de shock séptico se evidencia que el incremento del ILE presenta una sensibilidad del 80% con una especificidad de 71%. Dicho aumento se correlaciona con la elevación de proteína C reactiva (PCR) y PCT, mostrando una clara utilidad como predictor clínico. Asimismo, otra literatura describe una adecuada especificidad diagnóstica y valor predictivo positivo (VPP) en sepsis al asociar eosinopenia <40 cel/µL con leucocitosis >10 000 cel/µL (9).

Índice neutrófilos/linfocitos (INL)

La apoptosis de células B y T durante un proceso séptico causa depleción linfocitaria. Esta linfopenia en sangre periférica se asocia con infección nosocomial, bacteremia y mortalidad, de manera que resulta un mejor predictor que el conteo de leucocitos y neutrófilos (18).

El daño tisular inflamatorio y el fallo orgánico durante la sepsis pueden deberse a fenómenos como neutrofilia, demarginación, reclutamiento mejorado de la MO y la activación sistémica de los neutrófilos. Con base en lo anterior resulta instintivo considerar el uso del INL y otras proporciones leucocitarias como biomarcadores de disfunción inmunológica en procesos infecciosos (18).

El INL representa un biomarcador sérico emergente para definir la gravedad y predecir algunos desenlaces adversos en pacientes críticamente enfermos, incluyendo la mortalidad en UCI (18, 19). Distintos estudios documentan una asociación estadísticamente significativa entre bacteremia e INL >12.65. Por otra parte, se ha vinculado un INL >7 con el incremento de la mortalidad en pacientes con bacteriemia o fungemia (18).

El INL preoperatorio ha sido evaluado como predictor de sepsis urinaria postoperatoria, de manera que valores >2.5 se asocian con mayor incidencia de infección postoperatoria, principalmente asociadas con E.Coli. En pacientes con sepsis severa o shock séptico, la trayectoria del INL en las primeras 48 horas funciona como mejor predictor de mortalidad a los 28 días en comparación con la medición inicial aislada. Asimismo, en casos de bacteremia, un INL mayor a partir del día 3 predice mortalidad a los 28 días (18).

Interleucina-6 (IL-6)

La IL-6 es un importante factor proinflamatorio en etapas iniciales. Se encarga de inducir la síntesis y secreción de proteínas de fase aguda (PFA), proliferación y diferenciación de células B y T; producción y activación de neutrófilos; y favorece la síntesis de inmunoglobulinas. En personas sanas los niveles usualmente no exceden 7 pg/mL, mientras que en contexto de sepsis aumenta rápidamente alcanzando su pico dentro de las primeras 2 horas. Se ha visto que juega un papel importante en el pronóstico de enfermedades infecciosas, mostrando una mayor elevación en infecciones bacterianas por gram negativos en comparación con gram positivos. La evidencia indica un valor diagnóstico para sepsis inferior al de la PCT y neutrófilo CD64, con una sensibilidad del 72% y una especificidad del 70% (5).

Neutrófilo CD64

El neutrófilo CD64 es un receptor de alta afinidad para la porción del fragmento cristalizable (Fc) de la inmunoglobulina G (IgG) que se encuentra principalmente en la superficie de las células presentadoras de antígenos como monocitos, macrófagos y células dendríticas. Durante una infección o ante la presencia de endotoxinas bacterianas los neutrófilos se exponen a lipopolisacáridos (LPS), moléculas del complemento, interleucina 8 (IL-8) y 12 (IL-12), interferón gamma (IFN-γ), factor estimulante de colonias de granulocitos, TNF-α y otras citocinas. Estas moléculas favorecen la expresión de CD64 incrementando rápidamente sus niveles hasta 10 veces y alcanzando su pico a las 4-6 horas. Los valores basales se restablecen 7 días tras desaparecer el estímulo (5).

Existe evidencia que respalda que el neutrófilo CD64 muestra un valor diagnóstico de sepsis en pacientes adultos superior al de la PCT e IL-6, alcanzando una sensibilidad del 76-88% y una especificidad del 85-88%. De esta manera permite una mayor precisión diagnóstica al diferenciar entre SRIS de sepsis severa y/o shock séptico en pacientes respiratorios de UCI. Por otra parte, algunos estudios cuestionan la baja sensibilidad de dicho biomarcador, destacando su alta especificidad. En dicho contexto se recalca la utilidad clínica al valorarlo en conjunto con otros marcadores más sensibles, descartando la posibilidad de usarlo como prueba única (5).

Proteína C reactiva

En pacientes con sepsis la sensibilidad reportada va de 30-97.2% y la especificidad de 75-100%, con un VPP de 31-100% y un valor predictivo negativo (VPN) de 81-97%. Su disminución posterior al inicio de tratamiento predice sobrevida (9). No obstante, su baja sensibilidad limita la precisión diagnóstica (10). La PCR resulta positiva tanto en sepsis como en shock séptico, por lo que es de poco valor pronóstico de gravedad en pacientes críticos (9).

Presepsina

La presepsina es un fragmento N-terminal del CD14 soluble que se libera de la superficie de células inmunes tras la estimulación por patógenos. Sus niveles séricos son fácilmente detectados y se elevan en las primeras 2 horas de la instauración de una infección, presentando su nivel pico a las 3 horas. La interpretación requiere de cuidado en condiciones clínicas como extremos de edad (neonatos y adultos mayores), pancreatitis aguda y quemaduras. De igual forma, debido a que sufre filtración glomerular y posterior reabsorción en el túbulo proximal, cualquier condición que afecte la función renal tendrá un impacto en las concentraciones plasmáticas de presepsina (10).

El punto de corte no se encuentra claramente establecido, ya que el rango varía de 89.26 a 1315 pg/mL, lo cual obstaculiza su aplicación clínica. Es probable que el principal factor obedezca al criterio de inclusión de sujetos, pues se han reportado niveles falsamente elevados en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), resucitaciones y trauma. De esta manera se contempla que para establecer un punto de corte clínicamente útil se debe considerar la presencia de comorbilidades (10).

La sensibilidad y especificidad estadísticamente significativa de la presepsina corresponde a 86% y 79%, respectivamente. Según distintos análisis por subgrupos se ha observado una mayor sensibilidad en poblaciones no asiáticas, así como en estudios que utilizan un grupo control con enfermedad diferente a sepsis en comparación con aquellos que contemplan población sana. Asimismo, estudios con puntos de corte <445 ng/L muestran una mayor sensibilidad sin diferencias significativas en especificidad. Al compararse con algunos meta análisis previos se ha visto que la presepsina muestra una mayor precisión diagnóstica que la PCT, además de que su elevación ocurre en etapas más tempranas de la sepsis (10).

Esta elevación de presepsina en el contexto de sepsis de origen bacteriano está ampliamente descrita, sin embargo, también se ha visto en pacientes con fungemia y meningitis viral. Por tal razón, se recomiendan más estudios que evalúen la utilidad clínica de la presepsina en el diagnóstico de sepsis por hongos, virus y parásitos (10).

Investigaciones previas han documentado que la ATB disminuye los niveles séricos de presepsina, de manera que su monitorización durante la primera semana de tratamiento podría funcionar como un marcador confiable de respuesta terapéutica. Evidencia reciente respalda que el uso de presepsina para guiar la prescripción de ATB en sepsis resulta en una reducción significativa en la duración del tratamiento, la estadía hospitalaria o en UCI y, consecuentemente, en los costos hospitalarios. Todo esto ocurre sin incremento en la mortalidad, empeoramiento del fallo orgánico o recurrencia de infección (10).

Pro-Adrenomedulina (MR-proADM)

La MR-proADM constituye un fragmento peptídico de la hormona adrenomedulina (ADM). La ADM es ampliamente expresada en muchos órganos y tejidos. Su concentración plasmática aumenta considerablemente durante procesos patológicos, siendo su incremento proporcional a la severidad del cuadro. No obstante, el rápido aclaramiento en la circulación dificulta su detección, por lo que, debido a su mayor estabilidad, se utiliza la MR-proADM como reflejo de los niveles de ADM. La sensibilidad y especificidad de la MR-proADM corresponde a 84% y 86% respectivamente, mostrando una mayor precisión que la presepsina como herramienta diagnóstica en sepsis. Adicionalmente se ha reportado que, a diferencia de la PCT, los niveles de MR-proADM no se alteran independientemente del tipo de patógeno involucrado, sino que reflejan el daño orgánico y la severidad de la sepsis. Por tal razón se plantea que podría tener una función diagnóstica y pronóstica más amplia y confiable (10).

El punto de corte de MR-proADM no se encuentra claramente establecido, de manera que el rango varía de 0.8 a 1.165 pg/mL, lo cual obstaculiza su aplicación clínica. Esto podría deberse a múltiples razones, dentro de las que se encuentran la diferencia en severidad, diseño del estudio, condiciones clínicas, tipo de muestra y criterios de inclusión de sujetos (10).

La precisión diagnóstica de la MR-proADM no se limita a la presencia de bacterias gram positivas y gram negativas, sino que también se ha descrito su potencial utilidad clínica en sepsis causada por levaduras. Asimismo se ha documentado su incremento en enfermedades de origen viral como COVID-19, fiebre por dengue hemorrágico y neumonía por influenza A. Con base en lo anterior se requieren más estudios que evalúen la utilidad clínica de MR-proADM en el diagnóstico de sepsis por hongos, virus y parásitos (10).

Procalcitonina

La PCT es una prohormona de origen proteico precursora de la calcitonina con una vida media de 20-24 horas (5, 6). En condiciones normales es producida y secretada por las células C de la glándula tiroides y sus concentraciones séricas en humanos sanos corresponden a <0.02-0.1 ng/mL (5, 6, 20, 21). También es secretada por células neuroendocrinas del pulmón y el intestino, donde la producción aumenta secundaria a un estímulo proinflamatorio (6).

La PCT constituye un biomarcador de sepsis de utilidad clínica cuyos valores se elevan rápidamente en 6-8 horas y alcanzan su pico en 24 horas (5, 6, 20, 21, 22).  Existen dos vías extratiroideas alternativas a través de las cuales ocurre este proceso: 1) directa, en respuesta a LPS u otras endotoxinas bacterianas; 2) indirecta, inducida por citoquinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-α (5, 6, 20, 22). Resulta importante destacar que la PCT puede aumentar durante infecciones por hongos, quemaduras, trauma y cirugía, no obstante, el incremento en casos de infección bacteriana sistémica es mucho más significativo (21). Lo anterior permite discriminar una etiología bacteriana en presencia de SRIS, monitorizar la antibioticoterapia para escalar/desescalar según evolución clínica, establecer el diagnóstico diferencial de enfermedades inflamatorias así como de fiebre de origen desconocido; y predecir la mortalidad (6, 11, 12, 22).

Los niveles de PCT >1 ng/mL se asocian a infecciones bacterianas con sepsis o shock séptico y no se acumulan en presencia de daño renal, ya que su eliminación se realiza por otras vías. La magnitud de su incremento se correlaciona con la severidad y evolución de la infección, llegando a alcanzar rápidamente valores >4ng/mL (5, 7, 20, 23). Asimismo, su descenso se vincula con la resolución de la misma y constituye un predictor de sobrevida (7, 11, 20, 23).

La eficiencia diagnóstica de la PCT al ingreso a la UCI según los criterios de sepsis establecidos en 2016 se reporta con una sensibilidad de 60%, especificidad de 75.4%, un VPP de 68.8% y VPN de 67.6%. En cuanto al shock séptico se documenta una sensibilidad de 43.8%, especificidad de 87.9%, VPP de 63.6% y VPN de 76.3% (7). En relación con la sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de sepsis durante la admisión SEM, los estudios la sitúan en 73 y 77%, respectivamente (11). Cabe destacar que la evidencia respalda una mayor eficiencia diagnóstica en personas críticamente enfermas (5). Asimismo se plantea que la PCT resulta de mayor utilidad para descartar en lugar de confirmar el diagnóstico (11).

El punto de corte propuesto varía según los estudios, asimismo depende de lo que se pretende evaluar. En el caso de un elevado VPN se describe en 0.38 µg/L, mientras que para el VPP se sitúa en 0.83 µg/L. Con base en lo anterior se recomienda significativamente iniciar ATB con niveles >0.25 µg/L y, principalmente, si son >0.5 µg/L (11). De igual forma se considera que un valor >0.5 µg/L resulta el más adecuado para predecir la existencia de bacteriemia o descartarla razonablemente, mostrando una sensibilidad de 77.6% y una especificidad de 78% (12).

En pacientes con sepsis abdominal por peritonitis secundaria existe asociación estadísticamente significativa entre valores de PCT >10.1 ng/mL con puntajes de Mannheim >26, escala control nutricional (CONUT) >6 y presencia de falla orgánica (6). Por otro lado, también se asocia con la capacidad de predecir daño renal agudo en el contexto de sepsis, principalmente cuando es >2.565 ng/mL (23).

Los niveles séricos de PCT pueden aumentar en condiciones inflamatorias no bacterianas, sin embargo, la elevación suele ser mayor en etiología bacteriana (22). El incremento marcado se asocia principalmente con sepsis por gram negativas o Staphylococcus aureus, alcanzando valores >20 ng/mL (11). No obstante, la evidencia actual descarta que la PCT sea utilizada como método aislado para diferenciar entre candidemia y bacteriemia en pacientes sépticos. De igual forma faltan más estudios que permitan dilucidar la utilidad real de la PCT asociada a otros biomarcadores como el B-D-glucano, PCR e IL-6 (22).

La PCT en el contexto de trauma constituye un biomarcador subrogado prometedor. El pico inicial funciona como un predictor temprano de sepsis, disfunción orgánica múltiple (DOM) y mortalidad (20). La variación reportada entre los puntos de corte de diferentes estudios obstaculiza la utilidad práctica de la PCT en el contexto clínico. No obstante, muestra una mayor precisión diagnóstica que la PCR al diferenciar entre sepsis y SRIS (4, 10). Se ha visto que en personas con SRIS no infeccioso los niveles varían de 0.3 a 0.8 ng/mL, mientras que en pacientes críticos por sepsis de cualquier causa el rango asciende de 4.5-12 ng/mL. Esto resulta relevante ya que la sepsis y la DOM constituyen la causa de muerte tardía predominante en trauma (20). También existe evidencia que respalda la utilidad de la PCT en la reducción del uso de ATB y en la mejoría de los desenlaces de infecciones del tracto respiratorio, incluyendo pacientes críticamente enfermos (18).

En personas adultas quemadas la sepsis puede evolucionar rápidamente a shock y DOM, ocasionando una mortalidad hospitalaria de hasta 30%. Debido a que en casos de quemaduras severas la clínica es similar a la de procesos infecciosos, muchos indicadores como la frecuencia respiratoria y cardiaca, la presión arterial, el conteo de leucocitos y neutrófilos, la función renal y hepática; presentan una baja sensibilidad y especificidad en el diagnóstico diferencial de sepsis. Con base en lo anterior se ha visto que la PCT sérica constituye un biomarcador de utilidad para la detección temprana de sepsis en esta población, sobre todo cuando se combina con otros índices diagnósticos. La sensibilidad en pacientes quemados corresponde a un 67%, mientras que la especificidad a 87% (21).

Proteína C (PC)

La PC es un zimógeno de la PC activada (aPC), la cual consiste en una glicoproteína dependiente de vitamina K que circula en el plasma. Su función corresponde con la regulación negativa de la cascada de coagulación previniendo la formación de fibrina, activación de plaquetas y cofactores de la coagulación mediante la inhibición de los factores V y VIII. También contribuye con el incremento de mediadores anti-inflamatorios, el control de patrones moleculares asociados a daño (DAMPs) y la regulación a la baja de la adhesión y migración leucocitaria (13).

La PC representa un biomarcador que podría participar en múltiples vías fisiopatológicas de la sepsis, ya que su desregulación contribuye con una excesiva trombosis e inflamación. Existe evidencia que respalda la disminución de la PC endógena debido al incremento en su consumo, disminución de síntesis hepática y degradación proteolítica por la elastasa de neutrófilos. Dicha reducción suele ser más importante en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Esto ocurre debido a que la tormenta de citoquinas producida como respuesta inmune innata temprana disminuye la producción de RFA como la PC. Conforme la sepsis progresa se altera la transcripción y los niveles de aPC se empiezan a reducir. La liberación de las histonas de las trampas extracelulares de neutrófilos afecta la interacción entre el complejo trombina-trombomodulina, el cual constituye un requisito para la activación de la PC. Posteriormente estas citoquinas proinflamatorias aumentan la expresión del receptor soluble endotelial de PC (sEPCR), que actúa como un inhibidor competitivo para su activación (13).

La evidencia actual indica que los niveles de PC suelen estar menos reducidos en sobrevivientes de sepsis, así como en aquellos pacientes sépticos sin CID, no obstante, la literatura no permite establecer diferencias entre los niveles de PC en sepsis en comparación con pacientes no sépticos. Con base en lo anterior se requieren más estudios de sensibilidad y especificidad que permitan determinar la relevancia clínica de este biomarcador como herramienta diagnóstica y pronóstica en sepsis (13).

Velocidad de eritrosedimentación (VES)

En el contexto de enfermedades infecciosas no aporta mayor información y no parece tener una adecuada relación costo-eficiencia (1).

Volumen medio plaquetario (VMP) y conteo de plaquetas

La participación de las plaquetas en la respuesta inflamatoria se asocia con la liberación de citoquinas que atraen leucocitos y facilitan la adhesión endotelial, asimismo pueden interactuar formando agregados de plaquetas-leucocitos. Las plaquetas también apoyan a los leucocitos contra las infecciones bacterianas mediante el contacto directo, la encapsulación de bacterias y la liberación de ROS. La elevación de citoquinas proinflamatorias como la IL-6 estimula la síntesis de trombopoyetina y genera un incremento en la ploidía del núcleo del megacariocito, así como un aumento en el volumen citoplasmático que conlleva a la producción de plaquetas de gran tamaño. Cabe destacar que la modulación inflamatoria por parte de las plaquetas puede ocurrir a través de la interacción con neutrófilos, internalización de patógenos, secreción de citocinas, proteínas microbicidas plaquetarias (PMP), entre otros (24).

El conteo plaquetario tiene un rol pivote en procesos tromboembólicos, inflamación e inmunomodulación, de manera que el 40% de pacientes con sepsis presenta valores <80000/µL. Por otra parte, el VMP se refiere a la medición geométrica del tamaño de las plaquetas y tiene una relación inversa con su número, constituyendo un indicador de la activación y agregación plaquetaria. Los valores de VMP superiores a 9.5 fL funcionan como biomarcador de inflamación, trombosis y disfunción endotelial en enfermedades con componente inmuno-inflamatorio y protrombótico, no obstante, se consideran plaquetas grandes aquellas >15 fL y gigantes >20 fL (24).

Los estudios han demostrado una relación entre el tamaño de las plaquetas con su actividad inflamatoria y trombótica, de manera que el aumento del VMP se asocia significativamente con mayor riesgo de mortalidad en sepsis al ingreso, al momento del diagnóstico y, especialmente, tras 72 horas de evolución (2, 24). También existe evidencia que demuestra la asociación de infección bacteriana con el incremento de VMP al ingreso y durante la presencia de sepsis (24). La elevación del VMP ocurre debido a un aumento en la producción de plaquetas inmaduras por parte de la médula ósea, el cual se origina secundario a un mayor consumo durante la septicemia. El incremento del VMP también puede deberse a factores como el tabaquismo, enfermedades hematológicas, neoplásicas, inflamatorias y transfusiones sanguíneas. De igual forma depende del anticoagulante empleado, por lo que cuando se utiliza EDTA las mediciones deben realizarse dentro de la primera hora de la venopunción (2).

El VMP está inversamente relacionado al conteo plaquetario debido a la homeostasis y preservación de una masa plaquetaria constante. Se encuentra documentado que la trombocitopenia es un fenómeno común en pacientes con sepsis. Algunos estudios describen que la relación VMP/conteo de plaquetas durante la admisión a urgencias y en el día uno constituye un marcador pronóstico de mortalidad a los 28 días en sepsis grave. Se propone que un resultado >5fL/µL se asocia con estados proinflamatorios como sepsis (24).

Conclusiones

La sepsis es una entidad frecuente en los centros hospitalarios que presenta una elevada mortalidad. Su diagnóstico temprano propicia un manejo oportuno que favorece los desenlaces positivos para el paciente. En la actualidad no existe ninguna herramienta clínica, molecular ni microbiológica que, por sí sola, permita garantizar de forma absoluta el diagnóstico temprano de sepsis y posibilite  predecir su evolución y adecuado manejo. No obstante, se cuenta con múltiples biomarcadores que contribuyen con el abordaje diagnóstico y terapéutico de sepsis y shock séptico. Con base en la presente revisión se concluye que la combinación de distintos biomarcadores junto con sistemas de clasificación clínica resulta en una mayor eficiencia diagnóstica y valor predictivo de mortalidad en personas con sospecha de sepsis y/o shock séptico, sin embargo, resulta importante destacar que aún faltan estudios al respecto que permitan dilucidar la mejor estrategia de empleo para dichas herramientas diagnósticas.

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