Validación de la herramienta informática Exeter Diabetes App para la estimación del riesgo de padecer diabetes tipo mody
Autora principal: Angela Sánchez-Luis Jiménez
Vol. XIX; nº 7; 182
Validation of the Exeter Diabetes App software tool for estimating the risk of developing type mody diabetes
Fecha de recepción: 25/02/2024
Fecha de aceptación: 27/03/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 7 Primera quincena de Abril de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 7; 182
AUTORES
Angela Sánchez-Luis Jiméneza, Nuria Goñi Rosb, Ana Peñas Fernándezc, Fátima Mocha Campillod, Ana Marta Riba Torrese, María Sabina Gimeno Minguezaf, Laura Fernández Cuezvag.
aServicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
bServicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
cServicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
dServicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
eServicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
fServicio de Medicina Interna, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España.
gServicio de Hematología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
RESUMEN
La diabetes tipo MODY es una forma de diabetes monogénica con herencia mendeliana. Se caracteriza por hiperglucemia en jóvenes sin obesidad. El diagnóstico se confirma genéticamente, pero estos costosos estudios sólo se recomiendan para pacientes con alta probabilidad de padecer la enfermedad. Para la selección de dichos pacientes se evaluó la herramienta Exeter Diabetes App. En un estudio retrospectivo de 164 pacientes, la aplicación estimó el riesgo en el 38%, siendo más precisa en casos de alto riesgo. Se discuten limitaciones como la falta de datos y las restricciones de edad. Se concluye que se debe considerar el estudio genético cuando la app estima un riesgo elevado de padecer la enfermedad.
PALABRAS CLAVE
Diabetes, péptido C, HbA1C, glucemia, insulina, HNF1A, GCK
ABSTRACT
MODY type diabetes is a monogenic form of diabetes with Mendelian inheritance. It is characterized by hyperglycemia in young people without obesity. The diagnosis is confirmed genetically, but these expensive studies are only recommended for patients with a high probability of having the disease. For the selection of such patients, the Exeter Diabetes App tool was evaluated. In a retrospective study of 164 patients, the app estimated the risk at 38%, being more accurate in high-risk cases. Limitations such as lack of data and age restrictions are discussed. It is concluded that genetic testing should be considered when the app estimates an elevated risk of the disease.
KEYWORDS:
Diabetes, C-peptide, HbA1c, blood glucose, insulin, HNF1A, GCK
CONTACTO:
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
Los defectos genéticos que causan la disfunción de las células beta pancreáticas, tales como la diabetes neonatal (DN) o diabetes MODY representan un pequeño porcentaje (<5%) del total de pacientes con diagnóstico de diabetes (1,2). Estas patologías están incluidas en la clasificación de la guía ADA (American Diabetes Association) en el grupo 3, dentro de los tipos específicos de diabetes debido a otras causas (no DM1, no DM2, no Diabetes Gestacional) (2).
La Diabetes Neonatal (o congénita) se define como aquella que debuta antes de los 6 meses de edad, puede clasificarse como transitoria o permanente. En un 80-85% de los casos es posible identificar la alteración genética causante (3). El diagnóstico genético específico es muy importante para el manejo de los pacientes, ya que, por ejemplo, un 30-50% de los pacientes con DN asociada a variantes patogénicas en KATP tendrá un control glucémico mejorado cuando se trata con dosis altas de sulfonilureas en lugar de insulina.
La diabetes tipo MODY es una forma de diabetes rara, clínica y genéticamente heterogénea, con modo de herencia mendeliano y por tanto familiar/hereditaria. Es la forma más común de diabetes monogénica, con una prevalencia estimada en 1/10.000 en adultos y 1/23.000 en niños. Estas cifras podrían variar ya que aproximadamente un 80% de los casos de diabetes MODY se diagnostican erróneamente como diabetes tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2), lo que complica las estimaciones de prevalencia e incidencia (1). Las características clínicas de la enfermedad varían ampliamente según la etiología genética, estableciéndose, en el momento actual, 14 subtipos en función del gen implicado.
Diagnóstico clínico y diferencial
La Diabetes MODY se presenta como una hiperglucemia en una persona joven (habitualmente menor de 25 años, aunque pueden existir diagnósticos más tardíos). Se caracteriza por defectos en la secreción de insulina, pero sin defectos en su acción periférica, en ausencia de obesidad.
En adolescentes y adultos, los estudios de coste-efectividad sugieren que un enfoque razonable para la clasificación de la diabetes sería evaluar los autoanticuerpos pancreáticos y la producción de insulina endógena solicitando estudio genético sólo a aquellos con anticuerpos negativos y péptido C normal. Las características clínicas adicionales de peso normal, la falta de acantosis nigricans o ausencia de las características del síndrome metabólico, también pueden identificar pacientes que deben someterse a pruebas genéticas para despistaje de MODY. La presencia de antecedentes familiares está presente tanto en la diabetes monogénica como en la DM2, por lo que es necesario realizar un minucioso árbol familiar, especificando: edad e IMC al diagnóstico, así como tratamiento utilizado.
Existe un modelo de predicción para DM MODY, conocido como calculadora MODY, (disponible en https://www.diabetesgenes.org/exeter-diabetes-app/). Aunque los principales estudios en diabetes monogénica sugieren que sólo sería rentable evaluar a aquellos pacientes con una alta probabilidad previa a la prueba genética, la superposición clínica entre las diferentes formas de diabetes puede dificultar la clasificación y el estudio genético puede ayudar a conseguir el diagnóstico definitivo.
Estudios genéticos
Como mencionamos anteriormente, los estudios sugieren que sería rentable evaluar sólo a aquellos pacientes con una alta probabilidad previa a la prueba genética.
Ante un paciente con sospecha de diabetes MODY se plantea como primera estrategia diagnóstica la realización de exoma dirigido a diabetes MODY (14 genes) (ABCC8, APPL1, BLK, CEL, GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A, INS, KCNJ11, KLF11, NEUROD1, PAX4, PDX1). Mediante este método se analiza la presencia de mutaciones puntuales, así como variaciones en el número de copia (CNVs) en los genes seleccionados.
Si el estudio considerado de 1º nivel resultase no informativo, se puede plantear la realización de estudios de 2º nivel tras reevaluación clínica del paciente.
OBJETIVOS
Objetivo principal:
El objetivo del presente estudio es analizar el rendimiento y validez de la herramienta informática Exeter Diabetes App para la estimación del riesgo de padecer Diabetes tipo MODY.
Objetivos secundarios:
- Realizar un estudio descriptivo de la situación actual respecto a las solicitudes de estudios genéticos de Diabetes MODY.
- Analizar la idoneidad de las peticiones recibidas, acotando la solicitud de las mismas y tratando de optimizar el proceso de atención al paciente.
- Conseguir un diagnóstico integral disminuyendo los tiempos de respuesta, evitando pruebas complementarias innecesarias, reduciendo costes y mejorando la atención del paciente y familiares.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio descriptivo de carácter retrospectivo. Los datos usados en el estudio eran históricos
y procedían de los registros del Laboratorio (S.I.L, Modulab) del HUMS. El estudio se realizó en las condiciones de práctica clínica habituales, sin la necesidad de realizar ningún procedimiento adicional a los pacientes más allá de los que fueron necesarios para el estudio de su patología.
Para la selección de la muestra a estudio, se aplicaron lo siguientes criterios:
– Criterios de inclusión. Pacientes atendidos en Consultas de Endocrinología por sospecha de diabetes monogénica, a los que se les hubiese realizado un estudio genético de Diabetes MODY desde el año 2016 hasta el 2022 (incluido).
– Criterios de exclusión. Para la parte descriptiva, no se aplicaron criterios de exclusión. Para la validación de la calculadora, la presencia de alguna de las siguientes condiciones en los pacientes fue motivo de exclusión del estudio:
- Edad al diagnóstico >35 años
- Falta de información requerida por la App (edad al diagnóstico, sexo, tratamiento, IMC, HbA1c, edad actual, antecedentes familiares de DM en progenitores, y etnia)
Recogida y análisis de datos:
Exportación de los datos almacenados en el Sistema Informático de Laboratorio (Modulab).
La información de esta base se completó con información extraída de la Historia Clínica
Las variables a analizar fueron:
– Identificador numérico único
– Fecha de nacimiento del paciente [dd/mm/aaaa]
– Sexo (0=hombre, 1=mujer)
– Origen (Caucásico/Asiático/Sudamericano/Africano)
– Fecha de realización del estudio genético [dd/mm/aaaa]
– Centro de extracción
– Servicio peticionario
– Tiempo de respuesta [días]
– Tipo de estudio genético realizado [Mutación puntual/NGS – Gen/NGS – Panel/NGS
– Exoma/MLPA]
– Resultado del estudio [N/B/PB/VSI/PP/P]
– Si resultado positivo, gen y variante identificada
– Edad al diagnóstico [años]
– Peso [kg]
– Talla [m2]
– IMC (peso [kg]/ estatura [m2])
– Antecedentes familiares con DM [no total]
– Antecedentes familiares de DM en progenitores [SI/NO]
– Acantosis nigricans [SI/NO]
– Anticuerpos anti GAD [Positivo/Negativo]
– Niveles séricos de péptido C [ng/mL]
– Glucemia basal [mg/dL]
– Hemoglobina glicosilada [%]
– Presencia de Enfermedad renal [SI/NO]
– Tratamiento para la Diabetes [SI – Insulina/SI – Insulina y otros/ SI – Otros/NO]
Anonimización y protección de la base de datos:
Todos los datos del estudio se trataron de manera estrictamente confidencial, teniendo acceso a ellos únicamente los investigadores y el personal autorizado para garantizar la calidad y análisis de los datos, tal como obliga la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales. Los datos se codificaron de forma que no se incluyeron datos del paciente en la base de datos del estudio y que nadie, salvo el investigador principal y subinvestigadores, pudiese acceder a la identidad del paciente.
Limitaciones, aspectos éticos a considerar:
Se trató de un estudio realizado en condiciones de práctica clínica, no practicándose ningún procedimiento adicional a los pacientes más allá de los que fueron necesarios para el estudio de la patología descrita. La información recogida se trató de forma anónima, con acceso a la misma exclusivo del personal investigador.
Como principal limitación, dado el carácter retrospectivo del estudio, se asumió la no disponibilidad de todos los parámetros requeridos en todos los pacientes.
RESULTADOS
Descripción de la muestra
Se incluyeron un total de 164 pacientes con estudio genético de MODY por sospecha de diabetes monogénica, en el periodo de 2016 – 2022 (incluido). Respecto a la distribución por sexo, un 54% (89/164) eran mujeres y el 46% (75/164) restante, varones (Figura 1). Se realizó una clasificación de los pacientes según grupo étnico, observándose una mayoría de origen caucásico (92%) (Figura 2). Se incluyeron pacientes entre 0 y 75 años, dividiéndose la muestra en 17 grupos de edad. El rango mayoritario fue el de 45-49 (Figura 3).
Análisis de las solicitudes
La mayoría de las solicitudes recibidas (47%) procedían del H. U. Miguel Servet (Figura 4), siendo el principal servicio peticionario el de Endocrinología, con 110 solicitudes, seguido de la consulta de Genética Médica (38), Pediatría (10), Medicina de familia (4), Dermatología (1) y Nefrología (1).
Estudios realizados
Se llevaron a cabo diferentes tipos de estudios genéticos en los probandos: Panel de genes (NGS), Exoma dirigido (NGS), MLPA, y/o secuenciación Sanger. Para familiares se realizaron estudios de mutaciones puntuales mediante secuenciación Sanger bidireccional.
Hallazgos y rendimiento por tipo de estudio genético
En el 51% (83/164) de los estudios realizados se obtuvieron hallazgos. De las variantes identificadas, el 23% eran patogénicas, el 21% de significado incierto, y el 7% restante, probablemente patogénicas (Figura 5).
El rendimiento de los estudios familiares fue el mismo que el de los estudios no familiares (52%). Lo que demuestra la probabilidad de herencia de una enfermedad AD. El tipo de estudio que demostró un rendimiento mayor fue el Panel de genes (55%), al contrario que el MLPA, el cual resultó ser el tipo de estudio menos rentable en cuanto a hallazgos (7%).
Estimación de riesgos por la calculadora Exeter Diabetes App
Del total de la muestra de pacientes, se pudo estimar un riesgo con ayuda de la aplicación en el 38% (62/164) de los casos. En el 62% restante no se calculó; en unos casos por tratarse de estudios familiares y no existir sospecha (14/102), y en otros por imposibilidad (88/102). En este último grupo, los motivos de la imposibilidad del cálculo se agruparon en: falta de datos (10/88), y edad al diagnóstico por encima de los 35 años (78/88).
Los resultados estimados del riesgo de padecer Diabetes tipo MODY, se estratificaron en 4 grupos: 0-25% (13 pacientes), 25-50% (8 pacientes), 50-75% (11 pacientes) y 75-100% (30 pacientes). Para ver si existía una relación entre la estimación del riesgo por parte de la calculadora y el encuentro de hallazgos significativos en los estudios genéticos, se analizaron los resultados de los test genéticos de los pacientes de cada grupo (Figura 5). El grupo de pacientes con mayor proporción de estudios genéticos con resultado informativo (67%) fue aquel para el cual la calculadora estimaba un riesgo entre 75-100%. Sin embargo, el grupo de pacientes con menor proporción de estudios genéticos con resultado informativo (25%) fue aquel para el cual la calculadora estimaba entre un 25-50%.
DISCUSIÓN
Siguiendo las recomendaciones de las Guías ADA, ISPAD y GPC, la solicitud de los estudios genéticos para filiar el diagnóstico de Diabetes tipo MODY, debe cursarse por un especialista en Endocrinología y Nutrición, tras una evaluación clínica detallada, revisión de pruebas de laboratorio y antecedentes familiares. En nuestro centro, este criterio se cumple, ya que la mayoría de las peticiones derivaban de dicho Servicio. En cuanto a las remitidas desde Nefrología, también se habrían cursado correctamente, ya que mutaciones en el gen HNF1B dan lugar a un tipo de Diabetes tipo MODY caracterizada por la presencia de quistes renales. Aun así, viendo que había algunas peticiones procedentes de Atención Primaria y Dermatología; habría que hacer hincapié en que todos los especialistas que quisieran realizar estos estudios a sus pacientes, los derivasen previamente a la consulta de Endocrino.
Con el fin de alcanzar una atención más coste-efectiva, otra de las recomendaciones que plantean las Guías clínicas es la de realizar estudios genéticos de forma secuencial, y que estos estén indicados y revisados por Facultativos Especialistas en Laboratorio Clínico. En cada paciente, el tipo de estudio a realizar depende de muchos factores que han de tenerse en cuenta, y la selección de un tipo u otro, determinará el rendimiento y la eficiencia diagnóstica del mismo.
La calculadora Diabetes Exeter App consta de 10 apartados para completar; sexo, edad, etnia, familiares afectos de diabetes, tratamiento que sigue el paciente en el momento de la sospecha, tiempo que lleva administrándoselo, IMC y HbA1c. En base a esta combinación de parámetros, estima el riesgo de padecer Diabetes tipo MODY. Excepto para las categorías cuya respuesta es numérica (IMC, HbA1c), el resto constan de 2-3 opciones para seleccionar.
Aquí nos encontramos con ciertas limitaciones: en primer lugar, respecto a la categoría “etnia”; la calculadora da solo dos opciones: blanco y no blanco. La justificación radica en que, en la raza negra, existe una mayor prevalencia de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes de nuestra muestra se categorizaron en 4 grupos de procedencia: caucásica, sudamericana, asiática y africana. Dado que la categoría “blanco” engloba población de todos los continentes, se plantea la necesidad de estudiar si en el resto de grupos étnicos la prevalencia de la Diabetes MODY es homogénea o si existen diferencias, por ejemplo, entre Europa y Asia.
Por otro lado, el primer dato que nos pide la calculadora es la edad del paciente. Si se introduce un valor superior a 35, directamente no calcula el riesgo, sin dar opción a poner el resto de parámetros. Este filtro de edad se establece así al tratarse de una enfermedad que aparece en niños, adolescentes o adultos jóvenes. En nuestro estudio cerca de la mitad de las peticiones correspondían a pacientes mayores de 35 años, encontrándose hallazgos significativos en un alto porcentaje de estos.
Lo que en un principio puede resultar llamativo, se podría explicar debido al desarrollo de la Genética Molecular y los avances tecnológicos asociados, ya que quizá en algunos de esos casos, la sospecha se remonta a un momento en el que no existía la posibilidad de realizar un estudio genético, y que posteriormente, por deseo gestacional o estudios en familiares, han solicitado la confirmación genética del diagnóstico clínico realizado en la adolescencia, en ocasiones mal catalogado como DM1 o DM2.
La falta de cualquier parámetro, bioquímico o no, imposibilita que la Calculadora nos estime un riesgo. Así pues, antes de querer usar esta App, el profesional se debe cerciorar de que los pacientes para los que solicita el análisis genético disponen de una correcta anamnesis, así como de una analítica completa y reciente. Cabe destacar que, en nuestro caso, nos faltaban datos de muchos de los pacientes, mayoritariamente el peso o la altura (necesarios para el cálculo del IMC), hecho que redujo significativamente el tamaño muestral. Acorde con esto, los resultados no permiten establecer con seguridad si la calculadora sirve o no como herramienta de cribado, necesitando ampliar los datos con futuros estudios.
CONCLUSIONES
– Los resultados obtenidos en el estudio han resultado insuficientes para poder establecer cualquier conclusión. Aun así, con los datos de los que se disponía, se ha visto que el estudio genético estaría recomendado cuando el riesgo estimado por la calculadora fuera superior al 75%. Por debajo del 50% no sería rentable, y resultados de riesgo en el rango de 50-75% corresponden a una zona gris que, por el momento, no permitiría establecer la idoneidad o no del estudio genético.
– Las solicitudes de los estudios genéticos para filiar el diagnóstico de Diabetes tipo Mody en nuestro Sector se cursan bien desde Endocrinología, pero hay más peticiones de las que debería en pacientes mayores de 35 años.
– Por el momento, la implantación de un protocolo de actuación basado en las recomendaciones de las Guías está ayudando a restringir los estudios genéticos a aquellos pacientes en los que existe indicación. Con el tiempo, y gracias a la ayuda de la Calculadora, se conseguirá acotar mejor estas peticiones, consiguiendo alcanzar un mejor flujo d trabajo y mejorando, por tanto, la atención del paciente y familiares.
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