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Vitamina D, revisión del tema

Vitamina D, revisión del tema

Autora principal: Sonia Angós Vázquez

Vol. XVIII; nº 7; 342

Vitamin D, review of the subject

Fecha de recepción: 02/03/2023

Fecha de aceptación: 10/04/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 7 Primera quincena de Abril de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 7; 342

AUTORES: 

Sonia Angós Vázquez. Médico Interno Residente de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Alejandro Gisbert Segura. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Alcañiz. España.

Jaime Gerardo Sancho Gracia. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Alcañiz. España.

José Luis Ortega Lanuza. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Alcañiz. España.

María Mercedes Martínez Mendieta. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Alcañiz. España.

Natalia Sánchez Carbonell. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Alcañiz. España.

Sara Urdániz Borque. Médico Interno Residente de Geriatría. Hospital del Mar-Parc de Salut Mar de Barcelona.

CONFLICTO DE INTERESES:

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
  • La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN: 

La vitamina D es también una hormona con diferentes funciones: regulación del metabolismo óseo, de la diferenciación y apoptosis celular, regulación del sistema cardiovascular y de la homeostasis metabólica, interviene en función reproductiva y el sistema neurológico. Esta vitamina puede obtenerse mediante la exposición solar o por ingesta.  La mejor manera de medir los niveles de vitamina D es mediante su metabolito 25-hidroxivitaminaD, principal forma de almacenamiento. Los niveles normales de vitamina D son controvertidos según la fuente consultada, desde 20 ng/mL hasta 50 ng/mL, siendo el intervalo común entre ellas 30-40 ng/mL; valores inferiores a 20 ng/mL aumentan el riesgo de osteoporosis y fractura, entre otros. La determinación de qué valores son los óptimos depende de algunos criterios: la adecuada absorción de calcio, la supresión máxima de niveles de PTH, la adecuada producción renal de 1,25-dihidroxivitaminaD y la prevención de fracturas. La prevalencia de déficit de vitamina D en España se estima mayor del 50% de la población, siendo del 80% en ancianos y hasta el 62% en embarazadas, además parece que va aumentando a lo largo de los años. El requerimiento de ingesta de vitamina D diaria varía según autores y edad, desde 200 UI hasta 800 UI. Su déficit puede deberse a la baja exposición al sol, dietas deficientes, malabsorciones, etc. El déficit de vitamina D puede llevar a presentar hiperparatiroidismo secundario, osteoporosis, osteomalacia y aumento del riesgo de fracturas entre otras patologías. Se aconseja la suplementación de vitamina D siempre que sea necesario, sin embargo, la dosis necesaria no está bien definida, desde 600 UI diarias hasta 2.000 UI según diferentes fuentes, aunque parece que los últimos datos aconsejan alrededor de 600 UI diarias.

PALABRAS CLAVE: vitamina D; niveles; suplementación; PTH.

ABSTRACT: 

Vitamin D is also a hormone with different functions: regulation of bone metabolism, differentiation and cell apoptosis, regulation of the cardiovascular system and metabolic homeostasis, intervention in reproductive function and the neurological system. This vitamin can be obtained by sun exposure or by intake. The best way to measure vitamin D levels is through its metabolite 25-hydroxyvitaminD, the main form of storage. Normal vitamin D levels are controversial according to the source consulted, from 20 ng/mL to 50 ng/mL, the common interval between them being 30-40 ng/mL; values below 20 ng/mL increase the risk of osteoporosis and fracture, among others. The determination of what values are the optimal depends on some criteria: the adequate absorption of calcium, the maximum suppresion of PTH levels, the adequate renal production of 1.25-dihydroxyvitaminD and the prevention of fractures. The prevalence of vitamin D deficiency in Spain is estimated to be greater than 50% of the population, being 80% in the elderly and up to 62% in pregnant women, it also seems to be increasing over the years. The requirement for daily vitamin D intake varies according to authors and age, from 200 IU to 800 IU. Your deficit may be due to low sun exposure, poor diets, malabsorptions, etc. Vitamin D deficiency can lead to secondary hyperparathyroidism, osteoporosis, osteomalacia and increased risk of fractures, among other pathologies. Vitamin D supplementation is recommended whenever necessary, however, the necessary dose is not well defined, from 600 IU daily to 2,000 IU according to different sources, although it seems that the latest data advise about 600 IU daily.

KEYWORDS: vitamin D; levels; supplementation; PTH.

INTRODUCCIÓN

La vitamina D no es sólo una vitamina, sino que también tiene actividad como hormona a la cual se le atribuyen diferentes funciones, entre las que se encuentra la regulación del metabolismo óseo, ya que adecuadas concentraciones de esta hormona se relacionan con correctos niveles del calcio y fósforo debido a que aumentan la absorción de dichos iones para que se produzca la correcta mineralización del esqueleto. Otras funciones extraesqueléticas también atribuidas a la vitamina D son la regulación de la diferenciación y apoptosis celular produciendo un efecto antiproliferativo y por tanto anticanceroso; la participación en la regulación del sistema inmune y por tanto de las infecciones y enfermedades autoinmunes regulando la actividad de los linfocitos B, T y macrófagos; también ejerce funciones en la regulación del sistema cardiovascular, participa en la homeostasis metabólica estimulando, entre otras, la secreción de insulina, en la función reproductiva y, además, en el sistema neurológico (1) . Por todo esto, no es de extrañar que esté produciéndose un interés creciente por la vitamina D en las últimas décadas.

Dicha vitamina se puede obtener de diferentes maneras entre las que encontramos la síntesis cutánea inducida por la radiación solar en forma de colecalciferol o vitamina D3, y también  mediante la dieta como vitamina D3, por el consumo de los ácidos grasos provenientes de productos animales como el aceite de hígado de pescado,  siendo el salmón el más destacado por ser el más consumido, o por la ingesta de cereales y productos lácteos fortificados entre otros, en forma de ergocalciferol o vitamina D2.

Otra fuente importante de dicha vitamina son los suplementos. Cabe decir que la vitamina D sea obtenida de la manera que sea entre las dos comentadas,  solar o mediante la ingesta, son igual de efectivas, sin embargo, hay que tener en cuenta que la exposición solar y por tanto su efecto, no tiene la misma intensidad durante todo el  año, de modo que se producen fluctuaciones significativas en los niveles de esta vitamina en dependencia del mes del año, sufriendo una caída importante que coincide con  los meses con menor intensidad de rayos ultravioleta  (2) , en el noroeste de Europa y el norte de los Estados Unidos y Canadá la producción de vitamina D es prácticamente nula entre octubre y marzo, en contraposición de los países meridionales que mantienen niveles más estables a lo largo del tiempo  (3) . Además, la síntesis de vitamina D es proporcional a la cantidad de piel expuesta al sol, por lo que, a mayor superficie corporal expuesta, mayor producción de dicha vitamina. Sin embargo, se ha detectado un déficit de vitamina D en países como España en determinadas poblaciones como son las mujeres posmenopáusicas (4).

El precursor de esta vitamina es el 7-dehidrocolesterol presente en el organismo que es transformado en vitamina D3 gracias a la acción de la radiación ultravioleta proveniente de los rayos solares, mientras que la vitamina D2 y D3 obtenida por la dieta es absorbida en un 80% por el yeyuno principalmente, aunque una pequeña parte se absorbe también en el duodeno.

La vitamina D por sí misma es biológicamente inactiva por lo que después del proceso comentado anteriormente, tanto colecalciferol (D3) como ergocalciferol (D2) son transportados al hígado, siendo necesario que se produzca la unión de dichos sustratos a la proteína transportadora de vitamina D (DBP).

En el hígado, la vitamina D es transformada en 25-hidroxivitaminaD (25OHD) o calcidiol por acción de la 25-hidroxilasa de manera sustrato dependiente, un proceso que se lleva a cabo en un periodo de unos tres días. Tras su paso por el hígado, la 25OHD es trasportada por el torrente sanguíneo hasta el túbulo renal proximal donde la 1-hidroxilasa pasa a formar el producto activo 1,25-dihidroxivitaminaD o calcitriol (1,25OH2D) que será el metabolito que se encargará de activar la absorción intestinal de calcio (5) (Figura 1).

El paso de 25-OHD a 1,25-OH2D es regulado por la hormona paratiroidea (PTH) y las concentraciones de calcio y fósforo plasmático; además, recientemente se ha demostrado que los osteocitos producen un factor de crecimiento fibroblástico (FGF-23) que suprime la producción de 1,25-OH2D contribuyendo también a la regulación del metabolismo de esta (6).

La vitamina D activa favorece la absorción intestinal de calcio y fosforo, además, fomenta la síntesis de la proteína transportadora de membrana de calcio intestinal (EcaC), estimula también a los osteoblastos aumentado la formación de osteocalcina y osteopontina, fosfatasa alcalina y disminuye la de colágeno tipo I, así como la diferenciación de los osteoclastos maduros a partir de stem cell, y por tanto estimulando la resorción ósea;  en el riñón también actúa aumentando la reabsorción de Ca y P y aumentando los niveles de calbindinas (7, 3) . En resumen, la vitamina D favorece el aumento de los niveles de calcio sérico.

METODOLOGÍA: 

Se ha llevado a cabo una revisión de la bibliografía existente del hiperparatiroidismo secundario. Se presenta una revisión del tema.

Se realizó una búsqueda bibliográfica de la literatura disponible hasta Febrero del 2023 en las principales bases de datos electrónicas: PubMed (MEDLINE), EMBASE (Elsevier), Cochrane y UpToDate en búsqueda de la mejor evidencia posible (metaanálisis, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas) sobre el tema a tratar, además se buscó también en libros especializados en Hematología. Los idiomas utilizados en la búsqueda fueron el español y el inglés. Los términos clave del tesauro (MeSH) utilizados para la búsqueda fueron “secondary hyperparathyroidism”, “PTH”, “calcium”, “D vitamin”.

DETERMINACIÓN DE NIVELES DE VITAMINA D.

Hay consenso en que el mejor marcador para la valoración de los niveles en plasma de vitamina D es la medida de la concentración de su metabolito, 25-hidroxivitaminaD, ya que supone la principal forma de almacenamiento de vitamina D y por tanto indica el estado de los depósitos, valorando si hay exceso, defecto o si, por el contrario, los niveles son suficientes. Sin embargo, la medición de la 25OHD no es exacta a pesar de la mejora en la precisión a lo largo del tiempo ya que existen diferencias sustanciales de hasta un 20% en los valores de esta dependiendo del método utilizado para su medición; ya sea extracción y radioinmunoensayo (RIA), comúnmente utilizada en la  clínica práctica o el uso de la cromatografía líquida de «patrón oro» seguida por espectrometría de masas en tándem (LC/MS), siendo esta última más precisa y considerada el estándar de oro para la investigación  (1, 8).

Al medir la 25OHD se está valorando conjuntamente la cantidad obtenida mediante fuentes exógenas y endógenas de vitamina D, representando la 25OHD3 fuentes exógenas y endógenas, mientras que la 25OHD2 solo supone la cantidad de esta obtenida por fuentes exógenas y por tanto mediante la dieta o por suplementos (9).  Algunos laboratorios informan de la concentración de estos metabolitos por separado, aunque los valores realmente importantes son los niveles totales de 25OHD independientemente de su origen.

Aunque es la 1,25OH2D la hormona activa, no se utilizan los niveles de esta para la valoración de los depósitos de vitamina D ya que su vida media es de tan sólo 4 horas, circula en sangre con una concentración 1000 veces menor ya que se encuentra unida en un 99% a la DBP y a la albúmina y, además está estrechamente regulada (7, 3), mientras que la 25OHD tiene una vida media de alrededor de dos semanas.

VALORES NORMALES DE VITAMINA D.

Como se ha apuntado anteriormente, los niveles de vitamina D son medidos como la cantidad de 25OHD presentes en suero o plasma, y por tanto pueden ser utilizados como términos equivalentes. Los valores suficientes para el mantenimiento de la salud del esqueleto y para la salud general son controvertidos, ya que los niveles considerados como normales varían en dependencia de las fuentes utilizadas.

Existen diferentes teorías sobre cuáles son los niveles óptimos de vitamina D para la salud esquelética basados en algunos ensayos en los que se llevó a cabo la suplementación de dicha vitamina y se estudió la salud ósea. Desde concentraciones plasmáticas de 25-hidroxivitaminaD entre 20 y 40 ng/mL (50 y 100 nmol/L) apoyadas por el Instituto de Medicina (OIM), hasta niveles algo más altos de 25OHD entre 30 y 50 ng/mL (75 a 125 nmol/L) defendidos por algunas entidades como son la Sociedad de Endocrinología (ENDO), la Fundación Nacional de la Osteoporosis (NOF), la Fundación Internacional de la Osteoporosis (IOF) o la American Geriatric Society (AGS) (10).

Lo que está claro es que ambas tendencias tienen un intervalo común considerado como suficiente para el adecuado mantenimiento de la homeostasis ósea que abarca niveles de 25OHD entre 30 y 40 ng/mL (75-100 nmol/L), además ambas corrientes consideran que niveles por debajo de 20 ng/mL son insuficientes, y por tanto aumentan el riesgo de algunas enfermedades como son la osteoporosis o la osteomalacia y las fracturas. Niveles por debajo de 10 ng/mL (25nmol/L) son considerados como déficit severo de vitamina D (11) (Tabla 1). Sin embargo, los valores adecuados de vitamina D para el mantenimiento y favorecimiento de la salud extraesquelética no han sido de momento determinados (10).

La falta de consenso sobre cuáles son los niveles adecuados de vitamina D conlleva implicaciones clínicas ya que puede conducir a sobretratamientos o excesos en la suplementación con dicha vitamina (12).

Como ya se ha explicado previamente, el metabolito activo es el 1,25-dihidroxitivitaminaD, cuyo precursor es el 25OHD, por lo que cabría esperar que al aumentar el nivel de este último la hormona activa aumentaría de manera paralela sus cantidades, siempre y cuando la concentración del precursor 25OHD se encuentre en valores mayores de 15 ng/mL. Sin embargo, en presencia de enfermedad renal crónica, es necesaria una mayor cantidad de sustrato para conseguir las mismas concentraciones de 1,25OH2D (1), ya que, como ha sido comentado anteriormente, este último paso es llevado a cabo en los túbulos renales.

Los niveles y requerimientos de vitamina D considerados normales se han centrado en el mantenimiento de la homeostasis mineral y la prevención de las fracturas osteoporóticas, de la osteomalacia y del raquitismo en los niños. Sin embargo, mayor cantidad de vitamina D no es sinónimo de una mayor salud esquelética puesto que se ha observado que con niveles por encima de 50 ng/mL (125 nmol/L) la incidencia de fracturas aumenta en pacientes con osteoporosis, así como también se cree que puede haber cierto aumento de riesgo de algunas clases de tumores entre los que destacan el de páncreas o el de próstata, además de un aumento de la mortalidad asociada a niveles de vitamina D comprendidos entre 30 y 48 ng/mL (75-120 nmol/L)  (1)  .

Se utilizan diferentes criterios para esclarecer cuales son los niveles de 25OHD considerados óptimos, entre los que encontramos la adecuada absorción de calcio, la supresión máxima de los niveles de la hormona paratiroidea, la adecuada producción renal de 1,25-dihidroxivitaminaD que asegure una suficiente absorción corporal de calcio, la densidad mineral ósea y, por último, un criterio clínico que se basa en la prevención de las fracturas asociadas al déficit de dicha vitamina (10).

Como se ha citado anteriormente, las concentraciones de 25OHD se relacionan con la capacidad de absorción intestinal de calcio. Según algunos experimentos la absorción de calcio no sigue un patrón lineal ya que esta disminuye notablemente cuando los niveles de 25OHD son menores de 8 ng/mL (20 nmol/L // 11 nmol/L o 4,4 ng/mL según otros autores (2, 3), ya que no existe suficiente sustrato para convertirse en el metabolito activo. Además, en algunos experimentos llevados a cabo por Heaney RP se llegó a la conclusión de que existe un dintel del nivel de 25OHD sobre el cual la absorción de calcio ya no aumenta más, produciéndose una meseta, este punto de corte se encuentra en valores de 32 ng/mL (80 nmol/L) de 25OHD (13). Por tanto, podemos determinar que la absorción de calcio es más eficiente cuando los niveles de vitamina D son superiores a los comentados anteriormente (11 o 20 nmol/L dependiendo de autores), mientras que la concentración de calcio no aumenta a pesar de la suplementación con vitamina D cuando los niveles de 25OHD superan los 80nmol/L.

Sin embargo, la regulación de la homeostasis del calcio no es llevada a cabo únicamente por la vitamina D, sino que también participan en ella la PTH y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FG23) que suprime la acción de la 1,25-OH2D y consiguientemente la absorción intestinal de calcio, de modo que habrá otras situaciones y otras patologías que pueden alterar los valores corporales de calcio.

Independientemente del metabolismo de la vitamina D, la absorción de calcio disminuye con la edad, lo que puede contribuir a que aparezca hiperparatiroidismo secundario (11).

Otro de los criterios utilizados, comentado previamente, se basa en el mantenimiento de unos adecuados niveles de PTH, esto es, que haya una concentración de vitamina D suficiente de modo que no se produzca elevación de la PTH sérica y, por tanto, hiperparatiroidismo secundario.  No se ha conseguido establecer el umbral definitivo de modo que hay una gama de valores que varía de 12 a 44 ng/mL de vitamina D (14).

La hormona paratiroidea es sintetizada en las glándulas paratiroides, éstas son cuatro y están situadas en la cara posterior de la glándula tiroides, encontrándose dos en posición superior y otras dos en la zona inferior. Las glándulas paratiroideas tienen receptores para la detección de los niveles plasmáticos de calcio y por tanto son las reguladoras finales de la homeostasis del calcio sérico ya que, son las encargadas de la regulación de la síntesis y posterior secreción de la hormona paratiroidea. Ante niveles bajos de calcio, la PTH va a ser estimulada, y por consiguiente va a aumentar su síntesis, mientras que, con concentraciones elevadas de calcio, la PTH será inhibida mediante un proceso de feedback negativo.

Esta hormona, al igual que la vitamina D va a ejercer su función en los receptores óseos aumentando la resorción de calcio y además estimulará también la reabsorción de este mismo ion en los riñones, mientras que disminuye la de fósforo. Sin embargo, a nivel intestinal la PTH no tiene efecto directo, sino que ejerce su función indirectamente estimulando la conversión de 25OHD en 1,25OH2D y provocando un aumento de la absorción de calcio intestinal vitamina D dependiente.

En situación de déficit de vitamina D la absorción de calcio y fosforo caen hasta un 10-15% y un 50-60% respectivamente, lo que lleva a la estimulación de las glándulas paratiroideas y secundariamente a la síntesis y secreción de PTH que acaba derivando en un mayor intercambio óseo que conduce a osteopenia, osteoporosis y un aumento del riesgo de fractura. (7)

Diversos estudios llevaron a cabo la suplementación de vitamina D en pacientes con niveles bajos de 25OHD con los que se llegó a diferentes conclusiones. Algunos determinan que las glándulas paratiroideas no aumentan la producción de PTH siempre y cuando los niveles 25OHD se mantengan por encima de 20 ng/mL (50 nmol/L) (1). Mientras que otros estudios defienden que son necesarios niveles de 25OHD de entre 27,5 a 30 ng/mL (67,5 a 75 nmol/L) para evitar que la hormona paratiroidea aumente y ejerza sus funciones (15).

Un estudio llevado a cabo en Israel definió el hiperparatiroidismo primario como niveles de PTH sérica mayores de 65 pg/mL asociados a un calcio sérico mayor de 10,5 mg/dl. Mientras que el hiperparatiroidismo secundario está definido por valores de PTH de más de 65 pg/mL junto con calcio plasmático menor o igual a 10,5 mg/dl. No hay que olvidar que la insuficiencia renal y la hipocalcemia también se asocian con aumentos de la PTH independientemente de las concentraciones de vitamina D.  En este estudio se relacionaron los niveles de PTH con los de 25OHD, de modo que llegaron a la conclusión de que cuando la 25OHD se encontraba en concentraciones menores de 20 ng/mL (50 nmol/L) la PTH aumentaba considerablemente, ante niveles de 20-30 ng/mL (50-75 nmol/L) solo aumentaba ligeramente y acababa produciéndose una meseta ante niveles superiores a 30 ng/mL (75 nmol/L). Por tanto, el hiperparatiroidismo secundario aumentaba con la disminución en suero de vitamina D y parece que concentraciones de 20 ng/mL (50 nmol/L) de 25OHD son suficientes para la prevención de este, mientras que valores por encima de 30 ng/mL (75nmol/L) ya no asocian cambios adicionales (12).

Como se ha adelantado anteriormente, hay un criterio clínico utilizado para definir los niveles adecuados, o al menos, suficientes de vitamina D. Éste está basado en la prevención y reducción de fracturas. Como para todos los demás criterios, en este también hay controversia sobre cuáles son los niveles adecuados de 25OHD con los que se obtiene una reducción de las fracturas.  

Algunos estudios concluyeron que consiguiendo concentraciones de 28 a 40 ng/mL (70 a 99 nmol/L) de vitamina D se reducía el riesgo de fractura, e incluso, algunos estudios como el National Health and Nutrition Examnation Survey III o el Osteoporotic Fractures in Men, entre otros, determinaron que con niveles de 25 ng/ml o más (62,5 nmol/L) y 20 ng/ml respectivamente, el riesgo de fractura y la tasa de pérdida osteoporótica eran significativamente menores (11) . Otros experimentos detectaron que con concentraciones mayores de 40 ng/mL (100 nmol/L) el riesgo de fractura aumenta (10).

PREVALENCIA DE LA DEFICIENCIA DE VITAMINA D.

El principal determinante utilizado para la definición de la concentración óptima de vitamina D está basado en la relación entre los niveles de PTH y 25OHD y por tanto en la prevención del hiperparatiroidismo secundario.

Como se ha comentado previamente, la definición de déficit de vitamina D no está clara, por lo que la prevalencia de este trastorno depende de los valores utilizados como normales.

Los laboratorios de química definen actualmente la insuficiencia de vitamina D como niveles de 25OHD por debajo de 30 ng/mL (75 nmol/L), y los niveles normales como valores por encima de este nivel. Esta actitud ha llevado a un aumento poblacional de la prevalencia de insuficiencia de vitamina D de hasta 1000 millones de personas, provocando una epidemia (11).

La prevalencia de déficit de vitamina D en España se estima mayor del 50% de la población, siendo del 80% en ancianos y hasta el 62% en embarazadas. El estudio SENECA (Estándares de calidad de cuidados para la seguridad del paciente en los hospitales del SNS) llevado a cabo en España llegó a la conclusión de que el 52% de los hombres y el 86% de las mujeres mayores de 80 años tenían niveles de 25OHD bajos durante los meses de invierno (7).

En 2005-2006 se llevó a cabo la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) en la que se observó que el 41,6% de los participantes tenían niveles menores de 20 ng/mL de 25OHD y por tanto padecían déficit de vitamina D, mientras que, unos años antes, entre el 2000 y el 2004 se advirtió que un 70% de la población se encontraba con niveles inferiores a 30 ng/mL. Este mismo estudio demostró que solo los niños entre 6 y 11 años tienen una ingesta adecuada de vitamina D (10).

Se cree que la prevalencia de la deficiencia de vitamina D está aumentando mundialmente, ya que el estudio NHANES observó una disminución progresiva de los niveles de vitamina D desde 30 a 24 y posteriormente a 19,9 ng/mL entre las encuestas del 1998, 2004 y 2006 respectivamente. Además, este déficit no sólo ha aumentado por establecer unos criterios más estrictos sino también por cambios en el estilo de vida, como son la disminución en el consumo de leche y el aumento del uso de protección solar. Esta revisión muestra que niveles inferiores a 30 ng/mL son frecuentes en todas las regiones que fueron estudiadas, mientras que la insuficiencia severa por debajo de 10 ng/mL de vitamina D es más característica en el medio oriente y en el sur de Asia (10).

En una revisión internacional se encontró que el 88% de las muestras estudiadas tenían niveles de 25OHD inferiores a 30 ng/ml, el 37% por debajo de 20 ng/ml y el 7% inferiores a 10 ng/ml. Los niveles insuficientes de vitamina D afectan a casi el 50% de la población mundial, especialmente a ancianos con fracturas osteoporóticas donde la prevalencia llega hasta casi el 100% (16).

CAUSAS DE DÉFICIT DE VITAMINA D.

Los requerimientos nutricionales de cualquier sustancia se definen como la “cantidad de cada nutriente que el individuo necesita para obtener un estado de salud óptimo, o la ingesta que cubre las necesidades del 97,5% o más de la población” (17) . Últimamente, se utiliza más el término Dietary Reference Value (DRV o Valor dietético de referencia) que hace referencia no solo al mantenimiento de una salud óptima, sino que también se centra en la prevención de enfermedades deficitarias de dichos nutrientes y el riesgo de padecer enfermedades crónicas. Sin embargo, en el caso de la vitamina D no se puede hablar de un DRV concreto por lo que se utiliza el término de Ingesta Adecuada (IA). Así pues, la IA en caso de la vitamina D se establece como la cantidad de esta que permite el mantenimiento de concentraciones de 25OHD suficientes para prevenir la osteomalacia en adultos y el raquitismo en los niños, independientemente de la exposición solar.

Los requerimientos nutricionales de cualquier nutriente no son iguales en todas las personas ya que varían en función de la edad, el sexo y otras situaciones en las que se produce aumento de la demanda nutricional como pueden ser la lactancia y el embarazo. En el caso de la vitamina D, además, debemos añadir otras situaciones que cambian las necesidades nutricionales de esta, como son la baja exposición solar causada por diferentes motivos como la institucionalización, residir en zonas con poca penetración de rayos solares o algunas enfermedades que impiden o desaconsejan la exposición solar como, por ejemplo, el melanoma, ya que no existirá la posibilidad de síntesis cutánea de vitamina D.

Por tanto, respecto a la vitamina D según algunos autores, podemos hablar de una IA de alrededor de 5µg/día (200 UI/día) en personas de entre 1 y 50 años, mientras que en mayores de 51 los requerimientos ascenderían a cantidades de entre 10 y 15 µg/día (400-600 UI/día) teniendo en cuenta la exposición solar (2, 7) . En contraposición, la OIM determina que es necesaria una ingesta de 600UI/día hasta los 70 años, y los sujetos de más de 70 años deberán ingerir 800 UI/día de vitamina D para el mantenimiento de niveles por encima de 20ng/ml de dicha vitamina, no siendo valores superiores a estos más beneficiosos para la salud ósea (17).

Al igual que hay una ingesta adecuada de vitamina D, encontramos también un máximo de ingesta tolerada (UL o Tolerable Upper Intake Level) sobre el cual comienza a existir riesgo para la salud, que en el caso de la vitamina D se encuentra en 50 µg/día (2000 UI/día) para todas las edades por encima de 1 año (2, 7).

Como se ha comentado anteriormente, el déficit de vitamina D puede ser causado por diversas situaciones, y encontramos algunos grupos de personas que se encuentran en riesgo alto de padecerlo.

La principal causa de déficit de vitamina D es la baja exposición al sol que se da en la mayoría de la población occidental. La piel es la principal fuente de vitamina D ya que representa entre el 90 y 95% de los depósitos corporales. Entre 5 y 15 minutos al día de exposición solar en cara y brazos pueden mantener niveles adecuados de vitamina D. La baja exposición solar se produce sobre todo en personas institucionalizadas, hospitalizadas por diversas causas, o que padecen enfermedades que contraindican la exposición al sol. Además, con la edad, la producción de vitamina D cutánea disminuye ya que el contenido de 7-dehidrocolesterol también se ve reducido, de modo que, con la misma exposición, los mayores de 70 años tan solo sintetizan un 25% de la vitamina D que sintetizaría alguien de 20 años. Sin olvidar que según la latitud, hora del día y estación del año en la que nos encontremos, la penetración de los rayos ultravioleta varía y que el uso de ropa y productos de protección solar disminuyen la síntesis cutánea de esta vitamina al igual que en individuos de piel oscura ya que tienen más cantidad de melanina y por tanto necesitan mayor tiempo de exposición, esto es porque tanto la melanina como los productos de protección solar absorben las radiaciones antes de que puedan ser utilizadas para la conversión del 7-dehidrocolesterol  (7, 10) .

Otras causas son la disminución de la ingesta o absorción de dicha vitamina. La vitamina D se encuentra especialmente en el pescado y en productos con alto contenido en colesterol como la mantequilla. Por tanto, los grupos de riesgo serán las personas que no ingieran la suficiente cantidad de estos alimentos, como pueden ser los individuos que siguen dietas para perder peso o dietas vegetarianas, alteraciones del hábito alimentario, intolerancia a la lactosa o personas ancianas que, en general, disminuyen la ingesta de nutrientes diarios.

Respecto a la mala absorción, esta se observa sobre todo en pacientes que padecen trastornos gastrointestinales como son la celiaquía o las enfermedades inflamatorias del tipo enfermedad de Crohn (EC) o colitis ulcerosa (CU), además de personas a las que se les han realizado cirugías del tracto gastrointestinal como gastrectomías, bypass en personas con obesidad mórbida, resecciones en pacientes con enfermedad de Crohn o utilización de la técnica de Whipple  (18).

Otra causa de disminución de vitamina D es el aumento del catabolismo hepático o la disminución de la síntesis de dicha vitamina, lo que se puede producir por alteración o déficit de las enzimas necesarias, por hepatopatía, o por insuficiencia renal.

Otros grupos poblacionales de riesgo son las personas obesas, trasplantados de órganos sólidos o personas que toman medicamentos que aceleran el metabolismo de la vitamina D como son la fenitoína, el etidronato o los glucocorticoides.

CONSECUENCIAS DEL DÉFICIT DE VITAMINA D Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

El receptor de la vitamina D (VDR)  se encuentra predominantemente en  los osteoblastos y enterocitos, pero estos receptores están presentes en la mayoría de las células del cuerpo por lo que se han relacionado diversas patologías con el déficit de esta vitamina, enfermedades autoinmunes como la  diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide, EC o la psoriasis, y algunos canceres como el de próstata, mama, ovario y colon, además de la HTA, raquitismo, osteomalacia, osteoporosis y la enfermedad metabólica ósea que aumenta el riesgo de fractura  (7) .

Las manifestaciones clínicas del déficit de vitamina D dependen de la gravedad y duración de dicha deficiencia. Los pacientes con niveles entre 15-20 ng/mL suelen mantenerse asintomáticos

La osteoporosis y el hiperparatiroidismo primario son los trastornos del metabolismo óseo más frecuentes. Hay que tener en cuenta la importancia de la edad y la función renal, además no debemos olvidar la importancia de distinguir entre el hiperparatiroidismo primario normocalcémico producido comúnmente por adenomas en la glándula paratiroidea y el secundario, debido al agotamiento de la vitamina D. Por esto, la valoración de la concentración de la 25OHD es vital para la determinación de si un hiperparatiroidismo es primario o secundario. Además, no hay que olvidar que el aumento de la edad y la alteración de la función renal llevan al agotamiento de las reservas de calcio, de modo que el déficit a lo largo del tiempo de 25OHD puede derivar en un hiperparatiroidismo secundario que, podría llegar a volverse autónomo por producirse hiperplasia paratiroidea (14).

Con el aumento de la edad, la PTH aumenta cada vez más en relación a la disminución del 25OHD. Entre el 40 y el 51 % de las personas con niveles de 25OHD entre 10 y 20 ng/mL  (25 y 50 nmol/L) tienen valores de PTH aumentada y con ello sufren una disminución de la densidad ósea en la densitometría ósea (DMO) que se traduce en un mayor riesgo de caídas y fracturas (10).

El déficit prolongado de vitamina D produce una reducción de la absorción intestinal de los iones calcio y fosfato, además, se genera el aumento de la secreción de PTH, que estimula la conversión de 25OHD en 1,25OH2D a nivel renal, para intentar mantener estables los niveles de vitamina D. El aumento de PTH lleva al aumento de la producción de osteoclastos generando una mayor movilización del calcio óseo, manteniéndose así en niveles normales, y a una mayor excreción de fósforo urinario, esto lleva a un déficit de la mineralización ósea que, dependiendo de la edad del paciente se manifestara de una u otra manera.

En el caso de los niños, con el déficit prolongado de vitamina D al no tener el cartílago aún calcificado, se producirá retraso en el crecimiento y deformidad ósea, sin olvidar el aumento del riesgo de fracturas y síntomas de raquitismo.

Sin embargo, en los adultos con concentraciones menores de 10 ng/mL (25 nmol/L), se produce osteomalacia y osteoporosis, de modo que tienen una menor densidad ósea y mayor riesgo de fractura, además de hipocalcemia. La osteomalacia produce también dolor óseo generalizado de manera progresiva y debilidad muscular proximal que en etapas finales puede provocar marcha de pato, a diferencia de la osteoporosis que no provoca esta sintomatología (7, 18).

El déficit severo de vitamina D lleva a osteomalacia, mientras que deficiencias menos acusadas producen únicamente disminución de la densidad ósea, pérdida de hueso cortical y mayor riesgo de fracturas. La densidad mineral ósea se mide mediante DMO que generalmente se realiza en el radio distal o en la columna lumbar. Con la edad se produce una disminución de la densidad ósea que está muy relacionado con el déficit de vitamina D y 25OHD, siendo por tanto un factor de riesgo importante para la pérdida ósea y para que se produzcan fracturas, especialmente de cadera y en mujeres postmenopáusicas. De hecho, diversos estudios determinan que la histología de la cadera de la mayoría de mujeres ancianas con fractura de cadera mostraba rasgos de osteomalacia, con mineralización defectuosa del osteoide y acumulación de este en la superficie ósea (9). Los análisis de datos llevados a cabo por NHANES y por LASA (Longitudinal Aging Study Amsterdam) mostraron que la densidad ósea disminuía notablemente cuando la 25OHD se encontraba en niveles menores de 20 ng/mL, sin embargo, para niveles más altos no hay consenso entre ambos estudios. La DMO sufría entre un 1-3% de aumento después de la suplementación con 400-900 UI de vitamina D con o sin suplementación asociada de calcio en pacientes con niveles muy bajos de 25OHD, ya que con niveles mayores de 20 ng/mL la suplementación con vitamina D no provoca mejoras de la DMO (1).

Algunos estudios epidemiológicos concluyeron que los niveles bajos por debajo de 40 ng/mL (100 nmol/L) de 25OHD no solo afectan a la densidad ósea, sino que también producen alteración de la insulina, afectación periodontal cuando son valores menores de 34 ng/mL (85 nmol/L), el riesgo de sufrir cáncer de colon y recto está también aumentado con niveles por debajo de 20 ng/mL (50 nmol/L).

Todos estos hallazgos llevan a pensar que sería prudente mantener niveles de vitamina D por encima de 30 ng/mL (75 nmol/L) ya que parecen estar asociados con mejores resultados de salud (2).

Por tanto, no es descabellado pensar que el reconocimiento y tratamiento con vitamina D en exclusiva o junto con calcio sería conveniente en pacientes que se encuentran en estadios iniciales en ausencia de síntomas para evitar la pérdida ósea asociada al hiperparatiroidismo secundario y disminuir el riesgo de fractura, además de prevenir la aparición de síntomas asociados a la osteomalacia. El reconocimiento de este estado de “preosteomalacia” es crucial, especialmente si los pacientes están en riesgo, por malabsorción, por ejemplo, y se pueden beneficiar de un tratamiento. Este estado puede ser reconocido por presentar niveles elevados de fosfatasa alcalina (FA) y de PTH, además de niveles bajos de 25OHD y excreción urinaria de calcio menor de 100 mg/día (18).

Además de los claros efectos sobre el metabolismo óseo, la 1,25OH2D tiene efecto antiproliferativo ya que inhibe el ciclo celular en la fase G1, también inhibe la angiogénesis, induce la apoptosis, disminuye la inflamación e impide la invasión y metástasis de otros tejidos. La OMS concluyó que los niveles bajos de vitamina D, menores de 20 ng/mL, se asociaban con un aumento del riesgo de padecer cáncer intestinal, colorrectal especialmente, mientras que valores por encima de 40 ng/mL estaban asociados con un mayor riesgo de padecer cáncer pancreático (1).

La vitamina D también tiene un papel importante en el sistema inmunológico ya que estimula el sistema innato y suprime al adquirido. Bajos niveles de vitamina D se han relacionado con un mayor riesgo de infecciones, siendo las pulmonares y la tuberculosis las más características, aunque los estudios realizados hasta ahora no dejan datos concluyentes. Además, la vitamina D también parece que previene las enfermedades autoinmunes (1).

El sistema cardiovascular también se ve afectado con concentraciones menores de 25 ng/mL de 25OHD ya que aumenta el riesgo de accidentes y eventos cerebrovasculares, sin embargo, niveles altos de dicho metabolito se asocian también con un mayor riesgo de calcificaciones y, consecuentemente, más eventos en dichos pacientes (1).

SUPLEMENTACIÓN DE VITAMINA D.

Para prevenir los déficits nutricionales se puede suplementar los alimentos con diferentes nutrientes entre los que se encuentran la vitamina D, vitamina B, E, C, ácido fólico, calcio, etc. El producto que mayoritariamente se enriquece con vitamina D es la leche, aunque en España la suplementación de esta vitamina es escasa al contrario que en países nórdicos dónde esta práctica es muy habitual para intentar suplir el déficit de luz solar.  Además, el consumo de leche no es uniforme en toda la población, sin olvidar que en los últimos años ha disminuido su ingesta (7).  

Otros alimentos ricos en vitamina D son algunos cereales, pescados grasos (trucha, salmón, atún, etc), algunos hongos, el hígado de ganado vacuno, la yema de huevo o el queso, aunque con pequeñas cantidades de esta.

La suplementación de vitamina D se puede realizar mediante el uso de vitamina D3 (colecalciferol) o D2 (ergocalciferol), aunque se sugiere que es mejor realizarla con la primera siempre que sea posible ya que parece que provoca un mayor aumento de esta (10).

Otra forma de suplementación son los productos farmacológicos que pueden utilizarse exclusivamente o junto con suplementos de calcio u otros minerales y vitaminas.

Hay discrepancia también en la manera de suplementar la vitamina D para disminuir el riesgo de fractura y caídas. Diferentes ensayos han estudiado la manera óptima de suplementación: como colecalciferol (vitamina D3) o calcidiol (25-hidroxivitaminaD3) y diferenciando también la vía oral e intravenosa, así como la administración aislada o asociada a otros componentes como se ha comentado anteriormente.

Un estudio llevado a cabo entre el 2003 y el 2005 en mujeres australianas de más de 70 años dividió la muestra poblacional en dos grupos, uno placebo y otro que recibía suplementación de 500.000 UI de colecalciferol en una única dosis oral al año, de modo que el grupo placebo sufrió menos caídas y consecuentemente menos fracturas. La tasa de fracturas en el grupo placebo fue de 3,9 personas-año, mientras que en el grupo suplementado con vitamina D esta tasa aumentó hasta unas 4,9 personas-año.  El evento más frecuente en dicho estudio fue la fractura en un 15,2% de las mujeres suplementadas con vitamina D, en contraposición de un 12,1% en las mujeres del grupo placebo, en este estudio también se valoraron los eventos cardiovasculares que supusieron un 1,5% y un 1,2% respectivamente y la incidencia de cáncer que resultó ser un 0,6% en el grupo control frente a un 0,9% en el grupo placebo. Todo esto llevó a determinar que contrariamente a lo que se creía, el grupo suplementado sufrió un 15% más de caídas y un 26% más de fracturas que el grupo placebo, incluyendo también las que no estaban asociadas a caídas (19).

Sin embargo, otros estudios en los que se han utilizado 800 IU de colecalciferol oral asociados a 1,2 g de calcio resultaron en una disminución de las fracturas en un 25%, mientras que otros en los que se suplementaba con 100.000 UI durante 4 meses mostraron reducciones en las fracturas. Por tanto, algunos metaanálisis concluyen que la suplementación con vitamina D debe encontrarse entre 700 y 1.000 UI diarias para que haya una reducción de entre un 11-19% en el riesgo de caídas, mientras que dosis anuales de 500.000 UI de vitamina D se asocian a mayor riesgo de fractura pudiendo tener relación con los niveles séricos muy elevados de dicha vitamina en una sola dosis (19).

La cantidad que debe administrase depende del nivel basal de vitamina D del paciente, así como de su capacidad de absorción y metabolismo (10).

Por cada 100 UI (2,5 mcg) de vitamina D3, la 25OHD aumenta entre 0,7 y 1 ng/mL (1,75 a 2,5 nmol/L) en personas con la capacidad de absorción normal (10).

La suplementación con 800 UI diarias de vitamina D en personas mayores de 65 años sería beneficiosa para mejorar el metabolismo óseo, ya sea sola o en combinación con calcio, para mantener niveles adecuados de dicha vitamina (>20 ng/mL)  (7).

En resumen, y de acuerdo a las últimas fuentes consultadas, el National Institute of Health (NIH), recomienda el aporte de 400 UI diarias en bebés hasta los 12 meses, 600 UI desde 1 año y hasta los 70, así como en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia; mientras que en mayores de 71 años apuestan por 800 UI. (20)

Para conseguir concentraciones de 30 ng/mL debería suplementarse con 1.500-2.000 UI de vitamina D (4) en mujeres posmenopáusicas, sin embargo, la Endocrine Society Task Force sugiere que no hay estudios suficientes que avalen que el mantenimiento de estos niveles sea más adecuado para la salud ósea o extraesquelética.

Para el resto de tejidos diana no está demostrada una relación causal, sin embargo, parece beneficioso mantener niveles mayores de 20 ng/mL de vitamina D (1).

Varios metaanálisis demostraron que la suplementación con vitamina D asociada a calcio reducía el riesgo de fractura en comparación con placebo y de vitamina D o calcio de manera aislada. Esta suplementación mostró una reducción del riesgo de fractura vertebral y de cadera en un 12 % y un 18% respectivamente siempre y cuando la suplementación de vitamina D fuese de más de 400 UI al día, siendo el uso de entre 700 y 800 UI de vitamina D3 lo más recomendado para mantener niveles superiores a 20 ng/mL ya que no solo mejora el riesgo de caídas y de fractura, sino que también mejora el rendimiento físico.  Además, la suplementación combinada con calcio deberá plantearse en personas con riesgo de déficit de éste y es recomendable mantenerlo en el tiempo para asegurar el beneficio terapéutico. Sin embargo, la suplementación en dosis masivas de 300.000-500.000 UI de manera anual es considerada insegura para el mantenimiento de la salud ósea (1).

Niveles de 25OHD mayores de 50 ng/mL se asocian a un aumento de la incidencia de caídas, especialmente cuando se administra en dosis grandes anuales (1).

Otro aspecto a destacar es si hay diferencias entre la suplementación con diferentes metabolitos.

Se llevó a cabo un estudio con 20 mujeres postmenopáusicas, las cuales gozaban de buena salud, con el objetivo de intentar determinar cuál era la mejor forma de suplementación de esta vitamina para obtener mejoría en la presión arterial, función de extremidades inferiores y marcadores de inmunidad innata, bien con vitamina D3 o con 25-hidroxivitaminaD3. Se dividió el estudio en cuatro grupos según el tipo de suplementación: 20 mg de 25-hidroxivitaminaD3 diarios, 20 mg de vitamina D3 diaria, 140 mg de 25OHD3 semanal y 140mg de vitamina D3 a la semana, todos ellos vía oral. Se llegó a la conclusión de que la suplementación diaria frente a semanal no proporcionaba diferencias. Sin embargo, las mujeres que fueron tratadas con 25OHD3 experimentaron aumentos mucho más rápidos y potentes de 25OHD que los que fueron tratados con vitaminaD3, todos los participantes del primer grupo tuvieron niveles de más de 30 ng/ml, mientras que menos del 50% del segundo grupo llegó a estos niveles. Las consecuencias de estas diferencias fueron que el grupo tratado con 25OHD3 redujo la presión arterial sistólica en 5,6 mmHg mientras que el segundo grupo mantuvo tensiones constantes, el grupo 25OHD3 mejoró en un 17% la fuerza de extensión de la rodilla en comparación al grupo vitamina D, y el grupo 25OHD3 sufrió una supresión más pronunciada de algunos marcadores de la inmunidad innata. De modo que este estudio concluyó que la suplementación con 20 mg al día de 25OHD es más favorable que la llevada a cabo con vitamina D, cosa que parece lógica puesto que se salta el metabolismo hepático.   (21)

La suplementación con el objetivo de prevenir el cáncer no es recomendable, al igual que, a pesar de haber asociación entre vitamina D e inmunidad tampoco se han demostrado efectos preventivos claros con su suplementación, así como para para eventos cardiovasculares y metabólicos, ya que no se han definido de momento los niveles óptimos para la salud extraesquelética, aunque parece que lo recomendable sería mantener niveles por encima de 20 ng/mL de vitamina D.

CONCLUSIONES:

  • La vitamina D es un nutriente necesario para la salud y junto con el calcio, previene la osteoporosis y las fracturas asociadas a esta, entre otras patologías.
  • La determinación de los niveles de vitamina D en sangre se realiza mediante la medición de 25-hidroxivitamina D.
  • Los niveles óptimos de vitamina D parecen encontrarse entre 30-40 ng/mL. Se considera déficit de vitamina D a los niveles menores a 30 nmol/L, mientras que concentraciones mayores a 50 ng/mL son excesivamente elevadas, lo cual puede causar patología también.
  • El requerimiento medio diario varía desde 400 UI en menores de 12 meses, hasta 800 UI en mayores de 71 años. Siendo en el resto de población de 600 UI.
  • La obtención de vitamina D se puede conseguir mediante la exposición solar o por ingesta oral de alimentos ricos en dicha vitamina: leche enriquecida, pescados grasos o algunos cereales entre otros.
  • Más del 50% de la población presenta deficiencia de vitamina D, por lo que es necesaria su suplementación mediante complementos dietéticos (ergocalciferol o colecalciferol, preferiblemente los segunda) para prevenir patología y mejorar la salud de los pacientes.

Ver anexo

BIBLIOGRAFÍA:

  1. , Bouillon R, Van Schoor NM, Gielen E, Boonen S, Mathieu C, Vanderschueren D, et al. Optimal Vitamin D Status: A Critical Analysis on the Basis of Evidence-Based Medicine. J Clin EndocrinoI Metab. 2013; 98(8):1283-1304.
  2. , Vieth R. What is the optimal vitamin D status for health? Prog Biophys Mol Biol. 2006; 92(1):26-32.
  3. , Lips P. Vitamin D Deficiency and Secondary Hyperparathyroidism in the Elderly: Consequences for Bone Loss and Fractures and Therapeutic Implications. Endocrine Reviews. 2001; 22(4):477–501.
  4. , Ivorra J, Valls E, Fernández-Llanio N, Chalmeta I, Oliver M, Román J. Monitorización de los valores séricos de vitamina D en mujeres con osteoporosis posmenopáusica tratadas con dosis habituales de vitamina D. Med Clin. 2012; 138(5):199-201.
  5. , Hall J, Guyton A. Tratado de fisiología médica. 12ª ed. Madrid: ElSevier; 2011. 960-962 p.
  6. , Gallagher JC, Jindal PS, Smith LM. Vitamin D Does Not Increase Calcium Absorption in Young Women: A Randomized Clinical Trial. JBMR. 2014; 29(5):1081–1087.
  7. , Valero MÁ, Hawkins F. Metabolismo, fuentes endógenas y exógenas de vitamina D. Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2017; 16(4):63-70.
  8. , Sahota O. Understanding vitamin D deficiency. Agein. 2014; 43(5):589–591.
  9. , Tsai KS, Wahner HW, Offord KP, Melton LJ, Kumar R, Riggs BL. Effect of aging on vitamin D stores and bone density in women. Calcif Tissue Int. 1987; 40:241-243.
  10. , Bess Dawson-Hughes MD. Vitamin D deficiency in adults: Definition, clinical manifestations, and treatment. Drezner MK, Rosen TJ, ed UpToDate. Mulder JE: UpToDate Inc http://www.uptodate.com (Accessed on October 25, 2017.)
  11. , Sai AJ, Walters RW, Fang X, Gallagher JC. Relationship between Vitamin D, Parathyroid Hormone, and Bone Health. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(3):436-446.
  12. , Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Lavi I, Rennert G. The Relationship Between Serum 25(OH)D and. Am J Med. 2011; 124(12):1165-1170.
  13. , Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J Am Coll Nutr. 2003; 22(2):142-146.
  14. , Valcour A, Blocki F, Hawkins DM, Ral SD. Effects of Age and Serum 25-OH-Vitamin D on Serum Parathyroid Hormone Levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(11):3989-3995.
  15. , Durazo-Arvizu RA, Dawson-Hughes B, Sempos CT, Yetley EA, Looker AC, Cao G, et al. Three-Phase Model Harmonizes Estimates of the Maximal Suppression of Parathyroid Hormone by 25-Hydroxyvitamin D in Persons 65 Years of Age and Older. J Nutr. 2010; 140(3):595–599.
  16. , Navarro C, Quesada J. Deficiencia de vitamina D en España. ¿Realidad o mito?. Rev Osteoporos Metab Miner. 2014; 6 (Suppl 1): S5-10.
  17. , Mastalgia S, Watson D, Oliveri B. Controversia sobre los niveles adecuados de vitamina D para la salud ósea propuestos por el instituto de medicina de los Estados Unidos y la comunidad médica internacional. Actual. Osteol. 2013; 9(2):207-216.
  18. , Basha B, Rao DS, Han ZH, Parfitt AM. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal malabsorption. Am J Med. 2000; 108(4):296-300.
  19. , Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, Simpson JA, Kotowicz MA, Young D, et al. Annual High-Dose Oral Vitamin D and Falls and Fractures in Older Women. JAMA. 2010; 303(18):1815-1822.
  20. , Vitamina D [Internet]. NIH. Noviembre 2022. [Citado 14 de febrero de 2023]. Recuperado a partir de: https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-DatosEnEspanol/
  21. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Stöcklin E, Sidelnikov E, Willet WC, Edel JO, et al. Oral supplementation with 25(OH)D3 versus vitamin D3: effects on 25(OH)D levels, lowe extremity function, blood pressure, and markers of innate inmunity. JBMR. 2012; 27(1):160-169.