Inicio > Oncología > Actualización en diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril de bajo riesgo inducida por la quimioterapia en pacientes con tumores sólidos

Actualización en diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril de bajo riesgo inducida por la quimioterapia en pacientes con tumores sólidos

Actualización en diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril de bajo riesgo inducida por la quimioterapia en pacientes con tumores sólidos

La neutropenia febril [NF]1es un evento frecuente en los pacientes oncológicos en tratamiento quimioterápico activo, que se asocia a una morbilidad [20-30%] y mortalidad elevada [9-12%].

Alba Hernández García1, Elena Rivero Fernández2, Sandra García Saez3, Kattalin Aspuru Rubio4, Daniel Andrés García5, Blanca Marzal López6, María Teresa Suelves Ferrer7

1 FEA Oncología Médica, Hospital San Jorge [Huesca]

2 FEA Cardiología, Hospital San Jorge [Huesca]

3 FEA Neumología, Hospital San Jorge [Huesca]

4 FEA Digestivo, Hospital San Jorge [Huesca]

5 FEA Medicina Interna, Hospital San Jorge [Huesca]

6 Enfermera Unidad de Endoscopias Digestivas Hospital San Jorge [Huesca]

7 Enfermera Residencia IASS Sagrada Familia de Huesca [Huesca]

*Contacto: Alba Hernández García; [email protected]

Resumen

La fiebre neutropénica es una complicación frecuente en pacientes con tumores sólidos y tratamiento activo con quimioterapia. Su frecuencia varía en función del tipo de quimioterapia, periodicidad del tratamiento, tipo de tumor, características del paciente y comorbilidades. Es necesario una historia clínica completa y un examen físico detallado prestando especial atención de acuerdo a la sospecha clínica. Se recomienda valorar que pacientes son candidatos a tratamiento ambulatorio porque son pacientes de “bajo riesgo”.  Inicialmente es necesario una dosis de antibioterapia antibacteriana empírica [se recomienda cobertura de Gram positivos y Gram negativos] en la primera hora tras acudir a urgencias y al menos cuatro horas de observación hospitalaria antes del alta.  Para decidir que paciente es candidato a tratamiento ambulatorio, se deben valorar criterios clínicos, herramientas validadas como MASCC [Multinational Association of Supportive Care in Cancer]   y CISNE [The Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia], pero además criterios psicosociales y logísticos deben ser evaluados. El tratamiento de elección de este subgrupo de pacientes de “bajo riesgo” incluirá una combinación de B-lactámicos y fluorquinolonas [clindamicina si alérgicos a B-Lactámicos]. Es obligatoria una reevaluación precoz, en caso de empeoramiento tras 2-3 días de tratamiento empírico siendo necesario considerar el ingreso del paciente.

Palabras clave

Fiebre neutropenica, bajo riesgo, MASCC, CISNE

Summary

Neutropenic fever is frequent complication in patients with solids tumours and treatment with chemotherapy. The frequency depends on type of chemotherapy, periocity of treatment, type of tumour, patient`s caracteristics and comorbidities. It`s neccesary a complete history and full physical examination focus on new symptoms and paying particular attention according to clinical suspicion. It`s recommended to determite which patients are candidates for outpatient management because they are “low risk patients”. At the begining is necessary a initial doses of empirical antibacterial therapy [coverage of Gram positive and Gram negative is recommeded] within the first hour of triage and at least four hours of observation before discharge. For the decission of outpatient management is neccesary using clinical criteria, validated tool like MASCC [Multinational Association of Supportive Care in Cancer] and CISNE [The Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia], psychosocial and logistic considerations shoud be evaluated.  The  standard of care for these patients of “low risk” includes a combination of B-lactams and fluorquinolone [clindamicine in case of allergic to B-lactams]. Reevaluation it´s mandatory, in case of wornesing after 2-3 days of empiricical treatment, it`s neccesary consider inpatient treatment.

Keywords

Neutropenic fever, “low risk”, MASCC, CISNE

Artículo

La neutropenia febril [NF]1es un evento frecuente en los pacientes oncológicos en tratamiento quimioterápico activo, que se asocia a una morbilidad [20-30%] y mortalidad elevada [9-12%];  por lo que requiere una actuación, tanto diagnóstica como terapéutica precoz que en la mayoría de los casos es empírica.

La neutropenia febril (NF)1 se define como la presencia de fiebre y neutropenia según los siguientes criterios:

  • Temperatura oral >38.3ºC o temperatura oral >0ºC durante más de 1 hora.
  • Neutrófilos totales < 0.5 x109 /l o descenso esperable por debajo de esa cifra.

La clasificación de la neutropenia se establece según  el CTCAE 5.0 [Common Terminology Criteria for Adverse Events versión 5.0,  2017]2: tabla 1. Grados de neutropenia según CTCAE 5.0.

Los neutrófilos son críticos en la defensa aguda del organismo frente a las infecciones, sobre todo bacterianas y fúngicas, representando el 45-75% de los leucocitos de nuestro organismo. Se detecta la existencia de un foco infeccioso en el 20-30% de los casos [10-25% con hemocultivos positivos]. Sin embargo hasta en un 20-50% de los casos la neutropenia febril es de etiología desconocida. Por ello, pude llegar a ser útil la determinación de procalcitonina ya que un valor < 0,4 ug/l hace poco probable el origen bacteriano3.

Las bacterias4 representan la causa más frecuente de NF en los pacientes con tratamiento quimioterápico. En los últimos años ha habido un rebrote de bacteriemias debido a bacilos Gram negativos, sin embargo los cocos  Gram positivos son una causa habitual, sobre todo debido  a la utilización de catéteres venosos centrales [CVC] , instauración precoz de tratamiento empírico frente a gramnegativos [quinolonas], alteraciones de la mucosa ororfaríngea y del tracto digestivo,  y por la profilaxis antibiótica con quinolonas.

Además existe un aumento de bacteriemias debidas a organismos multiresistentes5 [Staphylococcus meticilín resistentes, E. faecium resistente a vancomicina, S. viridans resistente a penicilinas, gramnegativos resistentes a quinolonas, etc.]. Sin embargo las infecciones por microorganismos anaerobios y polimicrobianas son infrecuentes, y ocurren solo en situaciones especiales [abcesos, enteritis, etc.].

Las infecciones fúngicas son raras en estos pacientes [<8%]. Entre los factores de riesgo se incluyen: el uso previo de antibióticos, haber recibido múltiples líneas de quimioterapia, altas dosis de esteroides [dosis equivalentes a más de 20 mg/día de prednisona durante  4 semanas o más], mucositis extensa, y neutropenia prolongada [> 7 días]. Candida albicans es la responsable de la mayor parte de candidemias, con un aumento reciente de resistencia a fluconazol [Candida krusei y Candida glabrata].

Los virus también son causa poco frecuente de NF, siendo los más frecuentes los virus respiratorios estacionales.

La fiebre es un indicador importante, y frecuentemente el único signo o síntoma de infección, pero en ocasiones en pacientes con profunda neutropenia pueden estar afebriles o incluso hipotérmicos, por lo que se debe mantener la sospecha.  Por tanto los pacientes neutropénicos tienen un riesgo elevado de sufrir infecciones graves [hipotensión, fracaso renal agudo, respiratorio o fracaso cardíaco]6, y al tener alteraciones en la respuesta inflamatoria, puede ser difícil detectar la infección e infradiagnosticarse.

La dosis estándar de los regímenes de quimioterapia se asocia a 6-8 días de neutropenia, y la NF se observa en aproximadamente 8 casos de cada 1000 pacientes que reciben quimioterapia. Existe una clara relación demostrada entre la dosis de quimioterapia y la severidad de la NF.

Además de la quimioterapia, existen otro factores que pueden contribuir la aparición del NF: la corticoterapia, la radioterapia y la alteración de los mecanismos de defensa tanto humorales como celulares inherentes al propio tumor.

Es necesario tener en cuenta los siguientes factores que influyen en la gravedad del proceso:

  • Tipo de esquema de quimioterapia.
  • Edad.
  • Enfermedad oncológica avanzada o metastásica no controlada.
  • Antecedentes de NF.
  • Mal estado general determinado mediante escala ECOG/ Karnosky.
  • Comorbilidad, especialmente cardiovascular.
  • Velocidad de instauración
  • Duración.
  • Presencia de mucositis.
  • Ausencia de profilaxis antibiótica o uso de factores estimulantes de colonias (G-CSF).

 

A parte del impacto farmacoeconómico7, la neutropenia febril genera retrasos y reducción de dosis del tratamiento, que por tanto impactan en la eficacia del mismo. Existen varios sistemas pronósticos para la estratificación de la NF, todos ellos con alguna limitación que debe ser considerada, lo que hace que ninguno de ellos sea definitivo en la toma de decisiones, siendo simplemente un complemento a la misma, entre estos destacan:

  • TALCOTT8
  • MASCC9: Multinational Association of Supportive Care in Cancer
  • CISNE10: The Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia

 

Escala TALCOTT8

Es una escala genérica,  sencilla y validada, sin embargo poco útil para el paciente ambulatorio sin criterios de gravedad, validado sobretodo en tumores hematológicos [>50% eran leucemias] y  además no predice la progresión, por lo que su uso es limitado. Ver Tabla 2: Escala TALCOTT

 

Escala MASCC: Multinational Association of Supportive Care in Cancer9

Escala clásica de valoración del riesgo de complicaciones en pacientes oncológicos con NF. Se consideran de bajo riesgo los pacientes con ≥ 21 puntos: ver tabla 3 Escala Mascc

Al igual que la escala TALCOTT, es una escala validada y genérica, que solo identifica al paciente “grave” en el momento de la evaluación, siendo poco útil en pacientes con riesgo potencial, pero sin síntomas de gravedad franca. Una puntuación ≥ 21 identifica al grupo de bajo riesgo con los siguientes parámetros predictivos: sensibilidad [S]=80%, especificidad [E]= 71%, valor predictivo positivo (VPP)=94%, valor predictivo negativo (VPN)= 39%. En pacientes ambulatorios con tumores sólidos no supera al sistema TALCOTT.

Escala CISNE: The Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia10

Esta escala desarrollada recientemente para pacientes con tumores sólidos y NF permite predecir el riesgo de complicaciones serias como shock, fallo orgánico agudo, arritmias, sangrado, delirium, coagulación intravascular diseminada, abdomen agudo. Pero solo puede ser aplicada en pacientes con un cuadro clínicamente estable al inicio (no hipotensión, no infección extensa/severa, no insuficiencias orgánicas, etc) determinado por toma de constantes vitales, anamnesis, examen físico y datos de laboratorio.

Su uso se desaconseja en sujetos con neoplasias hematológicas, linfoma, pacientes inestables, infecciones serias o contraindicación para tratamiento ambulatorio. Ver tabla 4 Escala CISNE

Esta clasificación permite decidir entre un manejo ambulatorio frente a la hospitalización en estos pacientes estables al inicio de la NF.

En un paciente neutropénico los mecanismos de fiebre están conservados, por lo que suele estar presente, salvo en ancianos o en pacientes  en tratamiento corticoideo. Sin embargo, en neutropenias severas y de larga duración el paciente puede estar afebril, incluso con tendencia a hipotermia y debe ser sospechado. Deben tenerse en cuenta otros datos clínicos que sugieren la existencia de infecciones tales como: la hipotensión arterial, los signos de hipoperfusión tisular, la  hiperventilación, las lesiones cutáneas de reciente aparición y el dolor localizado. Las infecciones más frecuentes son la septicemia, la infección pulmonar, la infección relacionada con catéteres y la que afecta a la boca y orofaringe. Sin embargo no toda fiebre en paciente neutropénico es de origen infeccioso, existiendo otras causas relativamente frecuentes como son: las transfusiones, otros fármacos, la enfermedad neoplásica basal,  el tromboembolismo pulmonar, el síndrome de lisis tumoral, etc.

La actitud diagnostica inicial debe incluir1112:

  1. Historia clínica detallada (piel, tejidos blandos, área perineal y perianal, aparato respiratorio, cavidad oral, faringe, presión puntos senos paranasales, exploración abdominal; además exploración neurológica y fondo de ojo, si presencia de escotoma y/o visión borrosa).
  2. Exploración física completa (incluyendo CVC/vías).
  3. Revisión de antecedentes microbiológicos.
  4. Analítica sanguínea completa con hemograma que incluya el recuento diferencial de leucocitos, contaje de plaquetas y hemoglobina; electrolitos séricos, función renal [creatinina sérica, urea nitrogenada y lactato deshidrogenasa] y función hepática [bilirrubina total, fosfatasa alcalina y transaminasas], coagulación y PCR. Se debe incluir los niveles de procalcitonina,2 dado su alta correlación con infección bacteriana y su valor pronóstico.
  5. Sedimento de orina.
  6. Cultivos: Hemocultivos de sangre periférica y/o CVC [si presente al menos una muestra]; se deben obtener 2 muestras antes del inicio del tratamiento empírico. * en algunos centros se reconoce la pertinencia solo de obtener de las vías periféricas y no del CVC dado la alta tasa de falsos positivos.
  7. Cultivos según foco sospechado (urocultivo, coprocultivo, esputo, etc).
  8. Radiografía de tórax.

En caso de neutropenia febril persistente y/o clínica respiratoria relevante y/o radiografía de tórax no concluyente y/o infiltrados pulmonares  debe considerarse:

  • Tomografía computarizada tórax [TAC tórax] +/-  broncoscopia/ lavado bronquioalveolar  [en casi la mitad de los casos con lesiones visibles en TAC de alta resolución la radiografía es considerada normal].

En caso de sospecha de foco abdominal [enteritis, tiflitis] se recomienda:

  • TAC abdominal

En caso de fiebre persistente o recurrente se debe intensificar la búsqueda de un foco infeccioso:

  • Repetir hemocultivos y los cultivos de otro tipos de muestra.
  • Marcadores  fúngicos: galactomanano y beta D glucano [más inespecífico, no uso común]
  • Si síndrome meníngeo: extraer LCR y solicitar cultivo bacteriano y cultivo fúngico, detección de antígeno de criptococco y reacción en cadena de la polimerasa para virus del grupo herpes.

El tratamiento en todo paciente con neoplasia sólida que haya recibido quimioterapia durante las seis semanas previas y presente NF consiste en iniciar antibioterapia empírica parenteral de amplio espectro en la primera hora de admisión al hospital. El retraso en la administración del tratamiento se asocia con un aumento de la estancia hospitalaria e incremento en la mortalidad. El tratamiento hospitalario debe ser el estándar, pudiendo considerar el tratamiento ambulatorio en pacientes de bajo riesgo11-13.