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Actualización en el fracaso renal agudo y COVID-19, a propósito de un caso clínico

Actualización en el fracaso renal agudo y COVID-19, a propósito de un caso clínico

Autora principal: Lucía Cásedas Aguarón

Vol. XX; nº 04; 113

Update on acute kidney injury and COVID-19, on the subject of a case report

Fecha de recepción: 12/01/2025

Fecha de aceptación: 18/02/2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 04 Segunda quincena de Febrero de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 04; 113

Autores:

  1. Lucía Cásedas Aguarón
  2. Raquel Ruberte Carrasco
  3. Irene Ara Bielsa
  4. Cristina Tomás Grasa
  5. Isabel Bellostas Campello
  6. Ana Ordás Viñuales
  7. Raquel Jimeno Gallego

Centro de Trabajo actual:

  1. CS Universitas, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  2. CS Garrapinillos, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  3. CS Delicias Sur, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  4. CS Delicias Sur, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  5. CS Universitas, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  6. CS Épila, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  7. CS Delicias Sur, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

Resumen:

En marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) determinó la situación de pandemia mundial tras 3 millones de casos de la enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el virus SARS-CoV-2, en más de 100 países. Se trata de una infección que cursa principalmente con afectación respiratoria, pero con complicaciones a nivel cardiaco, hematológico, digestivo, neurológico y renal. En los pacientes que requieren ingreso hospitalario por COVID-19, un 11% presentan fracaso renal agudo (FRA) siendo éste un factor de mal pronóstico. Además, el tratamiento renal sustitutivo (TRS) fue necesario en cerca del 5%. Los mecanismos de afectación renal son objeto de estudio ya que no están completamente aclarados. Se presenta la evolución clínica de un paciente ingresado en marzo de 2020 por COVID-19 con FRA que requirió TRS.

El paciente desarrolla FRA prerrenal en el contexto de infección y sepsis debido a la hipoperfusión sanguínea e hipoxia generalizada principalmente. Al ser dicha hipoperfusión prolongada e intensa, conlleva un daño isquémico irreversible (necrosis tubular aguda, NTA) de origen isquémico. La NTA también puede verse favorecida por la administración de fármacos nefrotóxicos (lopinavir/ritonavir). La presencia de anemia y el uso de fármacos diuréticos son causas mantenedoras del FRA. El paciente se somete a TRS continua ya que supone una mayor estabilidad hemodinámica y un mejor control del equilibrio hidroelectrolítico.

En conclusión, el virus SARS-CoV-2 puede afectar directamente al riñón causando FRA secundario a NTA. Existen comorbilidades que aumentan el riesgo de desarrollar FRA y deben ser identificadas.  El tratamiento de pacientes críticos con FRA y COVID-19 se basa en detección temprana y la terapia específica, mantener la estabilidad hemodinámica, la retirada de fármacos nefrotóxicos y un tratamiento de soporte.

Palabras clave: Fracaso renal agudo, SARS-CoV-2, necrosis tubular aguda, sepsis.

Abstract:

In March 2020, the World Health Organization declared there was a global pandemic situation after 3 million cases of Coronavirus disease 2019, caused by the SARS-CoV-2 virus, in more than 100 countries. It is an infection that occurs mainly with respiratory involvement, but with complications at cardiac, hematological, digestive, neurological and renal levels. In patients requiring hospital admission for COVID-19, 11% present acute renal failure (ARF), this being a poor prognostic factor. Furthermore, renal replacement therapy was necessary in about 5% of them. The mechanisms of kidney involvement are an important object of study since they are not completely clarified. The clinical evolution of a patient admitted in March 2020 for COVID-19 with ARF that required renal replacement therapy is presented.

The patient develops prerenal ARF in the context of infection and sepsis mainly due to blood hypoperfusion and generalized hypoxia. As this hypoperfusion was prolonged and intense, it entailed irreversible ischemic damage (acute tubular necrosis, ATN) of ischemic origin. ATN can also be favored by the administration of nephrotoxic drugs (lopinavir / ritonavir). The presence of anemia and the use of diuretic drugs are maintenance causes of ARF. The patient undergoes continuous renal replacement therapy since it implies greater hemodynamic stability and a better control of the fluid and electrolyte balance.

In conclusion, the SARS-CoV-2 virus can directly affect the kidney causing ARF secondary to ATN. There are comorbidities that can increase the risk of developing ARF and must be identified. Treatment of critical patients with ARF and COVID-19 is based on early detection and specific therapy, maintaining hemodynamic stability, withdrawal of nephrotoxic drugs, and supportive treatment.

Keywords:  Acute renal failure, SARS-CoV-2, acute tubular necrosis, sepsis

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

– Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
– La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
– El manuscrito es original y no contiene plagio.
– El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
– Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
– Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

Desde la aparición de un grupo de casos de neumonía en Wuhan, China, en diciembre de 2019, la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha sido el centro de atención mundial. El 9 de enero de 2020, el Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades declaró que la causa de esta enfermedad de reciente aparición (la cual se nombró oficialmente como síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2, más conocido por las siglas en inglés de SARS-CoV-2) era una nueva cepa de coronavirus. La OMS determinó la situación de pandemia mundial el 11 de marzo de 2020. El SARS-CoV-2 se ha extendido desde entonces rápidamente por todo el mundo, afectando a 776 millones de personas y sumando más de 7 millones de fallecidos en noviembre de 2024.

Los coronavirus, pertenecientes a la familia de los Coronaviridae, son un grupo de virus de ácido ribonucleico (ARN) de cadena positiva lineal, monocatenario y con una envoltura característica que pueden causar diversos grados de enfermedad en distintos aparatos, tanto en animales como en humanos. La transmisión del SARS-CoV-2 se produce por distintas vías: transmisión directa a través de gotas respiratorias; transmisión indirecta a través de fómites o contacto con superficies; y transmisión aérea a través de aerosoles.

Acerca de la clínica, tras un periodo de incubación de 1 a 14 días, los signos y síntomas más comunes de la enfermedad por COVID-19 son por orden de frecuencia: fiebre, tos, disnea, astenia, odinofagia, cefalea y mialgias.  Además, podemos encontrar vómitos, diarrea, anosmia y ageusia. Como método diagnóstico, se utiliza la prueba de detección del ARN viral mediante técnica de reacción en cadena de polimerasa para detección de infección activa.

Aunque aproximadamente un 80% de los enfermos son de carácter leve, y un 15% asintomático, dentro de las posibles complicaciones que pueden sufrir los enfermos de COVID-19 destacan el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), la tormenta de citoquinas, patología tromboembólica, FRA, shock y el síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO). En el metaanálisis de Zhao et al. estudia las posibles características que se podrían relacionar con una exacerbación de la enfermedad por COVID-19, siendo éstas: obesidad, hipertensión arterial crónica, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, género masculino, diabetes mellitus, enfermedad hepática crónica y presencia de malignidad.

AFECTACIÓN RENAL POR COVID-19

La mayoría de los pacientes con COVID-19 presentan afectación en un solo órgano (generalmente pulmón), cursando con insuficiencia respiratoria aguda. Sin embargo, la lesión de órganos diferidos, como es el riñón, podría ser considerado una consecuencia de distintos eventos que se detallan a continuación, y que posiblemente contribuiría a la aparición del FRA.

Insuficiencia respiratoria: la afectación pulmonar de forma aguda, como sucede en la enfermedad por COVID-19, se cree que provocaría un FRA debido a:  cambios hemodinámicos y reducción del gasto cardiaco, aumento de la presión intratorácica, reacción en cascada de citoquinas inflamatorias y de la reducción de la perfusión sanguínea de la médula renal debido a la hipoxia generalizada. 6

Sepsis: se establece una clara relación entre las infecciones bacterianas o víricas que puedan causar una sepsis y el FRA.  En estas situaciones, se producen un aumento de citoquinas inflamatorias, incluida la interleucina-6. Además, se observa una alteración de la respuesta inmunitaria, lo que conlleva una alteración a nivel microvascular, con un aumento de la permeabilidad vascular y con afectación tisular, causando junto a una hipoperfusión generalizada, un FRA.

Alteraciones hemodinámicas: se puede considerar el síndrome cardiorrenal como otro posible mecanismo causante de FRA en pacientes con enfermedad COVID-19. La presencia de una miocarditis debido a la infección por SARS-CoV-2 y la de una miocardiopatía con alteración funcional del ventrículo izquierdo podrían causar una disminución de la perfusión renal, causando a su vez un FRA.

Lesiones tubulares y de podocitos: el SARS-CoV-2 puede dañar potencialmente a las células tubulares y a los podocitos debido a su capacidad citotóxica, provocando proteinuria, hematuria y un FRA. La enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), que se expresa en grandes cantidades en las células de los túbulos proximales y en los podocitos, se considera el lugar de entrada del virus en los riñones. Stefan et al. afirman que la entrada del virus en un órgano está condicionada por la presencia de la ECA2, a la que se une la proteína spike del SARS-CoV-2, así como de la serina-proteasa transmembrana celular. Esta coexpresión de ECA2 y la serina-proteasa transmembrana celular se expresa en la membrana apical del túbulo proximal y también en los podocitos. El riñón presenta un elevado número de receptores de ECA2 y, por lo tanto, puede ser uno de los principales objetivos de la infección por SARS-CoV-2.

Glomerulopatía: se ha observado afectación glomerular en biopsias renales de pacientes con COVID-19, en las que se hallaron inclusiones a nivel tubulorreticular que pueden estar asociadas a infecciones virales. Se entiende que el efecto viral directo o la presencia de un aumento de citoquinas con afectación sistémica pueden conducir a una glomeruloesclerosis focal segmentaria.

Coagulopatía y microangiopatía:  se han objetivado alteraciones de la coagulación en pacientes con COVID-19, presentando variaciones en el tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, niveles de dímero D, niveles de fibrinógeno y niveles de productos de degradación de fibrina, así como presencia de coagulación intravascular diseminada. La liberación de mediadores inflamatorios y los efectos derivados de la afectación de la angiotensina II por el virus justifican que se desencadene la cascada de la coagulación y se predisponga a un estado de hipercoagulabilidad. Se ha detectado una alta incidencia de complicaciones trombóticas, incluso en aquellos pacientes que reciben anticoagulación profiláctica. Por consiguiente, la disfunción de las células endoteliales (que conduce a la activación de la cascada de coagulación) y la trombosis que pueda ocurrir a nivel de la microcirculación desempeñan un papel importante en la aparición de FRA.

Se sintetiza el mecanismo fisiopatológico del FRA en pacientes COVID-19 en la FIGURA 1.

FRACASO RENAL AGUDO

El FRA es un trastorno clínico complejo que se asocia con una alta morbimortalidad. A pesar de los avances tecnológicos en el TRS, el FRA sigue estando asociado a malos resultados. Es un problema de salud pública de gran magnitud ya que es una entidad muy prevalente y con un elevado coste sociosanitario.

El FRA es un síndrome que cursa con una pérdida repentina de la función excretora del riñón, a menudo con oliguria, con acúmulo de productos nitrogenados como creatinina, urea y otros productos de desecho. Suele ocurrir en el transcurso de horas o días, siendo muy común en pacientes hospitalizados, especialmente en pacientes críticos, como son los pacientes enfermos de COVID-19. En la mayoría de los sujetos, se recupera la función renal; sin embargo, muchos evolucionan hacia una enfermedad renal crónica (ERC) con rápida progresión, siendo subsidiarios de TRS. Estos pacientes presentan un deterioro progresivo de su calidad de vida, hospitalizaciones más prolongadas, mayor número de ingresos en cuidados intensivos y alta tasa de mortalidad.

Según muestran los datos estadísticos, se observa una clara relación en pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) entre el FRA y el SDMO, derivado de una sepsis o fallo hemodinámico: un estudio multicéntrico prospectivo y poblacional que se llevó a cabo en Madrid evidenció que las causas más frecuentes de FRA en pacientes ingresados en UCI por orden de frecuencia son: la NTA (45%), FRA prerrenal (21%), ERC reagudizada (13%) y el FRA de causa obstructiva (10%).

En 2013, el grupo Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) publicó una definición de consenso y un sistema de clasificación para el FRA. Este sistema se basó en la combinación de los criterios RIFLE y AKIN.

Según The Kidney Disease Improving Global Outcomes clinical practice guideline for acute kidney injury, nos encontramos ante una situación de FRA cuando se produce una de las siguientes situaciones:

  • una elevación de la CrS mayor de 0,3mg/dl en 48 horas
  • aumento de la CrS más de 1,5 veces sobre la creatinina basal en los últimos 7 días
  • una diuresis menor de 0,5ml/kg/h durante las últimas 6 horas.

Por lo tanto, el FRA viene determinado según la gravedad y en basa a los criterios explicados en la TABLA 1.

Los pacientes con COVID-19 que asocian FRA presentan una mortalidad entre el 35% y el 80%, pudiendo alcanzar hasta un 90% en aquellos pacientes que requirieron TRS.

JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO

La pandemia de COVID-19 ha constituido un acontecimiento a nivel mundial sin precedentes; planteando desafíos que han limitado los sistemas sanitarios. Existe una prevalencia considerable de FRA en pacientes fallecidos por COVID-19. Revisar la evidencia actual sobre la relación entre FRA y COVID-19, es de capital importancia. Con este objetivo, se ha realizado una búsqueda sistemática en diferentes bases de datos y en últimas ediciones disponibles de los textos más relevantes del área.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó una revisión bibliográfica de literatura científica que permitió justificar y entender el desarrollo de la enfermedad COVID-19 y FRA, así como los aspectos más característicos de éstas. Se efectuó una búsqueda exhaustiva en varias bases de datos: PubMed y Sciencedirect. Una vez seleccionados los artículos, se realizó una búsqueda inversa de todos ellos.

Estrategia de búsqueda:

Se basó en la metodología PICO (TABLA 2) para posteriormente obtener los correspondientes términos MeSH en inglés y acotar la búsqueda.

También se aplicaron los siguientes criterios de inclusión y exclusión:

Criterios de inclusión:

  • Estudios con fecha de publicación entre enero de 2020 y abril de 2024.
  • Tema principal: el fracaso renal agudo en pacientes infectados con COVID-19.
  • Idiomas: inglés, español e italiano.
  • Tipo de estudios: revisiones bibliográficas, metaanálisis, artículos originales y casos clínicos.
  • Texto completo

Criterios de exclusión:

  • Estudios y revisiones que no mencionaban como argumento fundamental el fracaso renal agudo en relación con la COVID-19.
  • Idioma distinto a inglés, español o italiano.

CASO CLÍNICO

Motivo de consulta:

Se trata de un varón de 75 años que acude al Servicio de Urgencias remitido desde su centro de atención primaria por presentar una clínica de fiebre de hasta 38ºC acompañada de tos y sensación disneica de 4 días de evolución sin otra sintomatología acompañante. Destaca la asistencia a un funeral en el que hubo varios casos de pacientes COVID-19 como contexto epidemiológico.

Como antecedentes médico-quirúrgicos de interés podemos destacar:

  1. no alergias medicamentosas,
  2. obesidad, hipertensión arterial,  glucosa basal alterada en ayunas, hipertrigliceridemia, hipertrofia moderada de ventrículo izquierdo con disfunción diastólica ligera asociada, síndrome de apnea obstructiva del sueño en tratamiento con un dispositivo de presión continua positiva nocturna, enfermedad por reflujo gastroesofágico, trombocitopenia crónica, carcinoma de próstata con prostatectomía radical como tratamiento, asociándose como complicación una incontinencia de orina, herniorrafia bilateral, facoemulsificación.

Tratamiento actual: Omeprazol 40mg cada 24 horas, valsartán 160 mg cada 24 horas y mirabegron 50mg en desayuno.

Exploración física:

En la exploración física inicial el paciente se encuentra consciente, orientado, con palidez de piel, normohidratado y ligera taquipnea de reposo. El paciente presenta una presión arterial de 155/88 mmHg, frecuencia cardiaca de 93 l.p.m., frecuencia respiratoria de 22 r.p.m., temperatura de 37ºC y saturación de oxígeno de 95%. Dato reseñable de la exploración física es la presencia de crepitantes en base pulmonar derecha a la auscultación pulmonar.

Se solicita un electrocardiograma, analítica sanguínea y radiografía de tórax con los datos que a continuación se exponen:

Analítica sanguínea: se exponen en la TABLA 3 los resultados de los parámetros a solicitar según el protocolo de actuación inicial al paciente con sospecha de COVID-19 del Sistema Aragonés de Salud vigente en ese momento.

Radiografía de tórax: según se muestra en la IMAGEN 1, se observan opacidades alveolo-intersticiales parcheadas bilaterales de predominio en ambas bases y de aspecto inflamatorio/infeccioso, proceso compatible con neumonía intersticial bilateral.

Ingreso en planta:

Se decide proceder al ingreso en planta del paciente puesto que cumple criterios de neumonía viral en un contexto epidemiológico de COVID-19.

En el segundo día de ingreso, el paciente presenta una insuficiencia respiratoria severa secundaria a una neumonía por COVID-19, además de un estado febril (39.4ºC), con disnea, taquipnea e incremento del trabajo respiratorio. En la exploración física destaca una saturación de oxígeno de 73% con gafas nasales a 3 l/min. En ese momento, el paciente presenta una puntuación de 5 puntos de la Escala CURB-65. Debido a la necesidad del paciente de soporte ventilatorio, se traslada a la UCI.

Ingreso en UCI:

A su llegada, el paciente precisa sedoanalgesia e intubación orotraqueal para ventilación mecánica. En este contexto se inician ciclos de pronación del paciente, con buena tolerancia.

El paciente permaneció ingresado en la UCI durante 77 días, con la consiguiente evolución clínica que se especifica por aparatos:

NEUROLÓGICO: el paciente presenta un síndrome epiléptico generalizado durante el ingreso además de una polineuropatía del paciente crítico. Al alta, el paciente se encuentra consciente, colaborador y sin signos de focalidad neurológica. Las exploraciones complementarias realizadas, electroencefalograma y pruebas de imagen cerebral son normales.

RESPIRATORIO: presenta un SDRA, precisando soporte ventilatorio prolongado, además de 6 ciclos de pronación del paciente a lo largo del ingreso. Debido a la intubación prolongada se realizó traqueostomía quirúrgica. Como complicación asociada a la ventilación mecánica presenta traqueobronquitis por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, que es tratada con linezolid. Posteriormente se produce una infección por Pseudomonas aeruginosa, tratada con cefepima en un inicio y luego con ceftolozano/tazobactam, obteniendo una buena evolución. Se consigue una decanulación adecuada del paciente. Al alta, el paciente se encuentra eupnéico, con una frecuencia respiratoria de 25 r.p.m., y una saturación de oxígeno por encima del 95% con gafas nasales a 2l/min. En cuanto a la auscultación pulmonar destaca una ventilación bilateral mantenida con roncus, pero sin presencia de sibilantes ni crepitantes. La radiografía de tórax al alta es compatible con la normalidad.

CARDIACO: durante el ingreso, el paciente presenta taquiarritmias supraventriuclares de diferente índole. Además, presenta un episodio de bloqueo auriculoventricular y una pausa sinusal que precisa Aleudrina. Al alta, el paciente se encuentra en ritmo sinusal con una frecuencia cardiaca dentro de los rangos normales.

HEMODINÁMICO: el paciente desarrolla un SDMO con afectación renal, metabólica, hemodinámica y hepática. Presenta un shock distributivo, precisando drogas vasoactivas e inotrópicas en los primeros días que posteriormente son reducidas a dosis bajas hasta su suspensión definitiva 11 días después de su inicio. Posteriormente, sufre tendencia a la hipertensión arterial, precisando tratamiento para ello. Al alta, el paciente se encuentra estable hemodinámicamente, con un ritmo sinusal a 90 l.p.m. y una presión arterial de 140/70 mmHg.

HEMATOLOGÍA: durante el ingreso se produce una pancitopenia, probablemente de origen inflamatorio/infeccioso. El paciente presenta una anemia progresiva, que requiere 3 transfusiones de concentrados de hematíes. La trombocitopenia persiste durante todo el ingreso, con unos valores de hemograma al alta de: hemoglobina 9,9g/dL, plaquetas 99 x109/L, leucocitos 6×109/L, y linfocitos de 600/mm3. La anemia presenta origen multifactorial.

DIGESTIVO: presenta alteración del perfil hepático y de la coagulación en las primeras semanas, que se normalizan por completo. Además, precisa nutrición enteral durante los primeros 45 días de ingreso. En la exploración al alta, el abdomen es normal y el paciente tolera la ingesta por vía oral.

SINDROME DE INMOVILIZACIÓN PROLONGADA: el paciente presenta una polineuropatía derivada del periodo de inmovilización a la que se vio sometido, y que precisa terapia de rehabilitación prolongada. Además, presenta varias úlceras por decúbito.

RENAL: según se muestra en la GRÁFICA 1, el paciente es recibido en UCI en estado de insuficiencia respiratoria, en fase anúrica y con un valor de CrS de 2,04 mg/dl. Estos valores se corresponden con un FRA estadio 3 según los criterios KDIGO. El día 4 de ingreso, sufre un SDRA junto a un SDMO, lo que perpetua su FRA. En la TABLA 4 se reflejan los valores analíticos del paciente entre los que destaca la concentración de CrS de 4.10 mg/dL, FGe de 13,3 ml/min y el valor de urea a 146 mg/dL, por lo que se canaliza un catéter de tipo Shaldon y se inicia terapia de hemodiafiltración venovenosa continua (HDFVVC).

A partir de entonces, se observan valores de CrS por debajo de 2 mg/dl sin corresponder con una mejoría de la función renal ya que el paciente está sometido a HDFVVC. A lo largo de este periodo, el paciente se mantiene en estado anúrico mientras sufre distintas infecciones a causa de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa, así como varios episodios de infección por Candida glabrata. El día 14 de ingreso destaca un valor de albúmina en sangre de 1, 85 g/dl por lo que se inicia tratamiento con albúmina hasta remontar su valor sérico dos días después. También acontece un episodio de anemia que progresa a pancitopenia en un contexto de infección. Durante los días 37 a 53 se realizan varios intentos de retirada de la HDFVVC ante el aumento de diuresis, sin éxito hasta el día 69 que se consigue la retirada definitiva obteniendo volúmenes de diuresis adecuados, así como valores de FGe 24,2 ml/min y CrS de 2, 5 mg/dl, tal y como muestra la GRÁFICA 1.

Síntesis del caso: 

Nos encontramos ante un paciente con infección por SARS-CoV-2, que precisa ingreso en UCI ya que junto al FRA, presenta un SDRA y un SMO, procesos infecciosos causados por distintos patógenos y pancitopenia mantenida en el tiempo. En la FIGURA 3 se presentan los episodios más relevantes durante la evolución del paciente desde el inicio de la sintomatología hasta que es dado de alta en su domicilio.

Diagnósticos principales: SDMO, SDRA, FRA, trombocitopenia.

Diagnóstico diferencial:

  1. ¿FRA o ERC?
  2. ¿FRA obstructivo?
  3. ¿FRA de etiología prerrenal o parenquimatoso?

DISCUSIÓN

La aparición del COVID-19 ha supuesto un acontecimiento sin precedentes; planteando desafíos que han limitado los sistemas sanitarios de múltiples maneras. La afectación orgánica más frecuente ha sido sin duda la respiratoria, pero a lo largo del desarrollo de la pandemia se ha observado cómo múltiples órganos se han visto también dañados, entre los que destaca la lesión renal.

Según el grupo ADQI, entre las comorbilidades que representan factores de riesgo para el desarrollo del FRA en pacientes con COVID-19 se encuentran: edad superior a 65 años, diabetes mellitus, hipertensión arterial, hiperlipidemia, obesidad, enfermedad obstructiva pulmonar crónica y apnea obstructiva del sueño, que asocian peores resultados a corto y a largo plazo. El caso expuesto se trata de un paciente de 75 años con una elevada comorbilidad y riesgo de desarrollar FRA, antecedentes personales de glucemia basal alterada en ayuno, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, obesidad y apnea obstructiva del sueño. Estas comorbilidades son las halladas en un estudio prospectivo observacional llevado a cabo con 1150 pacientes ingresados por COVID-19 en el estado de Nueva York en el que la mayoría de los ingresados eran hombres mayores de 60 años, con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus y hasta un 50% padecían obesidad.

Con respecto al diagnóstico diferencial del caso, se trata de un paciente con factores de riesgo cardiovascular, función renal previa normal y afecto de COVID-19 que presenta FRA tras una mala evolución de su patología actual. Analizando las causas de FRA, el paciente desarrolla FRA prerrenal en el contexto de infección y sepsis por SARS-CoV-2. El FRA de etiología prerrenal en el COVID-19 es considerado una consecuencia de la hipoxia crítica que sufre el paciente por dicha infección. En este caso, el paciente presenta afectación pulmonar grave con necesidad de intubación orotraqueal prolongada.  La afectación pulmonar de forma aguda, que es la piedra angular de la afectación orgánica del COVID-19, puede provocar un FRA de origen prerrenal debido a: cambios hemodinámicos, reducción del gasto cardiaco, reacción en cascada por liberación de citoquinas inflamatorias y reducción de la perfusión sanguínea, e hipoxia generalizada. Todos estos factores son tanto predisponentes como agravantes para el desarrollo de FRA, por lo que se está expuesto a que un número elevado de pacientes con COVID-19 sean subsidiarios de deterioro de la función renal.

 El FRA prerrenal representa la forma más común de FRA. De inicio, la disminución del filtrado glomerular debido a la hipoperfusión no produce necrosis del tejido y esta lesión renal es reversible si la presión de perfusión se normaliza antes de que se dañe el parénquima renal. Sin embargo, si la hipoperfusión es prolongada o intensa, puede conllevar un daño isquémico irreversible denominado NTA, de manera que el FRA prerrenal y la NTA representan un espectro continuo de manifestaciones de la hipoperfusión renal. Un nivel leve de hipotensión arterial puede provocar FRA prerrenal en población de riesgo que incluye pacientes de edad elevada, con vasculopatía diabética y otras formas de enfermedad vasculorrenal o hepatorrenal que interrumpa el flujo sanguíneo al riñón. Además, el uso de ciertos fármacos que interfieran con la respuesta adaptativa a la hipoperfusión puede convertir una situación de hipoperfusión renal compensada en un FRA prerrenal que, si se perpetua en el tiempo, derivará en una NTA. En situaciones de hipoperfusión moderada y para preservar la función renal, se inducen mecanismos compensatorios que incluyen vasodilatación de la arteriola aferente y vasoconstricción de la arteriola eferente, lo que da por resultado un incremento de la presión intraglomerular y de la fracción de filtración. En situaciones más graves, las respuestas compensadoras del riñón se colapsan y el filtrado glomerular disminuye iniciándose el FRA prerrenal.

Una forma especial de NTA de origen hemodinámico e isquémico es la asociada a sepsis. El síndrome clínico de sepsis representa una respuesta inflamatoria incontrolada con respuesta inmunitaria individual determinada por la virulencia del agente causal, en nuestro caso SARS-CoV-2, la comorbilidad asociada, la edad y los polimorfismos de los genes que codifican las citoquinas fundamentales. Como se ha descrito, la vasoconstricción de la arteriola eferente es un mecanismo compensatorio, pero la toma de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ISRAA), fármacos de demostrada protección cardiovascular, en este caso inhibe la vasoconstricción de la arteriola eferente, inhibiendo uno de los principales mecanismos adaptativos renales.

Al inicio de la pandemia se plantearon dudas con respecto a una potencial asociación del uso de ISRAA con un mayor riesgo de sufrir COVID-19 debido a un posible aumento de la expresión de la ECA2. Tal fue la expectación que, ante la aparición de algunas recomendaciones contradictorias a través de redes sociales sugiriendo que el tratamiento con ISRAA podría ser un factor de riesgo de gravedad para pacientes hospitalizados con COVID-19, múltiples asociaciones científicas, incluida la Agencia Española de medicamentos y productos sanitarios y la Sociedad Europea de Hipertensión, debieron emitir comunicados recomendando la no interrupción de dichos fármacos ya que no existía evidencia científica que avalara la suspensión del tratamiento. La ECA2 se expresa con mayor frecuencia en los riñones que en los pulmones, principalmente en la membrana apical del túbulo proximal y en los podocitos. Según afirma Mancia et al., no se halla evidencia de un aumento del riesgo de COVID-19 con el uso de inhibidores de la ECA2 o bloqueantes de los receptores de angiotensina II. Entre la medicación habitual del paciente se encontraba el valsartán 160 mg, un ISRAA. Como se ha referido anteriormente, el ISRAA inhibe la vasoconstricción de la arteriola eferente, mecanismo compensatorio necesario para mantener el flujo sanguíneo renal. El tratamiento con bloqueantes de los receptores de angiotensina II junto con la sepsis, fueron dos factores sinérgicos para la alteración de la respuesta adaptativa hemodinámica renal, contribuyendo al inicio del FRA.

En la analítica sanguínea del ingreso, el paciente tiene un valor de CrS de 1,16 mg/dl (un 30% mayor al valor de su analítica sanguínea previa) y aunque en ese momento no presentaba un importante deterioro de la función renal, a las 24 horas desarrolla anuria, siendo por tanto la CrS un mal marcador diagnóstico en el FRA ya que el paciente se encontraba en FRA estadio 3 según los criterios KDIGO. Según un estudio multicéntrico llevado a cabo entre 2215 pacientes hospitalizados por COVID-19 en UCI en Reino Unido, el 43% de los ingresados presentaba un FRA en estadios 2 y 3 de KDIGO.

Enfrentarnos a un nuevo virus sin un arsenal terapéutico de eficacia aprobada ha supuesto un reto y una batalla continua a lo largo de la pandemia. En este caso, el paciente recibió como tratamiento del COVID-19 hidroxicloroquina, n-acetilcisteina, lopinavir/ritonavir e interferón beta, fármacos que estaban aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea del Medicamento en su momento.  Se le administró ceftriaxona, cefepima, azitromicina, linezolid, piperacilina-tazobactam y vancomicina debido a las múltiples infecciones oportunistas que presentó a lo largo de su estancia en UCI.

En los primeros meses de la pandemia, se utilizaba la hidroxicloroquina creyendo que podría ser efectiva contra el virus debido a su efecto inmunomodulador. Actualmente, la evidencia de la que disponemos proviene de estudios observacionales y se considera que no es útil como tratamiento del COVID-19. En el ensayo clínico RECOVERY, formado por más de 11.000 pacientes de Reino Unido, se ha concluido que la hidroxicloroquina no aporta beneficio clínico en los pacientes hospitalizados por COVID-19.

Asimismo, el paciente recibió la asociación lopinavir/ritonavir, cuyo mecanismo de acción es inhibir la proteasa 3 quimotripsina. En el estudio publicado por Hassanein et al., se encuentra asociación entre lopinavir/ritonavir con un FRA reversible por nefrotoxicidad renal. Además, no se encontró beneficio en su uso en pacientes graves con COVID-19 en comparación con otros antivirales.

Durante su estancia en UCI, el paciente presentó un episodio mantenido de inestabilidad hemodinámica causado por una taquiarritmia supraventricular, que se resolvió con cardioversión eléctrica y con la administración de amiodarona. En ese mismo momento, se le administraba de forma concomitante hidroxicloroquina, así como la combinación lopinavir/ritonavir como tratamiento del COVID-19 además de azitromicina. Es conocido que la hidroxicloroquina es causante de la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma. Además, este riesgo aumenta si se administra el fármaco a dosis altas o con el uso simultáneo de azitromicina, ritonavir u otros medicamentos capaces de prolongar el intervalo QT. Aunque los datos disponibles acerca del uso concomitante de hidroxicloroquina y azitromicina son escasos y con limitaciones metodológicas, no se recomienda dicha combinación por los potenciales riegos arritmogénicos que puedan causar ambos, así como su uso concomitante con ritonavir.

La NTA nefrotóxica puede desarrollarse ante la exposición a muy diversos fármacos tóxicos y compuestos endógenos ya que el riñón es especialmente vulnerable por la riqueza de su vascularización y por su capacidad de concentración de los tóxicos en el túbulo. Está demostrada la acción sinérgica entre la hipoperfusión renal y la exposición a ciertos nefrotóxicos para el desarrollo de NTA. En nuestro caso clínico, el origen de la NTA puede ser mixto, debido a la hipoperfusión, alteraciones hemodinámicas, mediadores inflamatorios de la sepsis, inhibición de los mecanismos compensatorios y la probable nefrotoxicidad farmacológica desencadenada con el uso de hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir.

Paralelamente a la disfunción renal definida por un aumento de la CrS, varias investigaciones han analizado las anomalías en el sedimento urinario en pacientes con COVID-19. En el estudio llevado a cabo por Hirsch et al. se valoró al 32% de los pacientes hospitalizados con COVID-19 que disponían de análisis de orina: el 42,1% tenía proteinuria significativa, el 36,5% cursaba con leucocituria y el 40,9% hematuria. Episodios de proteinuria se han observado con frecuencia durante la infección por SARS-CoV-2 (desde en el 7% hasta el 63% de los casos). Tanto la lesión viral de los podocitos como la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pueden haber contribuido a dicha proteinuria. Existe asociación entre la proteinuria y la hematuria con un aumento de la mortalidad hospitalaria. Según el grupo ADQI, el examen del sedimento urinario puede ser una herramienta eficaz en escenarios clínicos, como se da en el caso presentado, en los que puede existir más de una posible causa de FRA (por ejemplo, para distinguir la NTA de un FRA prerrenal o una glomerulopatía asociada).

En este caso, tras revisar toda la historia clínica del paciente, no se solicitó ningún estudio sistemático de orina en ningún momento del ingreso, que hubiese podido ser de gran ayuda en la orientación inicial del caso, quizás debido al rápido desarrollo de anuria.  Tampoco se realizó analítica de orina para estudio de Legionella pneumophila y Streptococcus pneumoniae tal y como indicaba el protocolo vigente en ese momento. Asimismo, no se solicitó ecografía a pesar de que el paciente presentaba anuria de rápida instauración. La ecografía es una técnica esencial en el manejo del paciente nefrológico puesto que su realización orientará acerca de la cronología del daño renal y de su etiología. Unos riñones de tamaño normal y con ecoestructura conservada orientan a un FRA. Por el contrario, unos riñones disminuidos de tamaño, desestructurados o con parénquima adelgazado son típicos de la ERC. Aunque en la NTA la ecografía con frecuencia es normal, se relaciona un incremento de la ecogenicidad parenquimatosa en la NTA de origen nefrotóxico, mientras que en la de origen isquémico suele estar normal o aumentada.

Por otro lado, también se debe valorar la afectación parenquimatosa como causa inicial del FRA: el SARS-CoV-2 puede causar procesos como microangiopatías, coagulopatías, lesiones tubulares y de los podocitos.

El paciente presentó criterios de inestabilidad hemodinámica a las 4 horas de ingresar en UCI manifestados por un episodio de hipotensión arterial que precisó tratamiento con noradrenalina, dobutamina y bolus de adrenalina para conseguir una presión arterial media superior a 70mm/Hg. Esta situación se ve favorecida por los ciclos de pronación que se le realizan al paciente. Adicionalmente, el paciente estaba en fase anúrica, sin respuesta a dosis intermitentes y posteriormente continuas de furosemida. Esta situación junto con el balance hídrico positivo hizo que se iniciara TRS con HDFVVC.

Durante el ingreso en UCI, el paciente presentó anemia que precisó de la administración de 3 concentrados de hematíes y eritropoyetina alfa tres veces por semana que no fueron suficientes para remontar dichos niveles.

La relación entre FRA y sepsis es bidireccional, ya que la sepsis es una causa importante de FRA y los pacientes con FRA tienen más riesgo de desarrollar sepsis. Como ocurre en este caso, la hipotensión arterial es uno de los mecanismos que complica la progresión del FRA. Por tanto, la recuperación de las cifras tensionales con fármacos vasopresores debe alcanzar el objetivo óptimo para prevenir el daño renal y disminuir la mortalidad en este grupo de pacientes. Durante la sepsis hay una alteración de la distribución del flujo sanguíneo renal, que se caracteriza por el aumento del flujo cortical sobre el flujo sanguíneo medular, situación conocida como redistribución corticomedular, siendo responsable de la hipoxia medular. La anemia es frecuente en pacientes con FRA provocado por un déficit relativo de eritropoyetina, resistencia a ésta y un bloqueo en la utilización de hierro, debido al aumento de citoquinas. En este caso se considera al proceso anémico como un factor que precipita y perpetua el FRA, retrasando la recuperación del paciente.

Actualmente, las situaciones en las que el TRS está claramente indicado son: manejo del volumen por oliguria/anuria con sobrecarga hídrica o edema de pulmón, alteraciones del medio interno (hiperpotasemia y acidosis metabólica) y complicaciones graves de la uremia (miopatía, encefalopatía o pericarditis). Aún existe cierta controversia acerca de cuál es la modalidad más adecuada de TRS en pacientes con FRA ingresados en UCI. Debemos tener en cuenta que la selección de la modalidad puede variar a lo largo del ingreso de los pacientes, al igual que su situación clínica. La guía KDIGO sobre FRA recomienda el uso de terapias intermitentes, terapias continuas, y terapias intermitentes prolongadas (un híbrido de las anteriores).

Cuando se usan terapias intermitentes se consigue un rápido aclaramiento difusivo de moléculas de pequeño tamaño en un periodo corto de tiempo (4 horas), condicionando la ultrafiltración a la tolerancia hemodinámica del paciente. En cambio, cuando se usan terapias continuas, se produce una eliminación más lenta y mantenida de fluidos y solutos durante un tiempo más prolongado (24 horas). Existen las terapias híbridas, que consisten en terapias de soporte con una duración, velocidad de ultrafiltración y aclaramiento intermedios.

El principal beneficio de las terapias continuas frente a las intermitentes es su funcionamiento lento y progresivo, lo que supone mayor estabilidad hemodinámica para el paciente, mejor control del equilibrio hidroelectrolítico y mejora de la microcirculación.

Con relación al momento de iniciar el TRS en pacientes críticos, según el Instituto Canadiense de Investigación de la Salud, no se ha encontrado asociación entre una estrategia de inicio precoz de TRS y un riesgo menor de muerte a los 90 días en comparación con una estrategia de inicio más tardío. Igualmente, el grupo ADQI y el grupo KDIGO recomiendan que la decisión de iniciar TRS en pacientes con FRA por COVID-19 debe ser individualizada y debe considerarse el contexto clínico y no basarse únicamente en el estadio de FRA o el grado de función renal. Según un estudio de una corte realizada en varios hospitales de Nueva York, hasta el 31% de los enfermos críticos por COVID-19 se vieron beneficiados por la TRS en situación de FRA severo.

Hay que tener en cuenta que el uso de fármacos diuréticos puede participar como factor que perpetua y mantiene el FRA. Cuando el paciente se encuentra en fase de anuria, se le administra inicialmente furosemida en perfusión continua para mantener la diuresis, sin observar respuesta favorable. En situaciones de FRA con una FGe disminuido es necesario administrar el fármaco a dosis altas para que sean efectivos. Su potente efecto natriurético hace que sea el fármaco de elección en la sobrecarga de volumen, siendo la furosemida el diurético universalmente más utilizado.  La administración de diuréticos puede potenciar el aumento del volumen de diuresis, pero dicho aumento no va unido necesariamente a la mejoría de la función renal, ya que una disminución importante del volumen circulante podría perpetuar el FRA. Hasta la fecha, no se han podido demostrar efectos beneficiosos de los diuréticos sobre la mortalidad o necesidad de TRS en FRA.

En este caso, el FRA y la necesidad de ventilación mecánica sucedieron muy próximos en el tiempo. En un estudio multicéntrico de Nueva York llevado a cabo por Hirsch et al., objetiva que la relación entre FRA y la insuficiencia respiratoria por SARS-CoV-2, viene dada por los siguientes hallazgos: el FRA grave se produjo con mayor frecuencia en una proximidad temporal cercana a la intubación, la tasa de FRA de estos pacientes fue del 89,7% versus el 21,7% en el grupo que no precisó asistencia ventilatoria y el FRA grave se produjo en el 65,5% de los pacientes con soporte ventilatorio en comparación con el 6,7% de los pacientes no ventilados. Por último, el 96,8% de los pacientes que requirieron TRS precisaban en ese momento ventilación mecánica. Con estos datos expuestos, podemos concluir que la lesión renal es una afección que ocurre entre los pacientes con COVID-19 que también presentan insuficiencia respiratoria.

Como conclusión tras valorar los sucesos acontecidos en el paciente, el FRA presentado ha sido de etiología multifactorial, con recuperación parcial de la función renal pudiéndose reincorporar progresivamente a su vida diaria.  Actualmente, presenta una ERC en estadio 4 debiendo realizar controles en consulta de Nefrología.

CONCLUSIÓN

  1. Los antecedentes personales médico-quirúrgicos del paciente representan factores de riesgo para el desarrollo del FRA durante una infección por SARS-CoV-2. Además, dichas comorbilidades se asocian con peores resultados para el paciente, como pueden ser la aparición de SDRA y SDMO.
  1. Existe evidencia científica de la afectación renal del virus SARS-CoV-2, provocando lesión en los túbulos renales en forma de NTA. Son varios los mecanismos implicados: invasión directa del virus en el parénquima renal a través de la ACE2 mediante una alteración en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el aumento de las citoquinas inflamatorias, la hipoxemia, la inestabilidad hemodinámica, la anemia secundaria y el uso de fármacos nefrotóxicos.
  1. La detección temprana del deterioro de la función renal, el apoyo hemodinámico, la retirada de nefrotóxicos y el tratamiento de soporte son pilares fundamentales para una buena evolución del paciente crítico con FRA y COVID-19.  El TRS es clave en pacientes con FRA anúrico sin existir evidencia sobre el mejor momento de iniciarlo.
  1. La investigación sobre el COVID-19 está evolucionando de forma rápida y continuamente se publican nuevos estudios. Las recomendaciones disponibles pueden requerir modificaciones a medida que se disponga de nuevos resultados. Son necesarios más ensayos clínicos para mejorar el manejo y el pronóstico de los pacientes con FRA y COVID-19.

Ver anexo

BIBLIOGRAFÍA

  1. Cheng Y, Luo R, Wang X, Wang K, Zhang N, Zhang M, et al. The incidence, risk factors, and prognosis of acute kidney injury in adult patients with coronavirus disease 2019. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(10):1394–402.
  2. Lv W, Wu M, Ren Y, Zeng N, Deng P, Zeng H, et al. Coronavirus Disease 2019: Coronaviruses and Kidney Injury. J Urol. 2020;204(5):918–25.
  3. Gabarre P, Dumas G, Dupont T, Darmon M, Azoulay E, Zafrani L. Acute kidney injury in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med [Internet]. 2020;46(7):1339–48.
  4. Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Estrategia de detección precoz, vigilancia y control de COVID-19. Minist Sanid Gob España Inst Salud Carlos III. 2020;1–31.
  5. Zhao J, Li X, Gao Y, Huang W. Risk factors for the exacerbation of patients with 2019 novel coronavirus: A meta-analysis. Int J Med Sci. 2020;17(12):1744–50.
  6. Hassanein M, Radhakrishnan Y, Sedor J, Vachharajani T, Vachharajani VT, Augustine J, et al. COVID-19 and the kidney. Cleve Clin J Med. 2020;87(10):619–31.
  7. Ştefan MF, Magda ŞL, Vinereanu D. COVID-19 presented as acute kidney injury with secondary myocardial damage. J Infect Public Health. 2021;14(3):371–3.
  8. Levey AS, James MT. Annals graphic medicine – The problem list. Ann Intern Med. 2017;167(9):ITC65–79.
  9. Rodríguez-Palomares JR, García FL, Cañamas MTT, De Arriba G. Fracaso renal agudo. Concepto, definición, epidemiologia, etiopatogenia y clasificación, manifestaciones clínicas, complicaciones y diagnóstico diferencial. Med [Internet]. 2015;11(81):4842–51.
  10. Arias Rodriguez M. Nefrología clínica. 4th ed. Panamericana, editor. Madrid; 2013. 797–847.
  11. Fujii T, Uchino S, Takinami M, Bellomo R. Validation of the kidney disease improving global outcomes criteria for AKI and comparison of three criteria in hospitalized patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(5):848–54.
  12. M.T. Tenorio, C. Galeano, N. Rodríguez FL. Revista Nefrologia – Diagnóstico diferencial de la insuficiencia renal aguda. Nefroplus [Internet]. 2010;3(2):16–32.
  13. Kellum JA, Lameire N, Aspelin P, Barsoum RS, Burdmann EA, Goldstein SL, et al. Kidney disease: Improving global outcomes (KDIGO) acute kidney injury work group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1–138.
  14. Mercado MG, Smith DK, Guard EL. Acute Kidney Injury: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2019; 100 (11):687–94.
  15. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL, Connor MJ, Liu KD, Ostermann M, et al. COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup. Nat Rev Nephrol [Internet]. 2020;16(12):747–64.
  16. Food and Drug Administration. UF and DA. COVID-19 Update: FDA broadens emergency use authorization for Veklury (remdesivir) to include all hospitalized patients for treatment of COVID-19 [Internet]. 2020 [cited 2021 Jan 5].
  17. Food and Drug Administration. UF and DA. FDA Issues Emergency Use Authorization for Convalescent Plasma as Potential Promising COVID–19 Treatment, Another Achievement in Administration’s Fight Against Pandemic [Internet]. 2020 [cited 2021 Jan 5].
  18. Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(24):2327–36.
  19. Berlin DA, Gulick RM, Martinez FJ. Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(25):2451–60.
  20. Duan K, Liu B, Li C, Zhang H, Yu T, Qu J, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(17):9490–6.
  21. Sise ME, Baggett M V., Shepard J-AO, Stevens JS, Rhee EP. Case 17-2020: A 68-Year-Old Man with Covid-19 and Acute Kidney Injury. N Engl J Med. 2020;382(22):2147–56.
  22. Nogueira SÁR, de Oliveira SCS, de Carvalho AFM, Neves JMC, da Silva LSV, da Silva Junior GB, et al. Renal changes and acute kidney injury in COVID-19: A systematic review. Rev Assoc Med Bras. 2020;66(Suppl 2):112–7.
  23. Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L, et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int [Internet]. 2020;97(5):829–38.
  24. Lin L, Wang X, Ren J, Sun Y, Yu R, Li K, et al. Risk factors and prognosis for COVID-19-induced acute kidney injury: A meta-analysis. BMJ Open. 2020;10(11):1–12.
  25. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, Jacobson SD, Meyer BJ, Balough EM, et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet [Internet]. 2020;395(10239):1763–70.
  26. Agencia española medicamentos y productos sanitarios. Medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina angiotensina e infección por COVID-19 [Internet]. 2020 [cited 2021 Mar 3].
  27. Kreutz R, Algharably EAEH, Azizi M, Dobrowolski P, Guzik T, Januszewicz A, et al. Hypertension, the renin-angiotensin system, and the risk of lower respiratory tract infections and lung injury: Implications for covid-19. Cardiovasc Res. 2020;116(10):1688–99.
  28. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(25):2431–40.
  29. Intensive Care National Audit and Research Centre. ICNARC report on COVID-19 in critical care Case Mix Programme Database. 2020.
  30. Horby PW, Mafham M, Linsell L, Bell JL, Staplin N, Emberson JR, et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial. medRxiv. 2020;
  31. Lane J, Weaver J, Kristin K, Duarte-Salles T, Abrahao TF, Alghoul H, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide- spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. BMJ Open. 2021;
  32. Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Med Mal Infect [Internet]. 2020;50(4):384.
  33. CADIME. Fármacos que prolongan el intervalo QT. BoletiínTerapéutico Andaluz. 2017;32(2):6–12.
  34. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, Sharma P, Shah HH, Barnett RL, et al. Acute kidney injury in patients hospitalized with COVID-19. Kidney Int. 2020;98(1):209–18.
  35. Gorrin MR, Rodríguez-navarro CQ. La ecografía realizada por el nefrólogo : nuestra experiencia. NefroPlus [Internet]. 2009;2(1):9–16.
  36. Ayala GU, Patricia D, Yucra C. Falla Renal Aguda Por Sepsis. Rev Med La Paz. 2019;25(1):25.
  37. Gaínza de los Ríos FJ. Insuficiencia Renal Aguda OLD | Nefrología al día. Nefrol la día [Internet]. 2017;
  38. Timing of Initiation of Renal-Replacement Therapy in Acute Kidney Injury. N Engl J Med. 2020;383(3):240–51.
  39. Bernis C, Gainza F. Diuréticos y fracaso renal agudo. Nefrologia [Internet]. 2007;3(3):1–8.
  40. Głowacka M, Lipka S, Młynarska E, Franczyk B, Rysz J. Acute Kidney Injury in COVID-19. Int J Mol Sci. 2021 Jul 28;22(15):8081. doi: 10.3390/ijms22158081. PMID: 34360866; PMCID: PMC8347536.
  41. Hilton J, Boyer N, Nadim MK, Forni LG, Kellum JA. COVID-19 and Acute Kidney Injury. Crit Care Clin. 2022 Jul;38(3):473-489. doi: 10.1016/j.ccc.2022.01.002. Epub 2022 Jan 10. PMID: 35667738; PMCID: PMC8743571.