Actualización en el manejo del síndrome de lisis tumoral

Actualización en el manejo del síndrome de lisis tumoral

Autor principal: Daniel Andrés García

Vol. XV; nº 8; 317

Update in management of tumor lysis syndrome

Fecha de recepción: 20/03/2020

Fecha de aceptación: 20/04/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 8 –  Segunda quincena de Abril de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 8; 317

AUTORES

Daniel Andrés García. Facultativo Especialista de área de Medicina Interna. Hospital San Jorge (Huesca). España

Kattalin Aspuru Rubio. Facultativo Especialista de área de Digestivo. Hospital San Jorge (Huesca). España

Elena Rivero Fernández. Facultativo Especialista de área de Cardiología. Hospital San Jorge (Huesca). España

Sandra García Sáez. Facultativo Especialista de área de Neumología. Hospital San Jorge (Huesca). España

Alba Hernández García. Facultativo Especialista de área de Oncología Médica. Hospital San Jorge (Huesca). España

María Teresa Suelves Ferrer. Enfermera Residencia IASS Sagrada Familia de Huesca (Huesca). España

Blanca Marzal López. Enfermera Unidad de Endoscopias Digestivas. Hospital San Jorge (Huesca). España

RESUMEN

El síndrome de lisis tumoral debe ser tenido en cuenta dentro de las urgencias oncológicas, ya que puede producir complicaciones como el fracaso renal, que pueden comprometer la vida del paciente. Lo sospecharemos con más frecuencia después del inicio de terapia citotóxica en pacientes con linfomas y leucemias. Sin embargo, puede ocurrir con otros tipos de tumores, sobre todo en aquéllos que tengan un alto grado de proliferación o alta sensibilidad a la terapia citotóxica. Se trata de una urgencia oncológica, y está causado por una destrucción masiva de las células tumorales, con liberación de grandes cantidades de potasio, fosfato y ácidos nucleicos a la circulación sanguínea.

PALABRAS CLAVE

Tumoral, lisis, síndrome, diagnóstico, tratamiento

ABSTRACT

Tumor lysis syndrome is an oncologic emergency that we must diagnose as soon as possible, as it can have serious complications for the patient, as acute kidney injury. It often occurs after the initiation of cytotoxic therapy in patients with lymphomas and leukemias, but it can also occurs with other tumor types, especially in those that have a high proliferative rate or high sensitivity to cytotoxic therapy. Catabolism of the nucleic acids causes hyperuricemia, and it can end in the precipitation of uric acid in the renal tubules, inducing acute renal injury by producing vasoconstriction, inflammation, and decreased renal blood flow. In prophylaxis, we have to take into account: hydratation and urinary alkalinization and hypouricemic agents, as allopurinol and rasburicasa. In the management of established tumor lysis syndrome, we have to treat specific electrolyte abnormalities and acute kidnkey injury, included renal replacement therapy if needed.

KEYWORDS

Tumor, lysis, syndrome, diagnose, treatment

INTRODUCCIÓN

El síndrome de lisis tumoral es una urgencia oncológica que puede comprometer la vida del paciente. Por ello debemos tenerla en cuenta en los pacientes con patología tumoral, sea del origen que sea. Si bien es cierto que es más frecuente en pacientes con linfomas y leucemias después de iniciar el tratamiento citotóxico (sobre todo en linfomas de Burkitt y en leucemia aguda linfoblástica), éste se puede producir en tumores de cualquier estirpe, sobre todo en los que tienen un alto grado proliferativo o en los que son altamente sensibles a la terapia citotóxica.

OBJETIVO Y METOLODOLOGÍA

• OJETIVO: actualización de los conocimientos en relación al diagnóstico, la etiología, el tratamiento y la prevención del síndrome de lisis tumoral.

METODOLOGÍA: se realiza a través de búsqueda en bases de datos electrónicas y revisión bibliográfica de revistas especializadas, literatura y artículos científicos.

RESULTADOS

En el contexto de una patología tumoral con alto grado de proliferación y/o alta sensibilidad al tratamiento citotóxico, y una vez habiendo iniciado el mismo, tratamiento con radioterapia, inmunoterapia, o incluso a veces únicamente terapia con corticoides, se puede producir una rápida lisis de las células tumorales. Una vez que ello se ha producido, se liberan grandes cantidades de contenido intracelular a la circulación sanguínea (potasio, fósforo y ácidos nucleicos, que se metabolizan a ácido úrico). Las consecuencias metabólicas de todo ello son hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia secundaria, hiperuricemia, y fracaso renal agudo. Niveles elevados de ácido úrico y fosfato incrementan la severidad del fracaso renal.

En cuanto a la sintomatología del síndrome de lisis tumoral, cabe destacar que hay que contextualizarla en relación a las alteraciones metabólicas que se producen en el síndrome: hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. Por ello, cabe considerar las siguientes manifestaciones clínicas: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, astenia, hematuria, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, convulsiones, calambres musculares, tetania, síncope, y también posible muerte súbita. El depósito agudo de calcio o ácido úrico, normalmente no suele causar síntomas a nivel del aparato urinario, aunque puede producirse dolor en flanco secundario a litiasis en pelvis renal o ureteral.

En cuanto a la etiología del síndrome, hay que recordar que aunque puede suceder en prácticamente tumores de cualquier estirpe, es más frecuente en pacientes tratados de tumores hematológicos.

Hay algunos factores intrínsecos al tumor que se sabe que confieren de más riesgo a la hora de desarrollar un síndrome de lisis tumoral. Estos factores serían los siguientes:

• Tumores con alta tasa de proliferación.
• La quimiosensibilidad intrínseca de la neoplasia.
• Enfermedad Bulky de más de 10 cm de diámetro, recuento celular con más de 50.000 células blancas por microL, valores de LDH antes del inicio del tratamiento de más de dos veces el límite superior de la normalidad, infiltración orgánica y afectación de médula ósea.

Por otro lado, también hay que destacar factores clínicos que predisponen al desarrollo del síndrome de lisis tumoral:

• Presentar hiperuricemia o hiperfosfatemia previos al tratamiento.
• Tener antecedentes de nefropatía o de exposición a fámarcos o factores nefrotóxicos.
• Deshidratación, depleción de volumen o hidratación inadecuada durante el tratamiento.

Con todo ello, y de cara a una adecuada sospecha clínica, es importante incidir en que los tumores que se asocian con más frecuencia al síndrome de lisis tumoral, son linfomas no Hodgkin clínicamente agresivos y leucemia aguda linfoblástica, sobre todo linfoma/leucemia de Burkitt.

Otras neoplasias hematológicas que se asocian con menos frecuencia al síndrome de lisis tumoral son:

• Otros linfomas clínicamente agresivos, como puede ser el linfoma anaplásico, la leucemia aguda mieloide, la leucemia linfática crónica, el mieloma múltiple, y los plasmocitomas.

La mayor parte de los casos del síndrome de lisis tumoral en pacientes con patologías hematológicas, se produjeron después del tratamiento con quimioterapia. Sin embargo, el síndrome de lisis tumoral también ha sido descrito en casos aislados de linfoma no Hodgkin tratados únicamente con esteroides o con anticuerpos monoclonales (sobre todo rituximab). También se han objetivado casos de síndrome de lisis tumoral después del tratamiento con bortezomib en el mieloma múltiple, con imatinib en la leucemia mieloide crónica y con tratamiento con radioterapia en el linfoma no Hodgkin.

La aparición de nuevas terapias antitumorales en combinación con la quimioterapia, ha hecho que se incremente la incidencia y la severidad del síndrome de lisis tumoral en neoplasias hematológicas, que previamente presentaban esta complicación con mucha menor frecuencia. A continuación se exponen dos ejemplos de lo explicado, con dos tratamientos nuevos emergentes:

• Dinaciclib para leucemia aguda linfoblástica o mieloblástica avanzada.
• Obinutuzumab, utilizado en linfoma difuso de célula grande B refractario.

En cuanto a los tumores sólidos, cabe señalar que el síndrome de lisis tumoral ha sido descrito con poca frecuencia después del tratamiento en los tumores sólidos no hematológicos. Entre los descritos con más frecuencia, son: cáncer de mama, tumor de células pequeñas pulmonar, neuroblastoma, tumor de células germinales, meduloblastoma, sarcoma, cáncer de ovario, carcinoma escamoso de vulva, cáncer colorrectal metastásico, cáncer urotelial, tumores del estroma gastrointestinal, melanoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de próstata.

Hay una entidad clínica importante que deberíamos tener igualmente en cuenta, y es el síndrome de lisis tumoral espontáneo, es decir previo al inicio del tratamiento citorreductor. Ha sido descrito fracaso renal asociado a hiperuricemia marcada antes del inicio de tratamiento con quimioterapia en el linfoma no Hodgkin y la leucemia aguda, así como en algún caso aislado de cáncer de mama inflamatorio. Como característica interesante a destacar del síndrome de lisis tumoral espontáneo, cabe comentar que se asocia habitualmente a hiperuricemia, pero frecuentemente sin hiperfosfatemia. Se postula que los tumores con crecimiento rápido con un recambio celular alto, producen niveles elevados de ácido úrico a través de un recambio nucleoproteico rápido. Sin embargo, el tumor es capaz de reutilizar fósforo liberado de las células para volver a formar nuevas células tumorales. Sin embargo, el síndrome de lisis tumoral tras quimioterapia, es debido a destrucción celular, sin que haya recaptación del fósforo por parte de las células y por ello se produce hiperfosfatemia.

A continuación vamos a comentar lo referido a la prevención y el tratamiento del síndrome de lisis tumoral, recordando primero que se trata de una urgencia oncológica que está causada por una lisis masiva de las células tumorales, liberándose grandes cantidades de potasio, fosfato, y ácidos nucleicos a la circulación sistémica. El catabolismo de los ácidos nucleicos implica que se produzca hiperuricemia, pudiendo precipitar el ácido úrico en los túbulos renales causando vasoconstricción, y pudiendo conducir a una situación de fracaso renal agudo. La hiperfosfatemia y el depósito de fosfato cálcico en los túbulos renales también puede conllevar fracaso renal agudo. Es importante comprender y recordar las consecuencias del síndrome, de cara a hablar de la prevención y el tratamiento del mismo. Las potenciales complicaciones severas de este síndrome hacen muy importante la prevención del mismo en pacientes con riesgo intermedio o alto, así como de instaurar un tratamiento precoz una vez que el síndrome esté establecido.

En cuanto a la prevención, cabe destacar que hay varios métodos de profilaxis del síndrome de lisis tumoral Las principales estrategias preventivas que vamos a considerar van a ser la hidratación intravenosa y el uso de tratamientos hipouricemiantes, como el alopurinol y la rasburicasa. Cabe comentar que el tipo específico de profilaxis está basado en el riesgo estimado de desarrollar un síndrome de lisis tumoral, que depende de la enfermedad de base y el tratamiento específico que va a ser administrado.

En todos los pacientes con riesgo intermedio o alto de desarrollar el síndrome de lisis tumoral, se considera un pilar fundamental la hidratación intravenosa para prevenirlo. El objetivo de la hidratación intravenosa es conseguir mejoría en la perfusión renal y el filtrado glomerular, y de esta manera disminuir la probabilidad de depósito de ácido úrico o de fosfato cálcico en los túbulos renales. Sin embargo, la hidratación intensiva puede conllevar problemas de sobrecarga hídrica en pacientes con enfermedad renal y cardíaca previa, y por ello deberemos individualizar y ajustar la fluidoterapia en cada perfil de paciente concreto, debiendo realizar el balance hídrico correcto, sobre todo teniendo en cuenta si el paciente se encuentra en ese momento en un estado edematoso. En este contexto, se considera de vital importancia una monitorización estrecha de los signos vitales, incluyendo el ritmo de diuresis de los pacientes. Si se precisa de transfusión, debe ser pautada pero con un ritmo de infusión controlado. Asimismo, se puede considerar la prescripción de diuréticos para mantener un balance hídrico correcto. Por todo lo comentado previamente, un ingreso y monitorización adecuada en una unidad de cuidados intensivos puede requerirse y debe considerarse. Hay que destacar igualmente, que si se detectan causas reversibles de fracaso renal agudo (por ejemplo, la causa postrrenal, con obstrucción del tracto urinario), deben corregirse previamente.

En cuanto a la elección del tratamiento diurético, si se precisase para equilibrar el balance hídrico, se prefiere iniciar tratamiento con furosemida, porque ayuda no sólo a inducir la diuresis, sino también a aumentar la excreción de potasio. Cabe comentar que el uso de diuréticos está contraindicado en pacientes con hipovolemia o uropatía obstructiva.

En pacientes con hiponatremia o depleción de volumen, el suero salino isotónico, debe considerarse el de elección al inicio de la hidratación. Debido al riesgo de hiperpotasemia y de hiperfosfatemia con precipitación de fosfato cálcico una vez que se produce el inicio del síndrome, hay que evitar el aporte de potasio y de calcio junto con la fluidoterapia, al menos al inicio del síndrome. Posteriomente deberemos realizar controles analíticos frecuentes para determinar el tipo de fluidoterapia y el aporte iónico individualizado a cada caso y cada paciente. El ajuste de la fluidoterapia debe ser un proceso dinámico, es decir adaptado a las circunstancias del paciente en cada momento.

Otro punto vital a comentar, en la prevención del síndrome de lisis tumoral es la alcalinización de la orina. El papel de la alcalinización de la orina con acetazolamida o bicarbonato sódico es todavía controvertido. Tradicionalmente, la alcalinización de la orina a un pH de 6’5 a 7 o incluso más alto, había sido recomendado para incrementar la solubilidad del ácido úrico y de esta manera disminuir la probabilidad de precipitación del ácido úrico en los túbulos. Sin embargo, esta opción terapéutica ha sido descrita como controvertida por varios motivos:

• En primer lugar, porque no hay datos científicos que avalen que esto sea eficaz. Además, el único estudio experimental al respecto, sugería que la hidratación con suero salino es tan efectiva como la alcalinización en minimizar la precipitación de ácido úrico en los túbulos renales.
• Además, hay que considerar que la alcalinización de la orina, tiene la potencial desventaja de promover el depósito de fosfato cálcico en el riñón, el corazón y otros órganos, en pacientes que han desarrollado una marcada hiperfosfatemia una vez que el tratamiento con quimioterapia se ha comenzado.

Por ello, y tras revisar las evidencias científicas disponibles hasta la fecha, podríamos considerar que la recomendación del tratamiento con bicarbonato sódico, sólo estaría indicada en pacientes con acidosis metabólica.

Si alcalinizamos la orina, hay que destacar que debería ser iniciada cuando los niveles de ácido úrico son elevados, y debería suspenderse cuando se desarrolla la hiperfosfatemia. Por último, comentar que la alcalinización de la orina no es necesaria en pacientes que reciben tratamiento con rasburicasa.

Comentaremos a continuación las consideraciones en cuanto al tratamiento con los agentes hipouricemiantes. Para el manejo inicial de los pacientes con riesgo intermedio del síndrome de lisis tumoral, se considera de primera elección más alopurinol que rasburicasa. El alopurinol es un análogo de la hipoxantina que inhibe competitivamente la xantina oxidasa, bloqueando el metabolismo de la hipoxantina y de la xantina a ácido úrico. Alopurinol disminuye la síntesis de ácido úrico y disminuye la probabilidad de uropatía obstructiva en pacientes con cáncer y riesgo de padecer o desarrollar síndrome de lisis tumoral. Es un fármaco barato, que se administra por vía oral y por ello se prefiere en pacientes con bajo riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral. Sin embargo, hay que considerar varias limitaciones en su uso:

• Debido a que actúa disminuyendo la síntesis de ácido úrico, el alopurinol no disminuye el ácido úrico preexistente. Por ello, para paciente que ya tengan hiperuricemia previamente (ácido úrico sérico mayor de 8 mg/dl), se prefiere el uso de rasburicasa.
• Alopurinol aumenta los niveles séricos de los precursores de purinas hipoxantina y xantina, lo que puede producir xantinuria, depósito de los cristales de xantina en los túbulos renales y fracaso renal agudo.
• El alopurinol puede interaccionar con otros fármacos, como por ejemplo ciclofosfamida, metotrexato, ampicilina, amoxicilina, carbamazepina, diuréticos del asa y tiazidas.
• El alopurinol ha sido asociado con reacciones de hipersensibilidad, incluyendo vasculitis y el síndrome de Stevens Johnson.

En cuanto a la rasburicasa, cabe comentar, que hay que considerarla de primera elección en los pacientes con alto riesgo de desarrollar un síndrome de lisis tumoral, sobre todo en aquéllos con afectación renal o cardíaca. Rasburicasa es un fármaco bien tolerado, que destruye rápidamente el ácido úrico, y que por ello se considera eficaz en la prevención y el tratamiento de la hiperuricemia. La reducción más rápida del ácido úrico, es la diferencia principal con el alopurinol, que no actúa disminuyendo los niveles séricos de forma tan rápida como lo hace la rasburicasa. En cuanto a los posibles efectos secundarios de la rasburicasa que tenemos que tener en cuenta, son los siguientes: hemólisis, hemoglobinuria, metahemoblobinemia y anafilaxia. De esta manera, el déficit de G6PD contraindica la administración de rasburicasa. Hay que tener muy en cuenta los síntomas iniciales de alergia tras administrar rasburicasa, de cara a suspender el fármaco, ya que podría desencadenar una anafilaxia.

En cuanto al tratamiento con febuxostat, cabe comentar que se trata de un nuevo fármaco hipouricemiante que puede utilizarse en pacientes con hiperuricemia que no toleran alopurinol, todo ello en un contexto en el que la rasburicasa no está disponible o está contraindicada. Febuxostat se administra vía oral y es un inhibidor potente y selectivo de la xantino oxidasa. Por ello también es utilizado para el manejo de la hiperuricemia crónica en la gota.

El febuxostat difiere del alopurinol en varios aspectos:

• No precisa de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve-moderada.
• Hay descritas menos interacciones medicamentosas con febuxostat que con alopurinol.
• Su precio es superior al del alopurinol.

Sin embargo, a pesar de las medidas profilácticas establecidas, aproximadamente del 3 al 5 % de los pacientes desarrollan evidencia clínica o analítica de padecer un síndrome de lisis tumoral.

Los pacientes que desarrollan un síndrome de lisis tumoral, deben recibir cuidados intensivos y monitorización cardíaca contínua, midiendo electrolitos, creatinina y ácido úrico cada 4-6 horas. El tratamiento de los casos establecidos, aúna el manejo de los posibles trastornos hidroelectrolíticos que surjan, el tratamiento con rasburicasa, el uso de diuréticos del asa si el paciente los necesita y el uso adecuado de la terapia renal sustitutiva.

Trastornos electrolíticos:

• La hiperpotasemia es el más peligroso de todos porque puede causar muerte súbita debido a arritmias cardíacas. La administración de glucosa e insulina y beta-agonistas pueden usarse como medidas temporales. Asociar gluconato cálcico puede ayudar a disminuir el riesgo de arritmias cardíacas.
• La hipcalcemia sintomática debe ser tratada con las dosis más bajas necesarias hasta que desaparezca la sintomatología.
• A pesar del tratamiento con un agente hipouricemiante, la hiperfosfatemia continúa siendo un problema grave que puede causar fracaso renal. Por ello además del tratamiento dirigido a disminuir el ácido úrico hay que usar quelantes del fósforo si son precisados por hiperfosfatemia.

Por último, siempre que nos encontremos ante un síndrome de lisis tumoral establecido, hay que estar al tanto de las posibles indicaciones de plantearse la terapia renal sustitutiva, entre las que se encuentran las siguientes:

• Oliguria o anuria severas.
• Situación de sobrecarga hídrica.
• Hiperpotasemia persistente.

CONCLUSIÓN                 

El síndrome de lisis tumoral es una complicación potencialmente grave que puede surgir en pacientes con enfermedades neoplásicas, principalmente hematológicas y sobre todo tras el inicio del tratamiento quimioterápico. Es muy importante una prevención adecuada del mismo, con medidas como la hidratación, el tratamiento hipouricemiante o la alcalinización de la orina, siempre adaptándolo a cada paciente de forma individualizada. Una vez establecido el síndrome tendremos que instaurar un tratamiento para ello, destacando principalmente el tratamiento con rasburicasa, el manejo de los trastornos hidroelectrolíticos, y considerar la terapia renal sustitutiva siempre que ésta sea necesaria.

BIBLIOGRAFÍA

• Annemans L, Moeremans K, Lamotte M, García-Conde J, Berg H, Myint H, et al. Pan-European multicentre economic evaluation of recombinant urate oxidase (rasburicase) in prevention and treatment of hyperuricaemia and tumor lysis syndrome in haematological cancer patients. Support Care Cancer 2003; 11: 249-57. 2.
• The clinical features, outcome and prognosis of spontaneous tumor lysis syndrome in solid tumor. Harmon J, Allen S, Stoyanova D, Ruvinov K, Cassaday J, Wang J. J Oncol Res Forecast. 2018;1:1009.
• Tumor lysis syndrome in solid tumors. Mott FE, Esana A, Chakmakjian C, Herrington JD. Support Cancer Ther. 2005;2:188–191.
• Cohen LF, Balow JE, Magrath IT, Poplack DG, Ziegler JL. Acute tumor lysis syndrome. A review of 37 patients with Burkitt lymphoma. Am J Med 1980; 68: 486-91. 3.
• The tumor lysis syndrome. Howard SC, Jones DP, Pui CH. N Engl J Med. 2011;364:1844–1854.
• Stapleton FB, Strother DR, Roy S, Wyatt RJ, Mc Kay CP, Murphy SB. Acute renal failure at the onset of therapy for advanced stage Burkitt lymphoma and B cell acute lymphoblastic lymphoma.
• Sallan S. Management of acute tumor lysis syndrome. Semin Oncol 2001; 28: 9-12.
• Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Cairo M, Bishop M. Br J Haematol. 2004;127:3–11
• Holdsworth MT. Role of iv allopurinol and rasburicase in tumor lysis syndrome. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60: 2213-22.
• Acute spontaneous tumor lysis presenting with hyperuricemic acute renal failure: clinical features and therapeutic approach. Hsu HH, Chan YL, Huang CC.
• Darmon M, Guichard I, Vincent F, et al. Prognostic significance of acute renal injury in acute tumor lysis syndrome. Leuk Lymphoma 2010;51:221.
• Giraldez M, Puto K. A Single, fiexd dose of rasburicasa (6 mg maximum) for treatment of tumor lysis syndrome in adults. Pharmacotherapy 2006; 26:806.