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Afectación linfática y supervivencia libre de recidiva en el cáncer de próstata localizado

Afectación linfática y supervivencia libre de recidiva en el cáncer de próstata localizado

Autora principal: Elena Sánchez Izquierdo

Vol. XX; nº 02; 62

Lymph node invassion and free-disease survival in localised prostate cáncer

Fecha de recepción: 22/12/2024

Fecha de aceptación: 24/01/2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 02 Segunda quincena de Enero de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 02; 62

Autora principal: Elena Sánchez Izquierdo

Autores colaboradores: Ana Aldaz Acín, Inés Giménez Andreu, Enrique Ramos Laguna, Elena Garciandía Sola, Clara Camprubí Polo, Pablo Gómez Castro.

Centro de Trabajo actual: Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza, España)

RESUMEN

La presencia de afectación linfática en el cáncer de próstata localizado presenta un valor predictivo en la evolución de la enfermedad. El presente trabajo muestra las diferencias en las variables preoperatorias y evolución posterior, mediante un análisis de supervivencia libre de recidiva bioquímica (PSA > 0,04 tras prostatectomía radical) en relación con el estudio anatomo-patológico de la pieza quirúrgica (pN0 o pN1). Comparando ambos grupos, se observan diferencias estadísticamente significativas en el PSA preoperatorio, la afectación de cilindros en la biopsia prostática, patrones Gleason más agresivos en la pieza quirúrgica, así como la presencia de invasión linfovascular constituyen factores de riesgo de encontrar afectación linfática (pN1) y mayor riesgo de presentar recidiva bioquímica precoz (RP).

Palabras clave: invasión linfática en cáncer de próstata, linfadenectomía, curvas de supervivencia

ABSTRACT

The presence of lymphatic involvement in localized prostate cancer presents a predictive value in disease progression. This study shows the differences in preoperative variables and subsequent evolution, through an analysis of biochemical recurrence-free survival (PSA > 0.04 after radical prostatectomy) in relation to the anatomo-pathological study of the surgical specimen (pN0 or pN1). Comparing both groups, statistically significant differences are observed in preoperative PSA, cylinder involvement in prostate biopsy, more aggressive Gleason patterns in the surgical specimen, as well as the presence of lymphovascular invasion, which constitute risk factors for finding lymphatic involvement (pN1) and higher risk of early biochemical recurrence.

Keywords: lymph node invassion in prostate cancer, lymph node dissection, survival curves

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

Según las recomendaciones de las principales guías de práctica clínica de urología, como son la European Asociation of Urology (EAU) Guidelines [1] y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines [2] de Norteamérica, el tratamiento activo del cáncer de próstata se basa principalmente en la cirugía y la radioterapia. Si bien existen otros tratamientos, como son la vigilancia activa en aquellos pacientes con cáncer de próstata localizado de bajo riesgo y una esperanza de vida mayor de 10 años, que consiste en establecer un programa de seguimiento estrecho de la enfermedad con el fin de retrasar la terapia activa en estos pacientes que por lo general son jóvenes (y con ello sus principales efectos secundarios, que son la incontinencia urinaria y la impotencia) sin disminuir su supervivencia y aumentando así su calidad de vida. Otro tratamiento es la terapia de deprivación androgénica (TDA) en los pacientes con cáncer de próstata metastásico al diagnóstico, o combinaciones de TDA neo o adyuvante asociada a tratamientos radicales como son la cirugía y la radioterapia.

Para un tratamiento óptimo del cáncer de próstata es fundamental la correcta clasificación de los pacientes en diferentes estadios para aplicar a cada uno el tratamiento más beneficioso para ellos. Por ejemplo, la EAU clasifica a los pacientes en “localizado”, “localmente avanzado” y “metastásico” según si la neoplasia se encuentra localizada o no en la glándula prostática en el momento del diagnóstico. Dentro del grupo de pacientes con cáncer de próstata localizado, se establecen tres grupos de riesgo: “bajo riesgo” son aquellos pacientes con PSA < 10 ng/mL, un Gleason en la biopsia menor de 7 (equivale a un grado 1 de la ISUP [3]) y clínicamente cT1 o T2a según la estadificación TNM; “riesgo intermedio” son aquellos con un PSA entre 10 y 20 ng/mL o un Gleason 7 (Grado ISUP 2-3) o cT2b; “alto riesgo” son los que tienen un PSA > 20 ng/mL o un Gleason > 7 (Grado ISUP 4-5) o son un cT2c. Pacientes cuyo estadio clínico sea cT3 o cT4 o N+ en pruebas de imagen se consideran localmente avanzados, independientemente de su cifra de PSA o el Gleason obtenido de la biopsia (ver Tabla 1).

Salvo en aquellos pacientes con cáncer de próstata localizado de bajo riesgo que cumplan los criterios necesarios para ser incluidos en un programa de vigilancia activa y deseen esta alternativa, al resto de pacientes con cáncer de próstata localizado y localmente avanzado se les ofrecerán tratamientos activos: cirugía (prostatectomía radical acompañada o no de linfadenectomía extendida) o radioterapia (externa IMRT, SBRT, braquiterapia…), ambas con similares cifras de supervivencia a largo plazo.

En lo que respecta al tratamiento quirúrgico, la prostatectomía radical asociada a linfadenectomía extendida es el tratamiento indicado con un grado de recomendación “fuerte” según la EAU y la NCCN para pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo y localmente avanzado. En los grupos de riesgo intermedio y bajo riesgo, la recomendación es utilizar modelos predictivos o nomogramas que estiman la probabilidad de encontrar afectación tumoral en los ganglios linfáticos del paciente en base a una serie de parámetros conocidos de forma preoperatoria. Según el valor de esta predicción, estaría indicado asociar linfadenectomía a la prostatectomía radical en los pacientes cuyo riesgo estimado de afectación linfática supere un 5% para la EAU y un 2% para la NCCN.

La linfadenectomía extendida ha demostrado conseguir una mejor estadificación anatomopatológica [4] al extraer mayor cantidad de ganglios linfáticos y, además, una técnica más extensa podría suponer una mejora en la supervivencia debido a la eliminación de micrometástasis [5], aunque este papel en la mejora de la supervivencia de los pacientes con cáncer de próstata todavía no está claro [6] pues podría deberse únicamente a la mejor clasificación de los pacientes que conlleva una mejor indicación de tratamientos adyuvantes como la radioterapia posterior en pacientes con afectación linfática tras la cirugía [7].

MATERIAL Y MÉTODOS

El objetivo del presente trabajo es presentar, a partir de una muestra de 148 pacientes sometidos a prostatectomía radical + linfadenectomía en nuestro hospital entre 2016 y 2020, los resultados de la evaluación de la calidad de nuestras linfadenectomías en cuanto a extensión, número de ganglios extraídos e impacto de esto en la recidiva bioquímica. Además, comparamos la supervivencia libre de recidiva bioquímica en los pacientes según si presentan o no afectación linfática en los estudios anatomopatológicos de la pieza quirúrgica.

Para poder realizar el estudio, tomamos como muestra inicial el conjunto de informes de Anatomía Patológica de muestras de tejido prostático analizados en nuestro hospital en el periodo comprendido entre enero de 2016 y abril de 2020, descartando posteriormente los informes relativos a biopsias de próstata, resecciones, adenomectomías y cistoprostatectomías para quedarnos solamente con aquellos informes pertenecientes a prostatectomías radicales realizadas en ese periodo en nuestro hospital. Posteriormente, excluimos aquellos informes correspondientes a prostatectomías radicales sin linfadenectomía, para así aislar a los pacientes que fueron sometidos a linfadenectomía y con ello identificar a los pacientes con y sin afectación linfática (subgrupos pN1 y pN0) según el estudio anatomo-patológico de los ganglios extraídos durante la cirugía. Este proceso de selección se resume en el diagrama Consort de la Figura 1.

Realizamos la estadística descriptiva de las variables recogidas utilizando los test de U de Mann-Whitney para variables continuas y Chi cuadrado para variables categóricas tras estudio de normalidad (test Kolmogorov-Smirnov).

Posteriormente realizamos un análisis de supervivencia libre de recidiva bioquímica (PSA > 0,4 ng/mL) durante el seguimiento alcanzado en nuestro estudio (mediana de 12 meses), analizando las diferencias entre los subgrupos pN mediante el estimador no paramétrico log-rank test de la función de supervivencia Kaplan-Meier.

RESULTADOS

De la muestra total de 148 pacientes, 131 no tenían afectación linfática (pN0) y 17, un 11,5%, sí tenían ganglios linfáticos afectados por el tumor (pN1). También dividimos nuestra serie de pacientes en dos subgrupos, no según la afectación o no de ganglios linfáticos (pN) sino según la presencia o no de recidiva precoz (PSA > 0,4 ng/mL durante el primer año de seguimiento), considerando que los pacientes con recidiva precoz, a pesar de ser pN0 según el estudio anatomo-patológico de los ganglios extraídos durante la cirugía, son de alto riesgo y con alta probabilidad de haber quedado ganglios afectados sin extraer durante el acto quirúrgico, quizás más allá del ámbito anatómico de la linfadenectomía realizada. Tomando los criterios de esta segunda clasificación, del total de 148 pacientes, 112 fueron pN0 sin recidiva precoz (un 75%), frente a 36 pN1 + pN0 con recidiva precoz (un 25%).

El resultado de la estadística descriptiva de las variables continuas y categóricas recogidas de la historia de los pacientes, comparando ambos subgrupos (pN0 vs pN1 o pN0 con recidiva precoz, RP) se expone en la Tabla 2 (variables continuas) y la Tabla 3 (variables categóricas). El resultado p<0,05 demuestra diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos y se señala en rojo en ambas tablas.

De esta manera, se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con y sin recidiva precoz en las siguientes variables:

  • PSA preoperatorio: más elevado (15,4 en pN1 o RP vs 14,1 en pN0 sin RP, p=0,034).
  • Porcentaje de cilindros positivos en la biopsia: más porcentaje (47,9% en pN1 o RP vs 38,5% en pN0 sin RP, p=0,028).
  • Porcentaje de afectación de cilindro: más porcentaje (49,7% en pN1 o RP vs 39,2% en pN0 sin RP, p=0,039)
  • Ganglios extraídos durante la cirugía: mayor número (media de 13,2 en pN1 o RP vs 10,1 en pN0 sin RP, p=0,041).
  • Volumen tumoral en la pieza quirúrgica (7,1cc en pN1 o RP vs 4,4cc en pN0 sin RP, p<0,001)
  • Estadio anatomopatológico: 21 pT3a (58,3%) en el subgrupo pN1 o RP vs 39,8% en pN0 sin RP (p=0,002).
  • Presencia de invasión linfo-vascular en la pieza: presente en mayor porcentaje (30,6%) en el subgrupo pN1 o con RP vs 2,8% en pN0 sin RP (p<0,001).
  • Patrón Gleason primario en la pieza: 77,7% en el subgrupo pN1 o RP presentaban Gleason 4 o 5 vs 41,6% en pN0 sin RP (p=0,003).
  • Recidiva bioquímica en los dos primeros años: 77,8% en el subgrupo pN1 o RP presentaron recidiva en los primeros 2 años de seguimiento vs 8,3% en pN0 sin RP en el primer año (p<0,001).

Cabe reseñar la diferencia en el número de ganglios extraídos durante la cirugía, hubo un mínimo anecdótico de 1 ganglio extraído en una cirugía y un máximo de 36. La mediana de ganglios extraídos en nuestra serie fue de 9. En los pacientes pN0 la mediana fueron 9 ganglios también, mientras que en los pN1 la mediana fue de 18 ganglios, y en este subgrupo el número mínimo de ganglios que se extrajeron fueron 6. Este hecho induce a reflexionar acerca de la posible influencia que tiene el tratarse de pacientes de mayor riesgo en base a variables preoperatorias (como son mayores cifras de PSA, mayor estadio clínico, mayor Gleason en la biopsia, incluso el mayor porcentaje de cilindros afectados de la biopsia…) para conocimiento del cirujano que puede tratar de extraer mayor cantidad de ganglios durante el acto quirúrgico, constituyendo un sesgo potencial en sí mismo. Estas diferencias también se expresan, y resultan estadísticamente significativas, en la división en subgrupos según recidiva precoz como vemos en las tablas expuestas.

En esta serie, el 21,6% de las linfadenectomías (32 en total) fueron vía laparoscópica y entre ellas el mayor número de ganglios extraídos fueron 25 ganglios en una cirugía aislada. En el 34,3% de las laparoscopias (11 de ellas) se extrajeron 9 o más ganglios (el valor mediano de la serie total). El número mínimo de ganglios extraídos fue 2, sin diferencias con respecto a la vía abierta. Se observa un aumento del número de laparoscopias practicadas en los últimos años (2019-2020) respecto a los años 2016-2018.

Dado el escaso número de ganglios extraídos en algunas cirugías, que podrían haber llevado a errores en la estadificación de algunos pacientes, falseando la clasificación en subgrupos pN0 o pN1 en pacientes con afectación linfática en los cuales no se extrajeron los ganglios con afectación, y la presencia de recidivas bioquímicas en algunos pacientes clasificados como pN0 según el estudio de la pieza, quisimos realizar el análisis estadístico sobre nuestra muestra bajo el supuesto de que las recidivas precoces son en realidad recidivas ganglionares (probablemente micrometástasis que no permitían ver al cirujano adenomegalias sospechosas) y no fueran extirpados, es decir, que fueran realmente pacientes pN1 no identificados.

En cuanto al análisis de supervivencia, en nuestra serie 37 pacientes (25% del total) mostraron recidiva bioquímica a lo largo de su seguimiento hasta abril de 2020 (mediana de tiempo de seguimiento: 22 meses). Hemos explorado la supervivencia libre de recidiva bioquímica (SLP, es decir, el mantenimiento de unos niveles de PSA inferiores a 0,4 ng/mL tras la cirugía) comparando la aparición de recidiva bioquímica y el tiempo hasta la misma (en meses) en ambos subgrupos pN0 y pN1 mediante el estimador no paramétrico log-rank test del trazado de las curvas de Kaplan-Meier (Figura 2). La línea azul representa a los pacientes pN0 y la línea roja a los pN1, la cual desciende precozmente con algunas recidivas precoces durante el primer año de seguimiento. A los 12 meses, más del 40% de los pN1 habían presentado recidiva bioquímica mientras que el 80% de los pN0 no lo habían hecho. A los 24 meses, más del 50% de los pN1 habían recidivado, pero en ese mismo sentido cerca de un 50%, concretamente el 46,5% de ellos, no lo habían hecho con lo cual queda vigente el debate del potencial carácter curativo de la linfadenectomía extendida en pacientes de alto riesgo. El log-rank test aplicado sobre estas funciones ofrece una p=0,004, por lo que se demuestra que existen diferencias estadísticamente significativas entre la supervivencia libre de recidiva bioquímica de ambos grupos con y sin afectación ganglionar.

CONCLUSIONES

  • En el 50% de nuestras linfadenectomías se extrajeron 9 o más ganglios, hasta un máximo de 36 ganglios extraídos.
  • Nuestra serie presenta un 25% de recidivas: un 21,4% de los pN0 frente al 52,9% de los pN1.
  • Las variables PSA preoperatorio, porcentaje de cilindros positivos y porcentaje de afectación de los cilindros en la biopsia, así como la presencia de invasión linfo-vascular en la biopsia y en la pieza quirúrgica, constituyen factores predictivos de la presencia final de afectación linfática o aparición de recidiva precoz en el seguimiento.

Ver anexo

BIBLIOGRAFÍA

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[7] Motterle G, Ahmed ME, Andrews JR, Karnes RJ. The Role os Radical Prostatectomy and Lymph Node Dissection in Clinically Node Positive Patients. Front Oncol. 2019; 9: 1395.