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Lupus eritematoso sistémico: Entendiendo la enfermedad autoinmune silenciosa

Lupus eritematoso sistémico: Entendiendo la enfermedad autoinmune silenciosa

Autor principal: Miguel Meza Alfaro

Vol. XX; nº 02; 61

Systemic lupus erythematosus: Understanding the silent autoimmune disease

Fecha de recepción: 29/12/2024

Fecha de aceptación: 24/01/2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 02 Segunda quincena de Enero de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 02; 61

Autores:

Dr. Miguel Meza Alfaro

Médico general, investigador Independiente. San José, Costa Rica.

Orcid: https://orcid.org/0009-0003-8123-1926

Código Medico 18144

Dr. Marcel Garro Vargas

Médico general, investigador Independiente. San José, Costa Rica.

Orcid: https://orcid.org/0009-0001-9783-3150

Código Médico 18138

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen:

El lupus eritematoso sistémico (LES)  es una enfermedad autoinmune crónica y compleja que afecta múltiples órganos y sistemas del cuerpo debido a la producción de autoanticuerpos y la activación anormal del sistema inmunitario. Estos autoanticuerpos atacan los tejidos del propio cuerpo, lo que provoca inflamación y daño en órganos vitales como los riñones, el corazón, los pulmones y el sistema nervioso central. Las manifestaciones clínicas del LES son altamente variables, abarcando desde síntomas leves como fatiga y dolor articular hasta complicaciones graves y potencialmente mortales como la nefritis lúpica, que puede llevar a insuficiencia renal si no se trata adecuadamente.

La fisiopatología del LES involucra múltiples factores, incluidos los genéticos, epigenéticos, hormonales y ambientales, que afectan tanto la inmunidad innata como la adaptativa. Estos factores predisponen a una disfunción inmunológica que resulta en la producción descontrolada de autoanticuerpos. Entre los desencadenantes ambientales destacan la exposición a la luz ultravioleta, las infecciones virales y ciertos medicamentos, los cuales pueden agravar o desencadenar la enfermedad en individuos predispuestos genéticamente. Las mujeres en edad reproductiva son especialmente susceptibles, lo que sugiere que los factores hormonales también juegan un papel importante en el desarrollo del LES.

El tratamiento del LES ha evolucionado significativamente en las últimas décadas. Las terapias estándar, como los antipalúdicos (especialmente la hidroxicloroquina) y los glucocorticoides, siguen siendo fundamentales en el manejo de la enfermedad. Sin embargo, los tratamientos más recientes incluyen combinaciones de agentes inmunosupresores y terapias biológicas, como belimumab, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida y los inhibidores de calcineurina, que buscan mejorar los resultados en pacientes con manifestaciones más graves, como la nefritis lúpica. A pesar de estos avances, las tasas de supervivencia y mortalidad en pacientes con LES aún varían según la edad de inicio, la etnia y la región geográfica, lo que resalta la importancia de un enfoque personalizado y multidisciplinario en el tratamiento del LES para mejorar los resultados a largo plazo.

Palabras clave: Lupus eritematoso sistémico, antipalúdicos, Nefritis lúpica, anticuerpos, glucocorticoides.

Abstract:

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic, complex autoimmune disease that affects multiple organs and systems of the body due to the production of autoantibodies and abnormal activation of the immune system. These autoantibodies attack the body’s own tissues, leading to inflammation and damage in vital organs such as the kidneys, heart, lungs, and central nervous system. The clinical manifestations of SLE are highly variable, ranging from mild symptoms such as fatigue and joint pain to severe, life-threatening complications such as lupus nephritis, which can lead to kidney failure if not treated properly.

The pathophysiology of SLE involves multiple factors, including genetic, epigenetic, hormonal, and environmental factors, which affect both innate and adaptive immunity. These factors predispose to immune dysfunction resulting in uncontrolled production of autoantibodies. Environmental triggers include exposure to ultraviolet light, viral infections, and certain medications, which may aggravate or trigger the disease in genetically predisposed individuals. Women of reproductive age are especially susceptible, suggesting that hormonal factors also play an important role in the development of SLE.

The treatment of SLE has evolved significantly in recent decades. Standard therapies, such as antimalarials (especially hydroxychloroquine) and glucocorticoids, remain central in the management of the disease. However, more recent treatments include combinations of immunosuppressive agents and biological therapies, such as belimumab, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, and calcineurin inhibitors, which aim to improve outcomes in patients with more severe manifestations, such as lupus nephritis. Despite these advances, survival and mortality rates in patients with SLE still vary by age of onset, ethnicity, and geographic region, highlighting the importance of a personalized and multidisciplinary approach in the treatment of SLE to improve long-term outcomes.

Keywords: Lupus eritematoso sistémico, antipalúdicos, Nefritis lúpica, anticuerpos, glucocorticoides.

Introducción:

El lupus eritematoso sistémico  es una enfermedad que afecta múltiples sistemas del cuerpo y se presenta con una amplia gama de manifestaciones clínicas. Esta condición se origina debido a la producción de autoanticuerpos, la activación del sistema del complemento y el depósito de complejos inmunitarios. La investigación sobre el LES ha sido notablemente extensa, y desde mediados del siglo XX, se han publicado aproximadamente 56,000 estudios relacionados con esta enfermedad. (1)

Aproximadamente entre el 20% y el 30% de los casos de lupus comienzan durante la infancia. Hay algunas diferencias con el lupus que comienza en la adultez, como que la proporción de mujeres a hombres es menos pronunciada en los niños (4:1 en comparación con 9:1 en adultos), y la enfermedad tiende a ser más grave. Algunos estudios han informado que el lupus que comienza en la infancia (LESp) presenta un fenotipo más severo, con una mayor frecuencia de síntomas como proteinuria, erupción malar, anticuerpos anti-ADN de doble cadena, anemia hemolítica, artritis y leucopenia, en comparación con el lupus de inicio en la adultez. Estas diferencias ayudan a entender la variabilidad en el cuadro clínico del lupus que conocemos hoy en día. Otra característica notable del lupus que comienza en la niñez es su fuerte vínculo con inmunodeficiencias primarias. (1)

La presentación clínica del lupus es sumamente variable, lo que puede dificultar su diagnóstico temprano. Entre las manifestaciones más comunes se encuentran la fatiga extrema, las erupciones cutáneas, particularmente la característica erupción malar en forma de «alas de mariposa» en el rostro, artritis, fotosensibilidad, y úlceras orales. Sin embargo, lo que hace al LES especialmente preocupante es su potencial para afectar órganos internos vitales. La nefritis lúpica, una complicación renal grave causada por la inflamación y el depósito de complejos inmunes en los riñones, puede llevar a insuficiencia renal si no se trata de manera efectiva. También son comunes las afecciones cardíacas, como la pericarditis, y problemas respiratorios, como la pleuritis, que agravan aún más el cuadro clínico de los pacientes. (1,2)

A lo largo de las décadas, la investigación sobre el lupus ha avanzado considerablemente, lo que ha permitido una mayor comprensión de los mecanismos inmunológicos que subyacen a la enfermedad. Desde mediados del siglo XX, se han publicado aproximadamente 56,000 estudios relacionados con el LES, lo que demuestra la magnitud del interés científico en esta enfermedad. Los avances en biología molecular e inmunología han sido clave para identificar los autoanticuerpos específicos que se encuentran en los pacientes con lupus, como los anticuerpos antinucleares (ANA) y los anticuerpos anti-ADN de doble cadena, que son marcadores importantes tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de la actividad de la enfermedad. (1,2)

El objetivo del articulo trata de realizar una revisión exhaustiva de la literatura científica disponible sobre el lupus eritematoso sistémico, con el fin de analizar en profundidad sus manifestaciones clínicas, fisiopatología, y enfoques terapéuticos actuales. Se pretende ofrecer una visión integral de los mecanismos inmunológicos que subyacen a la enfermedad, discutir las variaciones en la presentación clínica según la edad de inicio, y evaluar los tratamientos disponibles, así como los avances recientes en el manejo de esta patología autoinmune.

Metodología:

Este documento ofrece un análisis bibliográfico descriptivo basado en la selección de 15 investigaciones que cumplen con los parámetros de inclusión establecidos: los trabajos están redactados en inglés o español y fueron emitidos entre los años 2019 y 2024. La recopilación de estos estudios se realizó utilizando diversas plataformas digitales, como Elsevier, PubMed y Google Scholar, seleccionando publicaciones en revistas académicas, junto con metaanálisis y revisiones sistemáticas. La búsqueda fue dirigida mediante el uso de términos clave específicos: Lupus eritematoso sistémico, fármacos antipalúdicos, nefritis lúpica, anticuerpos y glucocorticoides.

Fisiopatología:

El mecanismo fisiopatológico del LES es complejo e involucra múltiples factores que causan daño tisular: factores genéticos y epigenéticos, la producción de células dendríticas autorreactivas (inmunidad innata), la activación de células T CD4+ y B autorreactivas (inmunidad adaptativa) que producen autoanticuerpos, junto con la acción de citocinas inflamatorias como el interferón (IFN), además de factores hormonales y ambientales. (3)

Inmunidad Innata

La inmunidad innata en el LES se relaciona con la disfunción de células dendríticas (DCs) y neutrófilos (NETs). Las DCs juegan un papel esencial en la expansión de células T y B autorreactivas, promoviendo una respuesta humoral extrafolicular en pacientes con LES. Por otro lado, la disfunción de NETs es importante, ya que su activación provoca un proceso llamado «NETosis», liberando grandes cantidades de ADN que sirven como autoantígenos, activando a las DCs y promoviendo la producción patogénica de IFN tipo I. (4)

Inmunidad Adaptativa

La función de las células B y T autorreactivas en el LES está mejor documentada. Se ha observado que las células B tienen una tolerancia anormal y, junto con la activación de receptores específicos, promueven la activación y supervivencia de estas células. Las células T CD4+ también son clave en la regulación de la respuesta de las células B y en la infiltración de tejidos, causando daño. Ambas cooperan en la producción de autoanticuerpos patogénicos. Las células T foliculares helper están desreguladas en el LES, promoviendo la diferenciación de células B. En casos de nefritis lúpica, el tratamiento con anticuerpos contra CD154 ha mostrado reducir la actividad de la enfermedad. (4,5)

Papel de los Autoanticuerpos

La disfunción de la inmunidad innata y adaptativa lleva a la producción de autoanticuerpos contra unos 150 tipos de antígenos diferentes, desencadenando el daño tisular. Los autoanticuerpos más implicados en el LES son aquellos dirigidos contra componentes nucleares (ANA), como el ADN de cadena sencilla y doble, proteínas de cromatina, histonas, Sm, SSA/Ro, SSB/La, RNP, C1q, entre otros. De estos, los anticuerpos anti-ADN de doble cadena están más asociados con la actividad de la enfermedad y el daño a órganos específicos, como en la nefritis lúpica. (5)

Factores Hormonales

El género es un factor de riesgo significativo en el LES, con una relación de mujeres a hombres de 9:1, especialmente en la vida reproductiva de las mujeres. Los estudios sugieren que el desequilibrio hormonal podría influir en la incidencia y gravedad del LES. En mujeres con LES, los niveles de DHEA, testosterona y progesterona son más bajos, mientras que los niveles de estradiol y prolactina son más altos en comparación con los controles sanos. También se han encontrado niveles elevados de anticuerpos antitiroideos y de TSH en pacientes con LES. (5,6)

Factores Ambientales

Diversos factores ambientales están asociados con el LES (4,6):

  1. Virus: El virus de Epstein-Barr está presente en altos niveles en niños con LES.
  2. Luz ultravioleta: Puede aumentar la expresión de RNPs nucleares en la superficie celular y alterar la metilación del ADN de las células T, promoviendo la formación de autoanticuerpos.
  3. Polvo de sílice y fumar: Aumentan el riesgo de LES, especialmente en mujeres afroamericanas.
  4. Medicamentos: Algunos medicamentos, como la penicilina, las sulfas y la codeína, pueden desencadenar LES.
  5. Consumo de alcohol: Un consumo moderado parece ser un factor protector.

Manifestaciones clínicas:

El lupus eritematoso sistémico puede afectar diversos órganos y tejidos, con manifestaciones clínicas que varían de leves a graves y son diferentes en cada individuo. En 2019, se incluyó la fiebre como criterio en la clasificación EULAR/ACR para el LES debido a su alta prevalencia en comparación con otras condiciones similares. Un estudio retrospectivo encontró un fenotipo específico de LES caracterizado por fiebre, compromiso hematológico, serositis y daño orgánico severo. Además, se identificó una posible relación genética entre la fiebre y el gen IRGM, que codifica una proteína clave en la autofagia. (7)

El compromiso renal es una de las manifestaciones más graves del LES, a menudo potencialmente mortal. Estudios recientes han analizado la evolución de la nefritis lúpica (NL) a lo largo del tiempo, destacando el desarrollo de daño renal a largo plazo a pesar del tratamiento estándar. Las investigaciones han identificado nuevas formas fenotípicas de NL que superan la clasificación tradicional de la Sociedad Internacional de Nefrología. Estos estudios sugieren que los distintos patrones histopatológicos de NL podrían ser candidatos para terapias inmunosupresoras específicas y diversificadas, proporcionando un enfoque más personalizado para el tratamiento. (7)

Desde la perspectiva del paciente, estudios recientes han clasificado a los pacientes con LES en dos categorías basadas en sus síntomas: el modelo Tipo 1 incluye síntomas inflamatorios como artritis y nefritis, mientras que el Tipo 2 incluye síntomas como fatiga y disfunción cognitiva. Estos estudios han demostrado que los síntomas del Tipo 2 pueden ser intermitentes o persistir incluso cuando los síntomas del Tipo 1 están en remisión, lo que afecta significativamente la calidad de vida. Además, el impacto emocional y de salud empeora a medida que la severidad del LES aumenta, destacando una necesidad no satisfecha en pacientes con manifestaciones más graves. (7,8)

Epidemiologia:

El lupus eritematoso sistémico afecta principalmente a mujeres adultas, aunque entre el 15% y el 20% de los casos se presentan en la infancia. Los casos de LES de inicio en la infancia tienden a ser más graves que los de inicio en la adultez. La incidencia y prevalencia del LES varían según la etnia, con mayores tasas observadas en afrocaribeños y afroamericanos, así como en nativos americanos en Canadá, los maoríes y las personas del Pacífico en Nueva Zelanda, y los aborígenes en Australia. En contraste, las poblaciones de origen europeo en diferentes países tienden a tener una menor incidencia y prevalencia de LES. Sin embargo, los datos son limitados en algunas regiones, como Asia y África Occidental, debido a la falta de estudios exhaustivos. (9)

A pesar de los avances en el tratamiento del LES, la tasa de mortalidad sigue siendo de 2 a 4 veces mayor en comparación con personas sanas. En los últimos 50 años, la tasa de supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado significativamente, alcanzando casi el 95% en las últimas décadas. Sin embargo, las tasas de supervivencia varían entre regiones; por ejemplo, en los Estados Unidos, la supervivencia es del 95% a los 5 años y del 78% a los 20 años. Las tasas son similares en América Latina, Grecia y Arabia Saudita, pero más bajas en países como Túnez, Pakistán y Sudáfrica. Además, los estudios muestran que las tasas de mortalidad son más altas entre afroamericanos y nativos norteamericanos en comparación con las poblaciones europeas y no nativas, respectivamente. (8,9)

Diagnóstico:

El LES es una enfermedad compleja con múltiples manifestaciones que no se comprende por completo. Los criterios más recientes para su clasificación provienen de la Liga Europea Contra el Reumatismo y el Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) de 2019. Estos criterios presentan una alta sensibilidad del 96.1% y una especificidad del 93.4% en comparación con otros métodos de diagnóstico. Para cumplir con estos criterios, un paciente debe tener un resultado positivo en una prueba de anticuerpos antinucleares (ANA) y acumular 10 puntos o más en una lista de criterios ponderados. Estos criterios incluyen siete áreas de afectación clínica: constitucional, hematológica, neuropsiquiátrica, mucocutánea, serosa, musculoesquelética y renal, así como tres categorías inmunológicas. (10)

En cuanto a los criterios inmunológicos, se consideran la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, niveles de proteínas del complemento y anticuerpos específicos del LES, como los anti-ADN de doble cadena, anti-ADN de cadena sencilla, anti-Smith (Sm) y anti-histona. Para ser clasificado bajo los criterios EULAR/ACR, un paciente necesita presentar estos criterios diagnósticos al menos una vez en su vida. Aunque estas directrices actualizadas son más precisas y detalladas, requieren evidencia de actividad de la enfermedad y de disfunción inmunológica para su aplicación. (11,12)

Tratamiento:

El tratamiento estándar para todos los pacientes con lupus eritematoso sistémico incluye la terapia con antipalúdicos, generalmente con hidroxicloroquina (HCQ), a menos que exista una contraindicación. Los antipalúdicos reducen la carga de antígenos en los lisosomas e inhiben la activación del interferón por los ácidos nucleicos. La HCQ es bien tolerada y ha demostrado reducir el riesgo de brotes de la enfermedad, mejorar la esperanza de vida, disminuir el riesgo de trombosis y tener efectos positivos en las manifestaciones cutáneas y musculoesqueléticas del LES. Además, su uso temprano puede ser beneficioso para revertir cambios inflamatorios en pacientes con LES incompleto. A pesar de la eficacia de otros antipalúdicos como la cloroquina y la quinacrina, su uso está limitado debido a la toxicidad retiniana y la dificultad de acceso. Los efectos secundarios de la HCQ incluyen problemas gastrointestinales y, en raras ocasiones, toxicidad retiniana y cardiomiopatía. (13)

Los glucocorticoides se utilizan tradicionalmente para controlar rápidamente la actividad de la enfermedad. La dosis depende de la gravedad de los síntomas, con dosis más bajas para manifestaciones leves y dosis más altas para casos severos, como nefritis lúpica o afectación del sistema nervioso central. Es fundamental limitar la dosis de esteroides a la mínima necesaria y reducirla gradualmente siempre que sea posible, ya que su uso prolongado está asociado con un aumento de los daños acumulativos en los pacientes. Además de los antipalúdicos y los glucocorticoides, el tratamiento de los pacientes con LES puede incluir otros medicamentos según las manifestaciones clínicas, como el metotrexato, la azatioprina y el micofenolato de mofetilo (MMF).(14)

Para el manejo de la nefritis lúpica, las opciones estándar han incluido el uso de ciclofosfamida (CYC) y MMF. Recientemente, se han aprobado terapias duales y dirigidas, como la combinación de belimumab (BEL) con MMF o CYC, que pueden aumentar la probabilidad de una respuesta renal parcial o completa. También se ha aprobado el uso de inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus y el voclosporin (VSC), en combinación con MMF, lo que ofrece mejores tasas de respuesta renal. Aunque el tacrolimus como monoterapia podría ser beneficioso para la nefritis lúpica, se requieren más estudios antes de implementarlo como práctica estándar. (14,15)

Conclusiones:

El LES es una enfermedad autoinmune compleja que surge de la interacción de factores genéticos, hormonales y ambientales, combinada con disfunciones en las respuestas inmunitarias. Esta disrupción fisiopatológica resulta en la producción de autoanticuerpos que atacan los propios tejidos, generando una amplia gama de síntomas que van desde manifestaciones leves hasta complicaciones graves como la nefritis lúpica. Debido a su naturaleza impredecible y multisistémica, el LES requiere un manejo cuidadoso y continuo.

El tratamiento del LES ha avanzado significativamente, destacando el uso de antipalúdicos como la hidroxicloroquina y glucocorticoides, que son fundamentales para el control de la enfermedad. No obstante, el manejo de casos graves, como la nefritis lúpica, ha mejorado con la introducción de terapias dirigidas y combinadas que permiten un enfoque más personalizado y con menos efectos secundarios a largo plazo. Estos nuevos tratamientos ofrecen una mayor efectividad en el control de la actividad de la enfermedad y reducen las recaídas.

A futuro, el enfoque multidisciplinario y la personalización del tratamiento serán esenciales para optimizar el manejo del LES. La investigación en terapias biológicas y la identificación de biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento representan un paso clave hacia una medicina más precisa. Estos avances están transformando la forma en que se trata el lupus, mejorando la calidad de vida de los pacientes y ofreciendo nuevas esperanzas en el control de esta enfermedad crónica.

Referencias:

  • Rivas-Larrauri F, Yamazaki-Nakashimada MA. Lupus eritematoso sistémico: ¿es una sola enfermedad? Reumatol Clin [Internet]. 2016;12(5):274–81. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2016.01.005
  • Narváez J. Lupus eritematoso sistémico 2020. Med Clin (Barc) [Internet]. 2020;155(11):494–501. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2020.05.009
  • Aringer M, Petri M. New classification criteria for systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol [Internet]. 2020;32(6):590–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/bor.0000000000000740
  • Fortuna G, Brennan MT. Systemic lupus erythematosus. Dent Clin North Am [Internet]. 2013;57(4):631–55. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.cden.2013.06.003
  • Gergianaki I, Bortoluzzi A, Bertsias G. Update on the epidemiology, risk factors, and disease outcomes of systemic lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol [Internet]. 2018;32(2):188–205. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.berh.2018.09.004