Afectación renal por litio. A propósito de un caso

Afectación renal por litio. A propósito de un caso

Autora principal: Mireia Pujol Saumell

Vol. XIX; nº 17; 778

Renal toxicity by lithium. A case report

Fecha de recepción: 31/07/2024

Fecha de aceptación: 09/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de Portal esMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 778

AUTORES:

Mireia Pujol Saumell (1), Nuria Sánchez López (1), Elena Cañadillas Sánchez (1), Paula Juárez Mayor (1), Alejandro Venegas Robles (1), Andrea Maria Palacios García (1), Clara Lanau Campo (1).

(1) Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza (España).

RESUMEN:

El litio administrado de forma crónica en pacientes con enfermedad bipolar se ha relacionado con distintas formas de enfermedad renal. La más frecuente de ellas es la diabetes insípida nefrogénica, causada por la resistencia a la hormona antidiurética, la arginina vasopresina, provocando una reducción de la capacidad de concentración de la orina por el aumento de la natriuresis. La terapia crónica con litio se ha asociado también a la enfermedad renal crónica, causada principalmente por una nefropatía tubulointersticial crónica que se caracteriza por un descenso progresivo del filtrado glomerular y proteinuria de bajo débito. En ocasiones puede manifestarse como un síndrome nefrótico o con la acidosis tubular renal. Por último, es frecuente la aparición de hipercalcemia causada por distintos mecanismos. Presentamos el caso de un paciente en tratamiento con carbonato de litio de 20 años de evolución que presenta una diabetes insípida nefrogénica. Explicamos las manifestaciones, diagnóstico y tratamiento de esta entidad y describimos las diversas manifestaciones renales que puede causar la toxicidad crónica por litio.

PALABRAS CLAVE: función renal, litio, efectos adversos, diabetes insípida nefrogénica, trastorno bipolar.

ABSTRACT:

Chronic therapy with lithium in patients with bipolar disorder has been related with different forms of renal disruption. Nephrogenic diabetes insipidus is the most common of them, caused by the resistance to the antidiuretic hormone -the arginine vasopressin- action. That produces a reduction of the urine concentration capacity resulting from the increased sodium diuresis. Chronic treatment with lithium has been also related to chronic kidney disease, caused mostly by tubulointerstitial nephropathy that is characterized by decreased glomerular filtration and low-rate proteinuria. Occasionally it can produce nephrotic syndrome and renal tubular acidosis. Finally, the presence of hypercalcemia is common and it is caused by different mechanisms. We report a case of a patient that has been treated with lithium for 20 years and presents nephrogenic diabetes insipidus. We explain this entity’s clinical manifestations, diagnosis and treatment and we describe the different renal features of lithium chronic therapy.

KEYWORDS: kidney function, lithium, adverse effects, nephrogenic diabetes insipidus, bipolar disorder.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN:

La terapia crónica con litio se ha asociado también a la enfermedad renal crónica, causada principalmente por una nefropatía tubulointersticial crónica que se caracteriza por un descenso progresivo del filtrado glomerular y proteinuria de bajo débito. En ocasiones puede manifestarse como un síndrome nefrótico, causado principalmente por una nefropatía de cambios mínimos o, de forma menos frecuente, una glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Por último, es frecuente la aparición de hipercalcemia, a veces asociada a hiperparatiroidismo, causada por distintos mecanismos.

CASO CLÍNICO:

Se trata de un varón de 46 años diagnosticado de enfermedad bipolar desde la adolescencia, y sin ningún otro antecedente de interés. Como medicación habitual toma Carbonato de Litio 800 mg cada 12 horas, y Paracetamol si precisa.

Es derivado a la consulta de Nefrología por empeoramiento del filtrado glomerular durante el último año. El paciente está aparentemente asintomático, con buen control de su enfermedad psiquiátrica. Niega dolor a ningún nivel. No presenta disuria ni nunca ha presentado un cólico renal. No presenta edemas ni disnea; tampoco vómitos ni diarreas. Refiere beber en torno a unos 5-6 litros diarios, no sabe precisar cuánto orina. Niega toma de antiinflamatorios ni ningún antibiótico.

A la exploración física está normohidratado, eupneico en reposo. La auscultación cardiopulmonar es normal y no presenta edemas. Se objetiva una tensión arterial de 128/74 mmHg, similar a la que presenta habitualmente.

En el análisis sanguíneo únicamente destaca una creatinina de 1.4 mg/dL de hace 6 meses y otra hace 2 semanas de 1.5 mg/dL, con un filtrado glomerular de 55 ml/min. La natremia es de 146 mEq/L, sin otras alteraciones iónicas. Sin anemia ni plaquetopenia. Los niveles de litio en sangre eran de 1.3 mEq/L (valores normales entre 0.6 y 1.2 mEq/L). La Osmolaridad plasmática era de 320 mOsm/Kg. En el sedimento de orina no se observan hematíes ni leucocitos ni proteínas. Se solicita orina de 24h que muestra diuresis de 6 litros y una osmolaridad urinaria <300 mOsm/Kg.

Con estos datos, tenemos el diagnóstico diferencial entre una diabetes insípida nefrogénica o una polidipsia primaria, en un paciente con afectación neuropsiquiátrica y en tratamiento crónico con carbonato de litio desde hace más de 20 años.

Se le indica restricción hídrica durante 24 horas y se realiza de nuevo análisis de orina, que muestra osmolaridad persistente de <300 mOsm/Kg, lo que nos da el diagnóstico de una diabetes insípida nefrogénica probablemente causada por tratamiento crónico con Litio. Además, el paciente presenta enfermedad renal crónica en el último año, lo que probablemente es causado por una nefropatía crónica intersticial

DISCUSIÓN:

El tratamiento crónico con litio en pacientes con enfermedad bipolar puede causar toxicidad, tanto aguda como crónica. La toxicidad crónica por litio puede manifestarse a nivel renal de diversas maneras.

Diabetes insípida nefrogénica:

Se ha comprobado que entre un 20 y 40% de los consumidores de carbonato de litio presentan diabetes insípida nefrogénica (1, 2), causada por la resistencia renal a la acción de la vasopresina u hormona antidiurética (ADH). La ADH regula la permeabilidad al agua de las células principales mediante las acuaporinas en el túbulo colector. El litio entra en las células principales mediante canales de sodio, se acumula en estas células e interfiere con la capacidad de la ADH para aumentar la permeabilidad al agua; lo que conduce a una reducción de la capacidad de concentración de la orina, aumentando la natriuresis. Como consecuencia, el paciente presenta poliuria con excreción de orina diluida.

En condiciones normales, el aumento de la sensación de sed y el posterior aumento en la ingesta de agua compensan estas pérdidas de líquido. Sin embargo, cuando otros factores interfieren, como la supresión del reflejo de sed, la incapacidad física para la ingestión de agua libre u otras condiciones que provoquen deshidratación como diarreas, vómitos… se produce una depleción del volumen intravascular y como consecuencia toxicidad aguda por litio (3).

En la mayoría de los casos la diabetes insípida nefrogénica causada por litio es parcialmente reversible si se discontinúa el tratamiento. En los casos en los que el beneficio del tratamiento con litio como estabilizador del ánimo supere al riesgo de tomarlo, se recomienda tratamiento bloqueador de los canales de sodio como el Amiloride, un ahorrador de potasio. El Amiloride inhibe los canales de sodio de las células principales del túbulo colector, evitando la acumulación de litio (4). Se ha comprobado que tras 4 semanas de inicio del tratamiento se ha restaurado la osmolaridad urinaria y reducido el volumen de diuresis (5). También se puede realizar tratamiento con tiazidas, que o AINEs. Cuando se recibe tratamiento hay que monitorizar de forma más estrecha los niveles de litio ya que podría requerir una disminución de la dosis.

Enfermedad renal crónica y Nefritis intersticial crónica

La terapia crónica con litio se ha asociado también a la enfermedad renal crónica (ERC), pudiendo llegar a estado terminal hasta un 15% de éstos (6). Se ha comprobado que tras 10-20 años del inicio de terapia con litio, los pacientes suelen desarrollar ERC, aunque algunos pacientes también pueden presentar cierto grado de insuficiencia renal previamente (7). Un estudio reciente en el que se realizó seguimiento a 1646 pacientes tratados con litio durante 10 años mostró que un 5% desarrollaron deterioro del filtrado glomerular <60ml/min (8). Los principales factores de riesgo para presentar ERC son la duración del tratamiento con litio y la dosis acumulativa administrada. Además también son factores de riesgo la presencia de intoxicación aguda, edad avanzada, uso concomitante con otros antipsicóticos y la presencia de otras comorbilidades como la hipertensión, diabetes mellitus, etc. (9).

La ERC está causada principalmente por una nefritis crónica intersticial. En la biopsia renal, la fibrosis intersticial puede aparecer ya a los 5 años del inicio de tratamiento con litio (2). El grado de fibrosis intersticial es directamente proporcional con la duración y la dosis acumulada de litio (9). Podemos encontrar también lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) asociadas a la alteración tubulointersticial. Además, histológicamente también se suele observar lesiones tubulares, principalmente en el túbulo contorneado distal y túbulo colector, en forma de quistes (10). Estos microquistes renales también se pueden visualizar en pruebas de imagen como la ecografía, TC o resonancia magnética, siendo muy característicos de esta entidad (11, 12).

La forma de presentación es habitualmente el deterioro progresivo pero lento de la función renal, pudiendo asociar proteinuria de bajo débito. La tensión arterial no suele alterarse (1). En algunos casos se puede manifestar en forma de síndrome nefrótico, entidad que tratamos en el siguiente apartado, pero que en los hallazgos anatomopatológicos no encontramos lesiones de nefritis tubulointersticial.

Como se ha hablado anteriormente, suspender la terapia con litio en algunas ocasiones no es la mejor opción, dado que en todas las guías aparece como la primera línea de tratamiento como estabilizador del ánimo. Además, el riesgo de suicidio o de presentar un brote tras la interrupción del tratamiento es muy alto (10). En cuanto a las alternativas terapéuticas (valproato, lamotrigina, olanzapina o carbamazepina), no son igual de eficaces (1). El curso de la enfermedad renal crónica tras la suspensión del litio es impredecible. Un estudio sugiere que en los pacientes que se discontinúa la terapia con litio, el riesgo de presentar ERC es mayor si el valor de creatinina es >2.2mg/dL (10) o el aclaramiento de creatinina es <40ml/min (7). Probablemente esto ocurre porque la fibrosis renal continúa a pesar de haber eliminado la causa que la empezó a producir. Hay que tener en cuenta que en la progresión de la ERC tras la suspensión de litio también pueden influir otros factores causantes de ERC.

Síndrome nefrótico:

Está descrita la asociación de tratamiento crónico con litio y el síndrome nefrótico (10, 13). Es un efecto adverso idiosincrático, es decir, que puede ocurrir independientemente de los niveles plasmáticos de litio. La mayoría de casos en la biopsia se ha diagnosticado una nefropatía por cambios mínimos, encontrándose una relación estrecha con el tratamiento con litio. También se han descrito casos con glomeruloesclerosis focal y segmentaria, aunque esta asociación está menos clara. Aún no se conocen los mecanismos por los cuales se produce daño glomerular y tampoco se han identificado factores de riesgo para desarrollarlo. El tratamiento consiste en discontinuar tratamiento con litio, recidivando la proteinuria parcial o completamente. En algunos casos ha sido necesario tratamiento corticoideo para inducir la remisión, aunque es posible que en esos casos el síndrome nefrótico no estuviera relacionado con la terapia con litio (13).

Acidosis tubular renal:

Las alteraciones en el túbulo colector mencionadas también pueden dificultar la acidificación de la orina, manifestándose como una forma incompleta de la acidosis tubular renal tipo 1. Esta situación ocurre en muchos casos en contexto de una diabetes insípida nefrogénica.

Hiperparatiroidismo e hipercalcemia

Entre un 25 y 30% de los pacientes tratados con litio presentan hipercalcemia (14). En estos casos primero hay que descartar que sea una “falsa” hipercalcemia debida a la depleción de volumen causada por una diabetes insípida nefrogénica. La prevalencia de la hipercalcemia causada por litio es mayor en los pacientes que presentan fracaso renal, debido a la disminución de la calciuria (7). Habitualmente los niveles de magnesio y de fósforo se mantienen estables.

Además, está demostrado que el tratamiento con litio puede producir hiperparatiroidismo, y como consecuencia hipercalcemia, aunque los mecanismos causantes no están claros. Presumiblemente el litio induce la producción de la hormona paratiroidea (PTH), además de inhibir el transporte de calcio a través de las membranas por la interferencia del sensor de calcio (1). Un estudio mostró que el hiperparatiroidismo fue 7,5 veces mayor en los pacientes tratados con litio respecto a la población general (15). Un 50% de éstos está causado por alteraciones multinodulares (16).

La suspensión del tratamiento con litio no baja los niveles de calcio a corto plazo (15), ya que suele ser necesario tratamiento quirúrgico del adenoma si lo hay. Tras la intervención, se puede alcanzar la normocalcemia, aún en los pacientes que continúan terapia con litio (16). Se recomienda tratamiento con calcimiméticos, los cuales activan el receptor del sensor de calcio y disminuyen la hipercalcemia y, en menor medida, la PTH (17, 18). El cinacalcet se recomienda especialmente cuando hay enfermedad multinodular y es efectivo aún en los casos en los que se continúa terapia con litio (48).

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