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Terapias antiosteoporóticas y adherencia: revisión de la literatura

Terapias antiosteoporóticas y adherencia: revisión de la literatura

Autora principal: Elena Oliver García

Vol. XIX; nº 17; 777

Antiosteoporotic therapies and adherence: a literature review

Fecha de recepción: 29/07/2024

Fecha de aceptación: 09/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de Portal esMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 777

Autores/as:

Elena Oliver García1, Jimena Aramburu Llorente1, Mireia Pujol Saumell1, Nuria Sánchez López1, Elena Cañadillas Sánchez1, Paula Juárez Mayor1, Alejandro Venegas Robles1

Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España1

RESUMEN: La osteoporosis (OP) es la enfermedad metabólica ósea más frecuente y consiste en una reducción de la resistencia ósea, que predispone a una situación de susceptibilidad incrementada al desarrollo de fracturas óseas por fragilidad. Las opciones de tratamiento para la OP se han ido ampliando de forma gradual en las últimas dos décadas. Principalmente, distinguimos entre fármacos antirresortivos (bifosfonatos, terapias hormonalesy denosumab) y osteoformadores (teriparatida, abaloparatida y romosozumab). Uno de los grandes problemas asociados a esta enfermedad es la pérdida de adherencia y persistencia de los tratamientos debido a su frecuente curso asintomático, aunque también se ven implicados otros factores ajenos al paciente y la enfermedad, como los asociados a las propiedades del fármaco. Los bifosfonatos orales tienen un buen perfil de seguridad, sin embargo, la evidencia indica una pobre adherencia a corto y largo plazo debido a su mala tolerabilidad gastrointestinal. Por lo general, los estudios coinciden en que las terapias que logran mayor adherencia son las de administración parenteral y con intervalos largos entre dosis, como el denosumab. Para mejorar la adherencia a los tratamientos antiosteoporóticos, el médico prescriptor debe elegir la opción terapéutica más adecuada no sólo basándose en el riesgo, sino también en el perfil de cada paciente.

Palabras clave: osteoporosis, bifosfonatos, denosumab, adherencia

ABSTRACT: Osteoporosis (OP) is the most common metabolic bone disease and involves a reduction in bone strength, which predisposes individuals to an increased risk of fractures due to fragility. Treatment options for OP have gradually expanded over the past two decades. Primarily, we distinguish between antiresorptive drugs (bisphosphonates, hormonal therapies, and denosumab) and osteoanabolic agents (teriparatide, abaloparatide, and romosozumab). One of the major issues associated with this disease is the loss of adherence and persistence to treatments due to its often asymptomatic course, although other factors unrelated to the patient and the disease, such as those related to the properties of the drug, also play a role. Oral bisphosphonates have a good safety profile; however, evidence indicates poor adherence in the short and long term due to their poor gastrointestinal tolerability. Generally, studies agree that therapies that achieve higher adherence are those administered parenterally with long intervals between doses, such as denosumab. To improve adherence to anti-osteoporotic treatments, the prescribing physician must choose the most suitable therapeutic option not only based on risk but also on the profile of each patient.

Keywords: osteoporosis, bisphosphonates, denosumab, adherence

Declaración de buenas prácticas:

Todos los autores han participado en la elaboración de este artículo y niegan la influencia de conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).El manuscrito es original y no contiene plagio.El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Se han preservado las identidades de los pacientes.

Osteoporosis: definición y fisiopatogenia:

La osteoporosis (OP) es la enfermedad metabólica ósea más frecuente. Se caracteriza por una disminución de la resistencia ósea que predispone a un mayor riesgo de fracturas óseas por fragilidad, que son aquellas que ocurren ante un traumatismo de bajo impacto. Las localizaciones más frecuentes son: fémur proximal, columna vertebral y antebrazo distal1,2. La OP puede ser primaria, si ocurre como consecuencia de procesos fisiológicos, como la menopausia y el envejecimiento normal, o secundaria, cuando existen situaciones osteopenizantes, comoes el caso de las enfermedades reumáticas o lostratamientos crónicos con glucocorticoides (GC).1-2

El metabolismo óseo se regula mediante diferentes mecanismos, destacando la acción de hormonas y mediadores sistémicos que ejercen sus efectos sobre la resorción y formación ósea. Las hormonas involucradas más importantes son: hormonas sexuales, hormonas reguladoras del metabolismo fosfocálcico (hormona paratiroidea, calcitonina y vitamina D), glucocorticoides, hormonas tiroideas y de crecimiento. Muchas de estas acciones moduladoras se llevan a cabo en el llamado sistema RANK, que resulta de la unión del activador del receptor del factor nuclear (RANK), expresado en la superficie de los osteoclastos, con su ligando (RANK-L), expresado en la superficie osteoblástica. Por ejemplo, laosteoprotegerina y los estrógenos actúan inhibiendo la acción osteoclástica impidiendo la interacción de dichos ligandos. 1-3

Indicaciones de tratamiento:

Los objetivos del tratamiento de la osteoporosis incluyen el control del riesgo de fractura ósea minimizando la pérdida ósea, aumentando la densidad mineral ósea (DMO) y mejorando la microarquitectura del hueso. Según establece la Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Española de Metabolismo óseo (SEIOMM), se debería iniciar tratamiento antiosteoporótico en mujeres posmenopáusicas en los siguientes casos:

  1. Si presentan una fractura por fragilidad, especialmente de vértebras, cadera, húmero y pelvis, independientemente de la DMO.
  2. Si la DMO <-2,5 T en columna lumbar, cuello femoral o cadera total.
  3. Si presentan osteopeniadensitométrica junto con factores de riesgo de fractura.3

Terapias disponibles:

Los fármacos empleados en la OP se clasifican según su efecto sobre el remodelado óseo en antirresortivos y osteoformadores. En el primer grupo se incluyen los bifosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato y zoledronato), el denosumab, así como las terapias hormonales. En el grupo de las terapias osteoformadoras encontramos la teriparatida y dos fármacos aprobados muy recientemente en España: abaloparatida y romosozumab.1,3,4

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM)

Raloxifeno y bazedoxifenoson fármacos que actúan como antagonistas estrogénicos en la mama y el sistema nervioso central y como agonistas en el tejido óseo. Está demostrado que consiguen incrementar la DMO en columna y que reducen el riesgo de fractura vertebral en un 40%. Sin embargo, las dos grandes limitaciones de estos fármacos son la falta de eficacia en fracturas no vertebrales y el riesgo asociado de enfermedad tromboembólica venosa. 1,3

Bifosfonatos:

Los bifosfonatos son los fármacos más utilizados, constituyendo la primera línea de tratamiento. Se dispone de formas orales, como alendronato, risedronato e ibandronato,e intravenosas como elzoledronato, que suele administrarse de forma anual. Todos ellos presentan una eficacia y seguridad similares, aunque la mayoría de los estudios sugieren una mayor reducción del riesgo de fracturas por parte del zoledronato intravenoso. 1,3

Dentro de los efectos adversos destacan manifestaciones gastrointestinales, cuadrosseudogripales tras infusiones de zoledronato, insuficiencia renal, hipocalcemia y con una incidencia muy baja también pueden ocasionar complicaciones graves como osteonecrosis de mandíbula, fracturas femorales atípicas o reacciones inflamatorias oculares.1,3-7

Denosumab:

Denosumab, administrado de forma subcutánea cada 6 meses, es un anticuerpo humano que inhibe el RANK-L, disminuyendo así la actividad osteoclástica. En general, se considera más eficaz que los bifosfonatos en el incremento de DMO y disminución del riesgo de fractura vertebral y no vertebral.1,3El principal problema que acarrea es el efecto rebote que genera su discontinuación, pues ésta da lugar a un aumento de marcadores de resorción ósea, generando así una pérdida de la masa ósea ganada, que se traduce en algunos pacientes en el desarrollo de fracturas vertebrales múltiples. No obstante, esta grave consecuencia es fácilmente evitable mediante la administración de una terapia secuencial con otro antirresortivo tras retirar denosumab.8

Al igual que los anteriores, el denosumab también se ha asociado con un riesgo incrementado de hipocalcemia, osteonecrosis mandibular y fracturas atípicas. 3

Teriparatida:

La teriparatidaes el fragmento 1‐34 de la PTH y se administra en inyección subcutánea diaria durante 2 años. De esta forma, actúa como un análogo de la PTH, promoviendo así la formación ósea. Al igual que ocurre con el denosumab, su suspensión requiere de una terapia secuencial posterior con un antirresortivo. 3

En cuanto a su eficacia, este osteoformadorconsigue una reducción del riesgo de fractura vertebral del 65% y de fracturas no vertebrales del 50%, no obstante, sus efectos sobre las fracturas de cadera son controvertidos y aún no se sustentan de una evidencia sólida. 3,9

Son contraindicaciones para iniciar un tratamiento con teriparatida la presencia de una enfermedad de Paget, neoplasias o metástasis óseas, hiperparatiroidismo, hipercalcemia, insuficiencia renal, radioterapia previa y elevaciones inexplicables de fosfatasa alcalina en suero.3

Abaloparatida:

La abaloparatida es un análogo sintético de la región 1‐34 del PTHrP (péptido relacionado con la PTH), recientemente aprobado en España para la OP posmenopáusica y del varón. Se comporta de manera similar a la teriparatida, aunque con un posible efecto mayor sobre la reducción del riesgo de fractura de cadera.3

Romosozumab:

El romosozumab es un anticuerpo neutralizante de la esclerostina, la cual inhibe la activación de la vía Wnt, esencial en la actividad osteoblástica. Diversos estudios experimentales y clínicos han demostrado que el romosozumab tiene un efecto dual, es decir, promueve la formación ósea y también disminuye la resorción ósea, consiguiendo mejoría de la DMO en columna y cadera y disminuyendo el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera. Al igual que ocurre con teriparatida y denosumab, también requiere de terapia secuencial con un antirresortivotras su finalización con el fin de mantener la DMO.

En general, presenta buena tolerancia, aunque en algunos estudios se ha descrito un incremento del riesgo cardiovascular, por lo que está contraindicado en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular y debe considerarse con precaución en aquellos con varios factores de riesgo cardiovascular. 1-3

Adherencia al tratamiento del paciente con osteoporosis:

La adherencia a las diferentes terapias disponibles para la OP ha sido un tema controvertido que ha suscitado un interés médico creciente. Cabe destacar que, hasta hace relativamente poco, la mayoría de los estudios dirigidos a evaluar la adherencia se limitaban a los bifosfonatos, habiendo surgido en los últimos años nuevos estudios que han incluido el resto de terapias.4-6

Debemos diferenciar entre dos conceptos, a menudo confundidos, que son, por un lado, la adherencia terapéutica, entendida como el cumplimiento de una pauta de tratamiento indicado por un profesional sanitario y, por otro lado, la persistencia, que es el periodo de tiempo que el paciente mantiene adecuadamente dicha pauta. La pérdida de adherencia y/o persistencia viene influida por factores que pueden serderivados del paciente, de la propia enfermedad, del profesional médico prescriptor, de las características del fármaco, así como, de factores socioeconómicos externos.4-7Deng et al identificaron las principales causas de incumplimiento terapéuticoen un grupo de 1195 pacientes que habían interrumpido el tratamiento para la OP. Por orden de frecuencia, estas causas fueron: discontinuación por decisión propia (54%), recomendación de un profesional sanitario de suspender el fármaco (9,2%) y la interrupción no intencionada (36,8%). La opinión general compartida por varios expertos es que más que el olvido involuntario, la mayoría de discontinuaciones por el propio paciente se basan en la autodecisión del paciente de no tomar la medicación. Esto se ve motivado por dos grandes motivos: curso asintomático de la enfermedad y subestimación del riesgo de fractura. En ese mismo estudio, se observó que los pacientes con fracturas de cadera, es decir, formas más sintomáticas y graves de la enfermedad, mostraban mejor adherencia que aquellos sin antecedente de fractura o fracturas vertebrales, que muchas veces resultan asintomáticas.9 En este sentido, diversas revisiones han destacado la importancia de establecer un seguimiento con interacciones médico-paciente regulares que refuercen la importancia del tratamiento y la evaluación de riesgos. 9,10

Una gran limitación de los estudios sobre adherencia en las terapias antiosteoporóticas es, que la mayoría se centran en el cumplimiento a corto plazo, siendo pocos los estudios con periodos de seguimiento superiores a un año. Un estudio desarrollado en Estados Unidos se propuso evaluar la persistencia y el cumplimiento a uno y dos años de las diferentes terapias entre mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Los resultados de este estudio revelaron un mejor cumplimiento y persistencia terapéutica, tanto a corto como a largo plazo, para las terapias inyectables, con respecto a las orales. Además, observaron que las pautas más espaciadas en el tiempo, como es el caso de denosumab, adquirieron mejor tasa de adherencia que aquellas de administración diaria como la teriparatida.11 Debemos destacar que, sobre este último aspecto ha habido algunas controversias, y es que, si bien algunos autores indican que los intervalos más espaciados son preferibles por los pacientes a las pautas semanales de los bifosfonatos orales, otros argumentan que las dosificaciones más frecuentes favorecen una rutina regular que disminuye el riesgo de olvidos de dosis.9-11

Con respecto a los bifosfonatos, que constituyen en la mayoría de los casos la primera terapia de elección, poseen una mala tolerabilidad gastrointestinal y pobre biodisponibilidad oral, que frecuentemente influye en la mala adherencia que describe gran parte de la evidencia publicada. La recomendación de tomar el fármaco en ayunas 30 minutos antes de la ingesta de sólidos o líquidos tiene el objetivo de mejorar la biodisponibilidad oral, sin embargo, es un requisito difícil de cumplir por parte de cierto perfil de pacientes, como aquellos con deterioro cognitivo, malos cumplidores o en situaciones médicas que limitan este periodo de ayuno. Así pues, en estos casos, se puede recurrir a comprimidos semanales de risedronato con cubierta entérica de liberación retardada o infusiones de zoledrónico.5-7

El denosumab parece obtener buenos resultados en cuanto a adherencia y persistencia terapéutica, tal y como han informado diversos estudios en Europa y Norteamérica.12-14 En 2020, Morley et al, mostraron una persistencia elevada con denosumab a los 12 y 24 meses (63,9% y 50,0%, respectivamente).15No obstante, uno de los graves problemas del denosumab tiene lugar a la hora de pautar su suspensión, que a menudo, se realiza sin una adecuada terapia secuencial posterior, lo que conlleva a un riesgo incrementado de fracturas vertebrales múltiples. Como se ha mencionado anteriormente, esto ocurre de manera similar en otras terapias como la teriparatida o el romosozumab, sin embargo, el hecho de que el denosumab no pertenezca al grupo de osteoformadoresy que la alerta sobre este terrible efecto rebote fuera dada años después de su comercialización, ha dado lugar a un gran desconocimiento de esta grave consecuencia de su discontinuación entre pacientes y algunos especialistas. 8

Por lo general, la seguridad demostrada por los antirresortivos es buena, sin embargo, tanto los bifosfonatos como denosumab comparten un riesgo mínimo, aunque grave de osteonecrosis de mandíbula, que deberá alertarse antes de iniciar el tratamiento. Es importante informar que dicho riesgo es aún menor si se mantiene una adecuada higiene bucodental y precauciones en los procedimientos dentales. También debe indicarse que, en caso de precisar una intervención dental, ésta debe posponerse en la medida de lo posible de tres a seis meses después de la última dosis cuando sea posible. Cabe mencionar, que a menudo ésta constituye una de las causas de discontinuación de antirresortivos, pues a menudo un paciente en tratamiento con antirresortivo precisa de una intervención dental, decidiendo por su parte o incluso por parte del odontólogo, la suspensión del fármaco sin una pauta de continuación establecida, lo que puede conllevar en el caso de denosumab, tal y como hemos comentado a una pérdida de la masa ósea ganada.12-14

Una vez conocidas las características farmacológicas en cuanto a eficacia, seguridad y adherencia, la elección de la terapia antiosteoporótica debe individualizarse según el perfil de cada paciente, así pues, en pacientes mayores y frágiles con mayor riesgo de fractura y con una expectativa de vida más corta, deben priorizarse los fármacos con dosificaciones más simples y rapidez en el tiempo de acción.5-7, 10-15

Respuesta terapéutica y evaluación de la adherencia.

Una de las formas de evaluación de la respuesta terapéutica es mediante la determinación de marcadores de remodelado óseo.

La mejoría de los valores de la DMO junto con la ausencia mantenida de desarrollo de nuevas fracturas indicaría una buena respuesta al tratamiento, sin embargo, el caso contrario justificaría un cambio de tratamiento. Así pues, podemos plantearnos un cambio de tratamiento por fallo de respuesta en los siguientes casos:

  1. Desarrollo de dos fracturas consecutivas.
  2. Dos de los tres siguientes factores: desarrollo de una nueva fractura, disminución de la DMO superior al mínimo cambio significativo (que varía según el densitómetro y la región esquelética estudiada, pero suele ser del 4-5%), o descenso de los marcadores de recambio óseo inferior al mínimo cambio significativo (que suele estar en torno al 25%).

En estos casos, son de elección los fármacos osteoformadores y los inyectables.1,3,16

Conclusiones:

En los últimos años el arsenal terapéutico para tratar la osteoporosis se ha ampliado considerablemente, sin embargo, uno de los principales problemas asociado a estos tratamientos sigue siendo la adherencia terapéutica, a menudo limitada por factores asociados al curso asintomático de la enfermedad, el perfil del paciente, así como a las propiedades farmacocinéticas de las diferentes terapias. Por lo general, los estudios coinciden en que las terapias que logran mayor adherencia son las de administración parenteral y con intervalos largos entre dosis, como el denosumab. La relación entre el paciente y el prescriptor médico es fundamental a través de un seguimiento basado en revisiones clínicas regulares que refuercen los riesgos y la importancia de cumplir el tratamiento.

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