Agonistas del receptor GLP-1 en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2

Autora principal: María José Bravo Aguilar

Vol. XXI; nº 03; 34

REVISIÓN

Agonistas del receptor GLP-1 en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2

GLP-1 Receptor Agonists in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus

María José Bravo Aguilar, Alberto de Jesús Cervantes Zamora, Youset Francisco Chia Fernández, Fiorella de Los Ángeles Amador Miranda

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. Número 03 – Primera quincena de Febrero de 2026 – Página inicial: Vol. XXI; nº 03; 34 – DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0034 – Cómo citar este artículo

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Resumen

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa un desafío global creciente, asociado a obesidad, complicaciones cardiovasculares y limitaciones de terapias convencionales (hipoglucemia, aumento de peso). Esta revisión analiza el rol de los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA) en el manejo integral de la DM2, mediante una búsqueda sistemática en PubMed, Web ofScience y Cochrane Library (2019-2024), centrada en estudios clínicos, metaanálisis y guías. Los hallazgos destacan su eficacia en reducir la HbA1c (1,0-1,8%), promover pérdida de peso (5-15%) y disminuir eventos cardiovasculares mayores (12-26%), como demostraron ensayos LEADER y SUSTAIN-6. Además, exhiben beneficios renales (reducción de albuminuria) y potencial en condiciones como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Su mecanismo glucosa-dependiente minimiza hipoglucemias, y su acción pleiotrópica integra efectos pancreáticos y extrapancreáticos (saciedad, protección vascular). Sin embargo, persisten barreras como el alto costo, efectos gastrointestinales y variabilidad en la respuesta. Conclusiones subrayan su impacto transformador en guías clínicas, priorizando resultados centrados en el paciente, aunque requieren estrategias para mejorar acceso y abordar efectos a largo plazo. Innovaciones como agonistas duales (tirzepatida) y formulaciones orales o mensuales prometen expandir su uso, posicionando a los GLP-1 RA como pilares en un enfoque multifactorial de la DM2, donde la equidad y la medicina de precisión son clave para optimizar su beneficio global. (200 palabras).

Palabras clave

Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; Diabetes mellitus tipo 2; Control glucémico; Pérdida de peso; Enfermedades cardiovasculares

Abstract

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) represents a growing global challenge, associated with obesity, cardiovascular complications, and limitations of conventional therapies (hypoglycemia, weight gain). This review analyzes the role of GLP-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) in the comprehensive management of T2DM, through a systematic search of PubMed, Web of Science, and the Cochrane Library (2019–2024), focusing on clinical studies, meta-analyses, and guidelines. The findings highlight their efficacy in reducing HbA1c (1.0–1.8%), promoting weight loss (5–15%), and decreasing major cardiovascular events (12–26%), as demonstrated by the LEADER and SUSTAIN-6 trials. Furthermore, they exhibit renal benefits (reduced albuminuria) and potential in conditions such as nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Its glucose-dependent mechanism minimizes hypoglycemia, and its pleiotropic action integrates pancreatic and extrapancreatic effects (satiety, vascular protection). However, barriers such as high cost, gastrointestinal effects, and variability in response persist. Conclusions underscore its transformative impact on clinical guidelines, prioritizing patient-centered outcomes, although they require strategies to improve access and address long-term effects. Innovations such as dual agonists (tirzepatide) and oral or monthly formulations promise to expand their use, positioning GLP-1 RAs as pillars in a multifactorial approach to T2DM, where equity and precision medicine are key to optimize their overall benefit. (200 words).

Keywords

Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists; Diabetes Mellitus Type 2; Glycemic Control; Weight Loss; Cardiovascular Diseases

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa uno de los mayores desafíos sanitarios a nivel global, con una prevalencia en constante aumento asociada a factores como el envejecimiento poblacional, el sedentarismo y la obesidad. A pesar de los avances en el manejo glucémico, muchos pacientes no logran un control óptimo con terapias convencionales, como metformina, sulfonilureas o insulina, debido a limitaciones como efectos adversos (hipoglucemia, aumento de peso) o la progresión natural de la enfermedad. En este escenario, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 RA) han emergido como una alternativa terapéutica innovadora, no solo por su eficacia en reducir la glucemia de manera sostenida, sino también por sus beneficios adicionales en la pérdida de peso y la protección cardiovascular, aspectos críticos en el abordaje integral de la DM2(1).

Las funciones de los AR GLP-1 incluyen estimular la liberación de insulina cuando los niveles de glucosa son normales, retrasar la liberación de glucagón y ralentizar el vaciado gástrico. Además, al actuar sobre el sistema nervioso central, disminuyen el apetito y logran una pérdida significativa de peso corporal, lo cual es beneficioso para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y obesidad. Como resultado de ensayos recientes como LEADER y SUSTAIN-6, los AR GLP-1 se recomiendan ahora en las guías clínicas como una opción importante para quienes tienen cardiopatía establecida(2).

Aún existen muchas preguntas sobre los AR GLP-1, como si el impacto en cada persona será uniforme, si provocan reacciones adversas intestinales y cuánto costará mantener su uso en el futuro. Además, sus acciones pleiotrópicas sugieren que podrían ser útiles más allá del control metabólico, como la protección del cerebro y los riñones, por lo que sus efectos en estas áreas deben estudiarse más a fondo. El objetivo de esta revisión es reunir las investigaciones sobre la utilidad, seguridad y uso clínico de los fármacos AR GLP-1 en la diabetes de tipo 2, analizando críticamente su papel en las terapias combinadas y sus efectos en la calidad de vida del paciente, para ayudar a orientar las decisiones de tratamiento con medicina de precisión.

METODOLOGÍA

Para la elaboración de esta revisión, se llevó a cabo una búsqueda en bases de datos biomédicas, incluyendo PubMed, Web ofScience, Cochrane Library y ScienceDirect, así como en revistas especializadas en Endocrinología, Diabetes, Cardiología y Farmacología Clínica. La estrategia de búsqueda empleó descriptores MeSH/DeCS y términos clave en inglés y español, como «GLP-1 Receptor Agonists,» «Diabetes Mellitus, Type 2,» «Glycemic Control,» «WeightLoss,» «Cardiovascular Outcomes,» y sus equivalentes «agonistas del receptor GLP-1,» «diabetes mellitus tipo 2,» «control glucémico,» «pérdida de peso,» «resultados cardiovasculares», combinados mediante operadores booleanos (AND/OR). Se priorizaron artículos publicados entre 2019 y 2024 en inglés o español, con el objetivo de recopilar la evidencia más reciente y relevante.

Los criterios de inclusión se centraron en estudios originales (ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales), revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías de práctica clínica de sociedades como la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la EuropeanAssociationfortheStudyof Diabetes (EASD), que evaluaran la eficacia, seguridad y efectos cardiometabólicos de los agonistas GLP-1 en el manejo de la DM2. Se excluyeron estudios preclínicos en modelos animales, artículos sin acceso al texto completo, publicaciones duplicadas, casos clínicos aislados y trabajos que no aportaran datos cuantitativos o cualitativos significativos. Además, se enfatizó en contextos clínicos específicos, como pacientes con obesidad, enfermedad cardiovascular o complicaciones microvasculares.

La síntesis de la evidencia se realizó mediante un análisis narrativo y crítico, integrando los hallazgos más destacados sobre los beneficios glucémicos, ponderales y cardiovasculares de los GLP-1 RA, así como sus limitaciones (efectos adversos gastrointestinales, coste, variabilidad en la adherencia).

RESULTADOS

Contexto de la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2)

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una pandemia global, con una prevalencia que se ha multiplicado por tres en las últimas tres décadas, que impacta a más de 537 millones de adultos en 2021, según la Federación Internacional de Diabetes. Esta alza está relacionada con el marcado envejecimiento poblacional, estilo de vida urbano, actividad sedentaria y la epidemia de obesidad que se entrelaza con los factores genéticos y epigenéticos. La enfermedad, más allá de provocar una disminución de la esperanza de vida por complicaciones microvasculares (nefropatía, retinopatía) y macrovasculares (infarto, ictus), en más de la mitad de los casos da lugar a una carga económica devastadora y en el mundo representa hasta el 12% del gasto sanitario mundial. Su efecto va más allá del individuo, manteniendo inequidades en sistemas de salud debilitados y poblaciones vulnerables, ubicándola como una pandemia de salud pública que se ha constituido como una problemática mundial(3).

Fisiopatológicamente, la DM2 resulta de una complicada relación entre resistencia a la insulina y disfunción progresiva de las células beta de las isletas de Langerhans. La resistencia periférica en tejidos como hígado, músculo y adipocitos disminuye la captación de glucosa, la hiperglucemia crónica y la lipotoxicidad por la acumulación de ácidos grasos libres aumentan el estrés mitocondrial y la apoptosis de las células beta. Además, la inflamación crónica de bajo grado, secundaria a adipocinas proinflamatorias, y la disbiosis intestinal lo que da lugar a un entorno metabólico disfuncional. Estos mecanismos no sólo perpetúan la hiperglucemia, sino que también justifican la relación de DM2 con condiciones como esteatosis hepática y apnea obstructiva del sueño, ampliando el espectro clínico de la enfermedad(4).

Los objetivos terapéuticos en DM2 están dirigidos a obtener un control glucémico duradero (HbAIc<7% en la mayoría de los casos), evitar complicaciones y mejorar la calidad de vida. Sin embargo, los tratamientos estándar, metformina, sulfonilureas e insulina están limitados: hipoglucemia, aumento de peso y beneficios cardiovasculares limitados. Es verdad que la metformina sigue siendo la base del tratamiento, pero con el tiempo su efecto baja por la disfunción progresiva de las células beta pancreáticas. Estas limitaciones subrayan la necesidad de visiones innovadoras que vayan más allá y abarquen múltiples aspectos fisiopatológicos, tales como los agonistas de GLP-1, que no solo mejoran el control de la glucemia, sino que también confieren beneficios en control ponderal y en protección cardiovascular significando un cambio de paradigma desde hace años en el manejo integral de la DM2(5).

Fisiología del GLP-1 Endógeno

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina producida y liberada por las células L del íleon y colon distal tras la ingesta de nutrientes. Como incretina su función principal reside en aumentar la secreción de insulina dependiente de la glucosa, un mecanismo clave de la homeostasis posprandial. Actuando sobre receptores específicos dentro de las células beta para activar la señalización intracelular que estimula la exocitosis de la insulina, mientras que inhibe la liberación del glucagón de las células alfa y, por lo tanto, reduce la producción hepática de glucosa. Esta acción bifásica no solo optimiza el control glucémico, sino que minimiza el riesgo de hipoglucemia, ya que su efecto sobre la insulina es glucosa-dependiente(6). Además, el GLP-1 endógeno tiene una vida media mínima ya que su degradación es muy rápida por la acción de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), por lo que su actividad fisiológica es de muy corta duración(7).

Más allá de su rol en el metabolismo de la glucosa, el GLP-1 modula procesos gastrointestinales y neuroendocrinos. Retrasa el vaciamiento gástrico al inhibir la motilidad del músculo liso intestinal, un efecto mediado por la activación vagal, lo que prolonga la absorción de nutrientes y atenúa los picos glucémicos posprandiales(8). Paralelamente, actúa en el sistema nervioso central, particularmente en el núcleo del tracto solitario y el hipotálamo, donde promueve la sensación de saciedad y reduce el apetito. Esto se logra mediante la regulación de neuronas orexigénicas (como las que expresan neuropéptido Y) y anorexigénicas (como las que producen proopiomelanocortina), lo que explica su papel en la reducción de la ingesta calórica y la pérdida de peso moderada observada en condiciones fisiológicas. Estos efectos multisistémicos subrayan la relevancia del GLP-1 como integrador metabólico, vinculando la nutrición con la regulación energética y la homeostasis glucídica(9).

Surgimiento de los Agonistas GLP-1

El desarrollo de los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) se originó a partir del estudio de las incretinas, hormonas intestinales identificadas en la década de 1960 por su capacidad de estimular la secreción de insulina. Sin embargo, no fue hasta los años 90 que el GLP-1 endógeno se posicionó como un blanco terapéutico prometedor para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tras descubrirse su papel en la regulación glucosa-dependiente de la insulina y el glucagón. El primer avance significativo ocurrió en 2005 con la aprobación de la exenatida, un análogo sintético de la exendina-4, péptido que se extrae de la saliva resistiva a la DPP-4 del monstruo de Gila (Heloderma suspectum)(10). Este medicamento dio paso a nuevas esperanzas, seguido por liraglutide (2010)(11) y semaglutide (2017)(12), ambos diseñados para incluir modificaciones que extendieran la vida media y eludieran la dosificación interdiaria, lo que permitía administrarse semanalmente. Su aparición intentó aprovechar los déficits terapéuticos de la intervención convencional, utilizando un enfoque más avanzado que apostaba a ser más fisiológico.

GLP-1 RA es una clase de medicamentos antidiabéticos que ha surgido como un tratamiento innovador para la diabetes tipo 2 (DM2). A diferencia de otros medicamentos como las sulfonilureas y la insulina que solo tratan la hiperglucemia y conllevan riesgos de hipoglucemia y aumento de peso, estos agonistas ofrecen una combinación de control glucémico, pérdida de peso y protección cardiovascular. Su capacidad para modular el apetito a través del sistema nervioso central y retrasar el vaciamiento gástrico los distingue como excepcionalmente capaces de tratar la obesidad, un factor central en la DM2(13). Además, estudios como LEADER y SUSTAIN-6(13) mostraron una reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (ataques al corazón, derrames cerebrales), lo que representa un beneficio antidiabético sin precedentes. El avance hacia formulaciones de administración semanal (por ejemplo, dulaglutida) e incluso formulaciones orales (semaglutida oral) mejoró la adherencia, convirtiéndolos en clave en las guías clínicas. Así, GLP-1 RA no solo transformó el tratamiento farmacológicamente, sino que también redefinió los objetivos terapéuticos ideales como los resultados en pacientes y enfoques multifacéticos(14).

Mecanismo de Acción de los Agonistas del Receptor GLP-1

Miméticos de las Incretinas

Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA) son análogos estructurales del GLP-1 endógeno diseñados para replicar su actividad biológica, pero con modificaciones que evitan su rápida degradación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Por ejemplo, exenatida, derivado de la exendina-4 del monstruo de Gila, presenta una sustitución de aminoácidos (Alanina² → Glicina) que bloquea el sitio de escisión de la DPP-4, extendiendo su vida media de minutos a varias horas. Otros agentes, como liraglutide y semaglutide, incorporan ácidos grasos que permiten su unión a la albúmina sérica, reduciendo la filtración renal y aumentando su estabilidad plasmática. Estas modificaciones farmacológicas permiten una actividad sostenida, superando la limitación transitoria del GLP-1 natural y manteniendo concentraciones terapéuticas estables con dosificaciones diarias o semanales(15).

La resistencia a la DPP-4 no solamente alarga la acción de los GLP-1 RA, sino que también diversifica su espectro de efectos fisiológicos. A diferencia del GLP-1 endógeno, cuya actividad se limita al momento posprandial, los agonistas brindan una estimulación continua de los receptores incluso durante el ayuno. Esto resulta en una mejor regulación glucosa dependiente durante la alimentación evitando la hipoglucemia y en una activación prolongada de vías anorexigénicas, en el sistema nervioso central. También, sus efectos moduladores en la señalización intracelular (vía AMPc/PKA y MAPK) potencian algunos efectos pleiotrópicos como la protección de células beta y la disminución de la inflamación vascular, mecanismos que van más allá de su cometido como miméticos de incretinas(16).

Efectos a Nivel Pancreático

En el páncreas, los agonistas del receptor GLP-1 tienen un impacto dual en las células beta y alfa. Se unen a las células beta como receptores acoplados a proteínas G y desencadenan la vía del cAMP. Esta vía estimula la exocitosis de insulina cuando la glucosa es alta. Este proceso de secreción de insulina, dependiente de la glucosa, ayuda a evitar el riesgo de hipoglucemia. Al mismo tiempo, bloquean a las células alfa pancreáticas de liberar glucagón al inhibir la señalización de AMPc, disminuyendo así la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis y glucógenólisis). El equilibrio entre la insulina y el glucagón apaga la secreción de glucagón, lo que ayuda a un mejor control del nivel de azúcar en la sangre durante el ayuno y después de las comidas(17).

Además de modular la secreción hormonal, los GLP-1 RA promueven la preservación y regeneración de las células beta. Estudios preclínicos demuestran que activan vías de supervivencia celular (p. ej., PI3K/Akt), aumentan la proliferación de células beta y reducen la apoptosis inducida por glucotoxicidad o lipotoxicidad. En humanos, ensayos como SUSTAIN-6 han evidenciado una menor pérdida de la función de células beta en pacientes tratados con semaglutide frente a placebo. Estos efectos no solo retrasan la progresión de la DM2, sino que contrastan con terapias como las sulfonilureas, que agotan las células beta al estimular la secreción de insulina de manera independiente a la glucosa(18).

Efectos Extrapancreáticos

Fuera del páncreas, los GLP-1 RA actúan sobre órganos como el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. En el estómago, retrasan el vaciamiento gástrico al inhibir la motilidad del músculo liso intestinal mediante la activación de neuronas vagales, lo que prolonga la absorción de nutrientes y reduce los picos glucémicos posprandiales. En el cerebro, atraviesan la barrera hematoencefálica y se unen a receptores en el hipotálamo y el núcleo del tracto solitario, donde suprimen el apetito al aumentar la liberación de neurotransmisores anorexigénicos (p. ej., POMC/CART) y disminuir la actividad de neuronas orexigénicas (NPY/AgRP). Este efecto central explica hasta el 30% de la pérdida de peso observada con estos fármacos, un beneficio clave en pacientes con obesidad y DM2(19).

A nivel cardiovascular, los GLP-1 RA mejoran la función endotelial, reducen la presión arterial y ejercen efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Mecanismos como la activación de la óxido nítrico sintetasa (eNOS) y la inhibición de la adhesión de monocitos al endotelio contribuyen a la estabilización de placas ateroscleróticas. Ensayos clínicos como LEADER (liraglutide) y REWIND (dulaglutide) han demostrado una reducción del 12-26% en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, independientemente del control glucémico. Además, su impacto en la grasa visceral y la resistencia a la insulina periférica refuerza su papel como terapias multifactoriales, trascendiendo el enfoque glucocéntrico tradicional de la DM2(20).

Beneficios Clínicos de los Agonistas GLP-1 en DM2

Control Glucémico

Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA) mejoran el control glucémico mediante mecanismos fisiológicos que replican y amplifican la acción de las incretinas. Estimulan la secreción de insulina de manera glucosa-dependiente, activando los receptores en células beta pancreáticas, y suprimen la liberación de glucagón en células alfa, reduciendo así la producción hepática de glucosa. Este efecto bifásico minimiza el riesgo de hipoglucemia, una limitación frecuente en terapias como sulfonilureas o insulina. Además, el retraso en el vaciamiento gástrico contribuye a atenuar los picos glucémicos posprandiales. Ensayos como SUSTAIN (con semaglutide) y HARMONY (con albiglutide) han demostrado reducciones significativas en la HbA1c (1,0-1,8%), superiores a las obtenidas con fármacos como la metformina o los inhibidores de DPP-4, especialmente en pacientes con obesidad o resistencia a la insulina avanzada(20).

La eficacia glucémica de los GLP-1 RA se mantiene a largo plazo, incluso en estadios avanzados de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), donde otras terapias pierden efectividad. Estudios de extensión como LEADER (liraglutide) mostraron sostenibilidad en la reducción de HbA1c tras 5 años de tratamiento, asociada a una menor progresión de la disfunción de células beta. Esta estabilidad contrasta con la necesidad de ajustar frecuentemente dosis de insulina o combinar múltiples fármacos, posicionando a los GLP-1 RA como opciones preferentes en guías actualizadas de manejo de la DM2(16).

Impacto en el Peso Corporal

Los GLP-1 RA promueven la pérdida de peso a través de efectos centrales y periféricos. A nivel del sistema nervioso central, activan receptores en el hipotálamo y el tronco encefálico, aumentando la sensación de saciedad (mediante neurotransmisores como POMC/CART) y reduciendo el apetito (inhibición de NPY/AgRP). Simultáneamente, el retraso en el vaciamiento gástrico prolonga la distensión del estómago, generando una sensación de plenitud. Estos mecanismos conducen a una disminución espontánea de la ingesta calórica, con una pérdida de peso promedio del 5-10% del peso corporal inicial, según dosis y molécula. Por ejemplo, semaglutide en el programa STEP demostró reducciones de hasta el 15% en pacientes con obesidad, incluso sin DM2(6).

La pérdida de peso es sostenida y correlaciona con mejoras en parámetros metabólicos, como la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática. A diferencia de otros antidiabéticos como las tiazolidinedionas o la insulina, que pueden aumentar el peso, los GLP-1 RA ofrecen un perfil único, especialmente beneficioso en pacientes con DM2 y obesidad. Además, formulaciones como liraglutide 3,0 mg (aprobada para obesidad) y semaglutide 2,4 mg subrayan su versatilidad en el manejo dual de la hiperglucemia y el exceso de peso, abordando dos pilares fisiopatológicos de la enfermedad(10).

Beneficios Cardiovasculares

Los GLP-1 RA han demostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE: infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular) en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular. Ensayos pilotos como LEADER (liraglutide) y REWIND (dulaglutide) reportaron reducciones del 12-26% en MACE, independientemente del control glucémico basal. Estos beneficios se atribuyen a efectos pleiotrópicos, como la reducción de la presión arterial sistólica (2-5 mmHg), mejoras en el perfil lipídico (disminución de triglicéridos y LDL oxidado) y la atenuación de la inflamación vascular y la disfunción endotelial(21).

Mecanismos directos incluyen la activación de vías antiaterogénicas (p. ej., óxido nítrico sintetasa endotelial) y la estabilización de placas ateroscleróticas mediante la inhibición de la adhesión de monocitos. Además, la reducción de la grasa visceral y la resistencia a la insulina periférica contribuyen a disminuir la carga metabólica sobre el sistema cardiovascular. Estos hallazgos han llevado a guías como las de la ADA/EASD a recomendar GLP-1 RA como terapia de primera línea en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida, priorizando su uso sobre fármacos sin beneficios cardiovasculares demostrados(22).

Beneficios Renales

Los GLP-1 RA exhiben efectos protectores sobre la función renal, reduciendo la progresión de la nefropatía diabética. Estudios como el AWARD-7 (dulaglutide) y el FLOW (semaglutide) mostraron disminuciones del 20-30% en la albuminuria y menor riesgo de empeoramiento de la tasa de filtración glomerular (TFG). Estos beneficios se asocian a mecanismos como la reducción de la hiperfiltración glomerular, la atenuación de la inflamación renal (vía inhibición de TNF-α y IL-6) y la mejora del control metabólico integral (glucemia, peso, presión arterial)(23).

Además, la capacidad de los GLP-1 RA para modular la señalización de la vía SGLT-2 en el túbulo proximal renal podría complementar su acción renoprotectora. Aunque su impacto en la TFG a largo plazo requiere más investigación, su perfil seguro en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) leve a moderada los posiciona como alternativas viables, incluso en estadios donde otros antidiabéticos están contraindicados(23).

Otros Beneficios Potenciales

Evidencia emergente sugiere que los GLP-1 RA podrían mejorar la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) y la esteatohepatitis no alcohóilicamenor riesgo de empeoramiento (NASH). Estudios de imagen hepática con semaglutide demostraron reducciones del 30-40% en el contenido de grasa hepática, atribuidas a la pérdida de peso y efectos antiinflamatorios directos. Además, su impacto en la resistencia a la insulina y la lipotoxicidad podría retrasar la progresión a fibrosis, aunque se requieren más ensayos histológicos para confirmarlo(23).

Otros campos de interés incluyen efectos neuroprotectores (p. ej., en enfermedad de Alzheimer, mediante reducción de placas amiloides en modelos preclínicos) y posible disminución del riesgo de cánceres relacionados con la obesidad (como el de endometrio o hígado). Estudios observacionales indican una asociación entre el uso de GLP-1 RA y menor incidencia de estos cánceres, probablemente mediada por la reducción de la inflamación crónica y la hiperinsulinemia. No obstante, estos hallazgos son preliminares y necesitan validación en ensayos prospectivos(24).

Agonistas GLP-1 Específicos y sus Características

Liraglutida (Victoza, Saxenda)

Liraglutida, administrada una vez al día por vía subcutánea, fue el primer agonista GLP-1 en demostrar beneficios cardiovasculares en el ensayo LEADER, reduciendo un 22% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Aprobada para diabetes (Victoza, 1,8 mg/día) y obesidad (Saxenda, 3,0 mg/día), reduce la HbA1c en ~1,2% y promueve pérdida de peso del 5-7%. Su estructura modificada con un ácido graso permite unión a albúmina, prolongando su vida media a 13 horas. Es segura en enfermedad renal crónica leve-moderada y destaca por su perfil cardiovascular en pacientes de alto riesgo(25).

Semaglutida (Ozempic, Wegovy, Rybelsus)

Semaglutida, disponible en formulación semanal subcutánea (Ozempic, 0,5-1,0 mg; Wegovy, 2,4 mg para obesidad) y oral diaria (Rybelsus, 14 mg), es el GLP-1 RA más potente. En el ensayo SUSTAIN, logró reducciones de HbA1c de hasta 1,8% y pérdida de peso del 10-15% (STEP). Su modificación estructural con ácido octadecanodioico permite alta estabilidad y afinidad por el receptor. Ozempic y Wegovy demostraron reducir el riesgo cardiovascular (SUSTAIN-6) y mejorar la esteatosis hepática, mientras que Rybelsus, único oral, ofrece ventajas en adherencia(26).

Dulaglutida (Trulicity)

Administrada semanalmente por vía subcutánea (0,75-1,5 mg), dulaglutida destaca por su comodidad posológica y eficacia sostenida. En el estudio REWIND, mostró reducción del 12% en eventos cardiovasculares, incluso en pacientes sin enfermedad cardiovascular establecida. Reduce la HbA1c en ~1,5% y el peso en ~3-4%, con menor incidencia de efectos gastrointestinales versus otros GLP-1 RA. Su diseño de inmunoglobulina G4 fusionada al péptido activo prolonga su vida media a 5 días, permitiendo dosificación flexible(27).

Exenatida (Byetta, Bydureon)

Exenatida, derivada de la exendina-4 del monstruo de Gila, fue el primer GLP-1 RA aprobado (2005). Byetta (10-20 μg, dos veces al día) y Bydureon (2 mg semanal) reducen la HbA1c en ~1,0% y el peso en ~2-4%. Aunque menos potente que agonistas posteriores, su formulación semanal (Bydureon BCise) mejora la adherencia. Estudios como EXSCEL mostraron neutralidad cardiovascular, con beneficios modestos en subpoblaciones de alto riesgo(28).

Lixisenatida (Lyxumia/Adlyxin)

Lixisenatida, de administración diaria subcutánea (20 μg), tiene una vida media corta (~3 horas), enfocándose en control glucémico posprandial. En el estudio ELIXA, no mostró beneficios cardiovasculares, pero sí seguridad en pacientes con síndrome coronario agudo. Reduce la HbA1c en ~0,6-0,8% y el peso en ~2-3%, siendo útil como terapia complementaria a insulina basal. Su mecanismo transitorio limita efectos extrapancreáticos versus agonistas de acción prolongada(29).

Tirzepatida (Mounjaro/Zepbound)

Tirzepatida, un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, combina mecanismos sinérgicos para potenciar la secreción de insulina, suprimir el glucagón y reducir el apetito. En los ensayos SURPASS, superó a agonistas GLP-1 (semaglutide) y otros antidiabéticos, logrando reducciones de HbA1c de hasta 2,4% y pérdida de peso del 15-22% (SURMOUNT). Aprobada para diabetes (Mounjaro) y obesidad (Zepbound), su acción dual amplía el espectro terapéutico, aunque no se clasifica como GLP-1 RA puro. Su perfil revolucionario redefine los estándares de eficacia en el manejo de la DM2 y la obesidad(30).

Desafíos y Futuras Direcciones

Acceso y Costo

El acceso a los agonistas GLP-1 sigue limitado por su alto costo, que supera en 10-15 veces el de terapias convencionales como metformina o sulfonilureas. En países de ingresos medios y bajos, menos del 20% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) pueden costear estos fármacos, exacerbando inequidades en salud. Además, las restricciones de seguros (requisitos de autorización previa, escalonamiento terapéutico) y la falta de cobertura en sistemas públicos frenan su adopción. Aunque programas de asistencia y genéricos emergentes (p. ej., liraglutida biosimilar) podrían mitigar esto, se requieren políticas globales que prioricen su inclusión en esquemas de financiamiento(7).

La sostenibilidad económica de los GLP-1 RA depende también de demostrar su valor a largo plazo. Modelos farmacoeconómicos sugieren que, pese a su costo inicial, reducen gastos hospitalarios al prevenir complicaciones (infartos, diálisis). Sin embargo, se necesitan estrategias innovadoras, como precios escalonados por ingresos nacionales o acuerdos de riesgo compartido entre gobiernos y farmacéuticas, para democratizar su uso sin comprometer la innovación.

Nuevas Moléculas

Los agonistas duales (GIP/GLP-1), como tirzepatida, representan un avance paradigmático al potenciar sinérgicamente la secreción de insulina y la saciedad. En ensayos SURPASS, tirzepatida logró reducciones de HbA1c de hasta 2,4% y pérdida de peso del 22%, superando a agonistas GLP-1 puros. Su mecanismo dual aprovecha las vías complementarias de GIP (mejora de la sensibilidad a insulina) y GLP-1 (control glucémico), ofreciendo un perfil multifactorial ideal para DM2 con obesidad. No obstante, su seguridad a largo plazo y efectos en subpoblaciones (p. ej., con insuficiencia cardíaca) requieren más estudio(31).

En desarrollo preclínico, agonistas triples (GIP/GLP-1/glucagón) buscan maximizar la pérdida de peso y la termogénesis mediante la activación del receptor de glucagón, aunque el riesgo de efectos adversos (taquicardia, hipertensión) plantea desafíos. Moléculas como retatrutida (fase III) han mostrado reducciones de peso del 24% en estudios tempranos, sugiriendo un futuro donde la polifarmacia se integre en una sola molécula. Sin embargo, la complejidad de equilibrar múltiples receptores exige rigurosidad en el diseño de ensayos y monitoreo postcomercialización(30).

Vías de Administración

La aprobación de semaglutida oral (Rybelsus) marcó un hito al superar las limitaciones de la degradación gástrica mediante tecnología de nanoportadores, alcanzando una biodisponibilidad del 1%. Este avance mejora la adherencia, especialmente en pacientes con fobia a las inyecciones, aunque su eficacia es ligeramente inferior a la formulación subcutánea. Futuras innovaciones, como comprimidos con inhibidores de proteasas o sistemas de liberación colónica, podrían optimizar la absorción y reducir la frecuencia de dosis(32).

Paralelamente, se exploran formulaciones inyectables de acción ultralarga, como suspensiones mensuales o microimplantes subdérmicos que liberan fármacos por 3-6 meses. Tecnologías como PLGA (ácido poliláctico-co-glicólico) en exenatida mensual ya están en fase II, prometiendo reducir la carga de tratamiento. Estos avances, combinados con dispositivos autoinyectables tipo «pen» con memoria de dosis, podrían revolucionar el manejo crónico de la DM2 y la obesidad(20).

Uso en Otras Condiciones

Los GLP-1 RA han expandido su indicación a la obesidad sin diabetes (p. ej., semaglutida 2,4 mg/Wegovy), con ensayos como STEP que demuestran pérdidas de peso del 15%. En esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), estudios de imagen hepática con semaglutida muestran reducción del 40% en grasa hepática y mejoras en biomarcadores de fibrosis (p. ej., ELF test), aunque su impacto histológico (resolución de NASH) sigue en evaluación (ensayo NCT04822181)(33).

En neurología, estudios observacionales sugieren que los GLP-1 RA reducen el riesgo de enfermedad de Parkinson (RR 0,38), posiblemente por su efecto antiinflamatorio y neuroprotector en modelos de sinucleinopatías. Ensayos fase II como ADEPD (con exenatida en Parkinson) han mostrado mejoras modestas en escalas motoras, abriendo camino para explorar su papel en Alzhéimer o esclerosis múltiple. Estas aplicaciones, aunque prometedoras, exigen confirmación en poblaciones más amplias y mecanismos claros(34).

CONCLUSIONES

Los tratamientos basados en los agonistas del receptor del péptido tipo 1 (GLP-1) han cambiado la forma de manejar la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), ya que surgen como soluciones multifactoriales que van más allá del ‘control’ glucémico. Su acción para disminuir la hemoglobina glucosilada (HbA1c), facilitar la reducción de peso sostenido, y brindar protección cardiovascular y renal los destaca como fundamentales en las guías clínicas más contemporáneas, sobre todo en la población con obesidad o enfermedad cardiovascular. Su acción minimiza el riesgo de hipoglucemia, un avance significativo en comparación con terapias convencionales ventaja que se acentúa aún más por su naturaleza glucosa-dependiente. Su efecto en otras patologías asociadas aún no se ha estudiado en profundidad en DM2, sin embargo, existen estudios preliminares en EHNA (esteatohepatitis no alcohólica), neurodegeneración y obesidad que señalan que cuenta con un gran potencial terapéutico que es respaldado por el perfil farmacológico pleiotrópico. Estos medicamentos no sólo modifican los parámetros bioquímicos en los pacientes, sino que le otorgan mayor relevancia al resultado en los resultados en la calidad de vida, y la prevención de enfermedades crónicas.

Sin embargo, el acceso equitativo, la alta variabilidad en la respuesta individual y el monitoreo a largo plazo de efectos adversos como, pancreatitis, náuseas, vómitos y diarrea), siguen siendo retos críticos. Actualmente, enfoques innovadores como los agonistas duales GIP/GLP-1 y triples GIP/GLP-1/glucagón, fórmulas de liberación prolongadas se encuentran en desarrollo. También es necesario incluir la medicina de precisión, política de financiamiento que aseguren la inclusión y el acceso, y educación médica continua, para maximizar el impacto poblacional. En este contexto, los GLP-1 RA no solo son un avance farmacológico, sino el pilar fundamental hacia un tratamiento integral de la DM2, donde la innovación científica y la equidad se unen para cambiar el pronóstico de millones de pacientes en el mundo.

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Sobre los autores

María José Bravo Aguilar
Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
ORCID: https://orcid.org/0009-0009-6528-2735

Alberto de Jesús Cervantes Zamora
Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5226-767X

Youset Francisco Chia Fernández
Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
ORCID: https://orcid.org/0009-0001-6991-8739

Fiorella de Los Ángeles Amador Miranda
Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
ORCID: https://orcid.org/0009-0000-0491-6604

Autor de correspondencia:
María José Bravo Aguilar
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Sobre el artículo

Fecha de recepción: 22 de diciembre de 2025

Fecha de aceptación: 2 de febrero de 2026

Fecha de publicación: 9 de febrero de 2026

DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0034

Conflictos de interés: ninguno

Consentimiento informado: No aplicable

Financiación: ninguna

Declaración ética: Los autores declaran que este trabajo se ha realizado de acuerdo con los principios éticos y las normas internacionales de investigación biomédica, respetando los criterios de confidencialidad, integridad científica y buenas prácticas editoriales.

Autoría y responsabilidad: Todos los autores declaran haber participado activamente en el desarrollo del trabajo, haber revisado y aprobado la versión final del manuscrito y asumir responsabilidad pública por su contenido, conforme a los criterios internacionales de autoría.