Anemia megaloblástica: una revisión bibliográfica

Anemia megaloblástica: una revisión bibliográfica

Autora principal: Dra. Daniela Alvarado Mata

Vol. XV; nº 15; 773

Megaloblastic anemia: a literature review

Fecha de recepción: 15/07/2020

Fecha de aceptación: 29/07/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 15 –  Primera quincena de Agosto de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 15; 773

Autores:

Dra. Daniela Alvarado Mata

Dr. Gilberth Morera Arguedas

Dra. Andrea Peña Montenegro

Centro de trabajo actual: Clínica San Lucas, San José. Costa Rica.

Resumen: La macrocitosis es definida como: glóbulo rojo con un volumen corpuscular medio (MVC) > 100 femtolitros (fL), (2,6) y la anemia megaloblástica es un diagnóstico diferencial que considerar cuando tenemos ante nosotros una anemia macrocítica. Esta alteración en la morfología del glóbulo rojo es debido a la deficiencia de Vitamina B12 (Cobalamina), ácido fólico o ambas. La posible etiología de esta deficiencia vitamínica es amplia, desde el comportamiento dietético del paciente hasta patologías de malabsorción como resultado de procedimiento quirúrgico o enfermedades autoinmunes, esto lleva a que el médico general deba tener amplio conocimiento, no solo de los alimentos que aportan estas vitaminas, sino de sus múltiples pasos para su metabolismo. El siguiente artículo es basado en una revisión de diferentes artículos para esclarecer los conceptos básicos necesarios para la detección, diagnóstico y manejo de estos pacientes.

Palabras clave: anemia, megaloblástica, vitamina B12, ácido fólico, diagnóstico, suplementación.

Abstract: Macrocytosis can be defined as a red blood cell (RBC) which mean corpuscular volume is greater than 100 femtoliters (fL) (2,6), and megaloblastic anemia is one of the possible differential diagnostics to include when we have upon us a patient with a macrocytic anemia. This morphological alteration of the red blood cells is due to a deficiency of either Vitamin B12 (Cobalamin), folic acid or a combination of both. There is a wide range of possible etiologies for this vitamin deficiency, in which are included dietary habits, malabsorption pathologies seen as consequence of surgical procedures or autoimmune diseases, this leads the primary physician to have an ample knowledge, of not only where these vitamins are present in our daily diet, but also the multiple step process for their metabolism. This article is the result of a systematic review to clarify basic concepts needed to detect, diagnose and manage these patients. 

Keywords: anemia, megaloblastic, vitamin B12, folic acid, diagnosis, suplementation. 

Introducción

La anemia megaloblástica fue descrita por primera en 1849 por Thomas Addison (4,5) y Víctor Herbert hace más de 50 años describió por primera vez el concepto de síntesis nucleoproteíca defectuosa (4), este término se refiere al inadecuado metabolismo del ácido nucleico, llevando así a una disincronía entre en núcleo y el citoplasma(8), esta disincronía se debe al rol que tanto la vitamina B12 como el ácido fólico tienen en el proceso de síntesis de ADN (1), por esto es que podemos observar la alteración morfológica del glóbulo rojo en el análisis del hemograma de estos pacientes, donde tenemos un citoplasma maduro y un núcleo que no lo es, ya que esta deficiencia lleva a una detención de la síntesis de ADN en la fase S del ciclo celular. (1)

El metabolismo de ambos elementos es complejo, esto lleva a que su deficiencia se presente gracias a diferentes etiologías, que no solo dependen de alguna patología, sino también de la edad de los pacientes y cambios fisiológicos que esto conlleva (1,8), además cabe mencionar nuevos medicamentos como lo son inmunosupresores o quimioterapéuticos que pueden llegar a interferir en este proceso. La compleja fisiopatología de esta enfermedad es lo que lleva a la extensa lista de manifestaciones clínicas, donde la afectación por estas deficiencias vitamínicas lleva a síntomas tanto gastrointestinales como en sistema nervioso central (8)

Método

Consistió en una revisión bibliográfica, donde se utilizaron artículos de bases de datos recientes como Elsevier, UpToDate, Chrocrane entre otros. Se analizó información de literatura de fundamentos médicos de revistas locales e internacionales de los últimos años, además de la incorporación de información de textos provenientes de libros. Se revisaron >30 artículos, de los cuales 10 se usaron para referencias bibliográficas.

Fisiología

El cuerpo humano no puede producir vitamina B12 o folatos, por lo que generalmente en una dieta adecuada y balanceada se dan las cantidades requeridas de estos dos compuestos, a excepción de las dietas veganas, las cuales no contienen adecuadas cantidades de vitamina B12. (8)

La vitamina B12 o cobalamina se encuentra disponible en productos de origen animal, ya sea en carne, huevos o productos derivados de los lácteos; esta no se encuentra presente en los productos animales, a menos que sean fortificados artificialmente. Según el National Institute of Health (NIH) la ingesta de vitamina B12 diaria debería ser de 0.4mgr/día en niños y hasta 2.4mgr/día en adultos, siendo excepciones los estados de embarazo y lactancia materna, donde se deberá aumentar la ingesta. (1)

Los folatos o vitamina B9 se encuentran en productos animales y vegetales, en especial los que tienen hojas verdes. La dosis diaria de folatos esta expresada en requerimientos de dieta, debido a que tiene una biodisponibilidad diferente que la del ácido fólico, el NIH recomienda 65mgr/día en niños hasta 400mgr/día en adultos, siguiendo la misma excepción que para la vitamina B12. (1)

La absorción de la vitamina B12 inicia por la separación de sus enlaces a proteínas por acido gástrico con ayuda de la pepsina, posterior se da una serie de eventos donde las células parietales producen factor intrínseco que va a ser el que se unirá a las vitamina B12 en el duodeno, siendo transportado hasta el íleon donde iniciará el proceso de absorción, ingresadas al plasma se combinan a la transcobalamina donde ingresaran a las células y se metabolizarán en adenosilcobalamina y metilcobalamina, cada una con funciones respectivas. (1)

En el caso de los folatos su absorción e da en el yeyuno por medio de transportadores, se requiere de un pH ligeramente ácido para su correcta absorción (5.5-6.0). el folato pasa por diversos procesos e reducción hasta que se convierte en L-5-metil-THF que es la molécula que se encuentra en plasma y es rápidamente captada por hepatocitos. Una vez en esa forma entra a la célula donde es poliglutamado hasta una forma en la que no puede volver a salir de la célula, en ese momento inicia con sus acciones principales. (1)

De las funciones principales de la vitamina B12 y los folatos se encuentran: (2)

• Síntesis de ADN y ARN
• Metilación del ADN
• Hematopoyesis
• Funciones neuronales

Fisiopatología de la deficiencia

Existen varias causas potenciales de esta deficiencia, esto se debe principalmente a que los procesos de absorción de ambos son complicados como se explicó en el apartado anterior. Los más comunes de estas causas son anemia perniciosa o las anomalías del intestino delgado que interfieren a la absorción. También puede suceder de manera más común de los pacientes adultos mayores, ya que estos tienen condiciones que pueden interferir con la absorción como gastritis atrófica o aclorhidria. (1, 8)

En el caso de la anemia perniciosa es un trastorno autoinmune que provoca disminución de la formación de factor intrínseco, lo que evita la absorción de la vitamina B12, estos autoanticuerpos se encuentra dirigidos contra las células parietales gástricas y contra el factor intrínseco; se ha dilucidado que existen un rol de las células T CD4 en la destrucción de las células parietales. (1)

También se puede dar por bajo consumo en la dieta, principalmente las poblaciones con más riesgo son: veganos, vegetarianos estrictos, embarazadas y madres que están en lactancia. Además de la ingesta inadecuada existen las malabsorciones, estas son en el caso que una persona no pueda tener niveles adecuados de vitaminas pese a una dieta saludable, por una dificultad intrínseca de separar las uniones de proteínas en las comidas. (1)

Cuando se dan alteraciones del tracto gastrointestinal por medios externos como cirugía en el caso de la cirugía bariática, esta puede culminar en malabsorción de vitamina B-12 por reducción de ácido gástrico, pepsina y factor intrínseco liberado del estómago, el cual no permite un proceso adecuado en la absorción de estas vitaminas adecuadamente. (8)

La disminución de la cobalamina (vitamina B-12) puede darse además por medicamento como en el caso de los inhibidores de bomba de protones, ya que el ácido gástrico como explicado anteriormente tiene un rol importante en la absorción de la primera. Otro ejemplo claro de esta deficiencia inducido por drogas es en el caso de la Metformina, esto debido a una alteración en la homeostasis del calcio, ya que la absorción del complejo vitamina B12 y factor intrínseco en el intestino delgado es dependiente de calcio. (1, 7)

Algunos factores genéticos pueden influir en la absorción tanto de la vitamina B12 como de los folatos, sin embargo, estas causas son muy poco comunes, en general son autosómicas recesivas como en el caso de la mutación que afecta a transportadores de folatos, además de las afectaciones de las enzimas relacionadas con el metabolismo de los folatos y de la vitamina B12. (8)

Manifestaciones clínicas (8)

Las reservas de vitamina B12 en el adulto se guardan en el hígado, sin un consumo estas pueden disminuirse y llegar a cero en 1-2años, en ocasiones mayores. Entre los signos y síntomas más frecuentes de la anemia megaloblástica por deficiencia ya sea de vitamina B12 o de folatos de encuentran:

• Cansancio, irritabilidad, además de síntomas relacionados a la propia anemia y disminución de la hemoglobina como dolor de pecho y dificultad respiratoria.
• Manifestaciones gastrointestinales: glositis (vitamina B12), ulceras orales (folatos), ictericia, etc.
• Manifestaciones neurológicas: están más relacionadas con la vitamina B12, como neuropatía (parestesias o problemas de marcha) y deficiencia cognitiva

En el caso que el paciente sea un infante:

• Retraso en el desarrollo o estancamiento
• Dificultad para alimentarse
• Hipotonía
• Irritabilidad
• Tremor
• Convulsiones

Diagnóstico

Para realizar el diagnóstico de anemia megaloblástica de forma acertada se debe analizar los hallazgos clínicos del paciente en conjunto con los valores de laboratorio. Es indispensable realizar una historia clínica detallada con el fin de identificar su etiología; ya que factores como la edad, el sexo, la nutrición, el consumo de fármacos y las comorbilidades propias de cada paciente pueden modificar su presentación. (2)

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la anemia como un recuento de hemoglobina menor a 13g/dl en pacientes masculinos, menor a 12g/dl en pacientes femeninas no gestantes y menor de 11g/dl en pacientes femeninas gestantes o bien en adultos mayores. Lo mencionado anteriormente es indicativo de anemia megaloblástica si se acompaña de un volumen corpuscular medio >100 fl y un recuento reticulocitario < 2. (6)

La forma más certera de realizar el diagnóstico es solicitando niveles séricos de cianocobalamina o de ácido fólico, según sospecha clínica; los cuales indican deficiencia si son menores a <200pg/ml o <2ng/ml respectivamente. Sin embargo, estos marcadores serológicos pueden no estar disponibles en algunos centros de salud por lo que también se puede optar por medir niveles de ácido metilmalónico (AMM) y de homocisteína (HM), ya que ambos son sustratos de las reacciones enzimáticas que cataliza la vitamina B12. Los niveles elevados de AMM >400nmol/L y de HM >21umol/L indican indirectamente niveles disminuidos de cianocobalamina. (5, 6, 9)

En el frotis de sangre periférica se puede encontrar anisocitosis con predominio de macrocitos, poiquilocitosis, pancitopenia y neutrófilos hipersegmentados. A su vez en medula ósea se pueden encontrar cambios megaloblásticos en eritroblastos y metamielocitos gigantes como resultado de la eritropoyesis ineficaz. Los análisis en médula ósea se recomiendan únicamente para pacientes con clínica severa o respuesta no satisfactoria al tratamiento. (6)

De sospecharse anemia perniciosa se puede adicionar un estudio por niveles séricos de pepsinógeno y de gastrina por su correlación con la atrofia gástrica. La biopsia puede emplearse en caso de que los análisis no sean concluyentes. Es importante no pasar por alto una posible infección por H. pilory, al ser una de las causas que generan malabsorción de la vitamina B12. (3)

Diagnósticos diferenciales

Al identificar una anemia macrocítica en el hemograma, lo siguiente es realizar el diagnóstico diferencial con todas las macrocitosis. El recuento reticulocitario es un indicador muy útil para plantear posibles etiologías, si es >2 se puede sospechar de anemia por sangrado agudo o una anemia hemolítica. En el caso de la anemia hemolítica, esta cursa con aumento de niveles de bilirrubina indirecta y lactato deshidrogenasa asociado a una disminución en la haptoglobina. No debe confundirse con presencia de lesión hepática; ya que estas alteraciones son secundarias a la lisis de eritrocitos y leucocitos. (5,6)

Es importante considerar que aproximadamente el 10% de las anemias megaloblasticas pueden presentar VCM normal, al cursar de forma concomitante con un déficit de hierro secundario a la hipoclorhidria que impide la disociación del grupo heme y por ende altera su absorción. (5)

Otras causas de anemias macrocíticas con recuento reticulocitario <2 o ausencia de reticulocitos son el alcoholismo, la disfunción hepática, infección por HIV, hipotiroidismo, cirugía bariátrica, deficiencia de cobre y síndromes mielodisplásicos. (2)

Posterior al análisis reticulocitario se procede a solicitar niveles séricos de cianocobalamina y de ácido fólico o bien niveles de ácido metilmalónico u homocisteínemia, según disponibilidad. En caso de no ser concluyentes se puede optar por realizar un frotis de sangre periférica o un estudio de médula ósea. (3)

Se debe descartar que la anemia sea secundaria a mecanismos de malabsorción o bien secundaria al consumo de algún fármaco prescrito para atender alguna comorbilidad del paciente. Sin embargo, se hace énfasis en el uso prolongado de fármacos inhibidores de la secreción acida gástrica, tanto inhibidores de bomba de protones como antagonistas de receptores H2, ya que en el estudio JAMA (2013), se demuestra que en pacientes que tienen más de dos años de utilizar estos fármacos el riesgo de déficit de vitamina B12 es significativo. (5)

Tratamiento

La clave para el abordaje adecuado de la anemia megaloblástica es determinar la etiología. Su tratamiento se dirige a la recuperación de los niveles de cianocobalamina y/o ácido fólico mediante la suplementación. En el caso de la vitamina B12 su aplicación es de 1mg/día vía intramuscular por 7 días, seguido de 1mg una vez por semana por 4 semanas y después 1mg mensual hasta recuperar el déficit o de por vida según la causa de la anemia. (3)

En cuanto al ácido fólico la dosis de reposición vía oral es de 100mg/día o más de ser necesario. Sin embargo, no se recomienda el tratamiento solo con folatos ya que puede enmascarar hallazgos hematológicos, no así síntomas neurológicos (3, 10).

Siempre debe priorizarse la vía oral sobre la intramuscular en pacientes anticoagulados, aun que actualmente se apuesta por la suplementación por vía oral para todos los pacientes por las ventajas en cuanto costo-efectividad y apego terapéutico. (5)

Si la anemia es secundaria a la administración de un fármaco este debe descontinuarse y reemplazarse por otra alternativa terapéutica de ser posible. En caso de no poder sustituirse el fármaco, se debe corroborar una adecuada ingestión de folatos y vitamina B12, si la misma es insuficiente es necesario suplementar. (4)

La respuesta medular a la suplementación es rápida, ya para la primera semana se incrementa el recuento reticulocitario. Los niveles de ácido metilmalónico y de homocisteína también descienden rápidamente por lo que son marcadores de elección para el seguimiento del paciente. Es importante tener presente en los pacientes diagnosticados con anemia perniciosa tienen un factor de riesgo para desarrollar cáncer gástrico, por lo que de considerarse pertinente puede enviarse para vigilancia endoscópica. (3, 5)

Conclusiones

La anemia es una de las consultas más frecuentes que se presentan a un médico general, a pesar de no tener números exactos de la frecuencia de esta patología en nuestro país, podemos asumir que el saber los términos y definiciones básicas de las anemias, entre ellas incluidas la anemia megaloblástica es de gran importancia. La etiología es diversa y con los años se han visto modificaciones en su prevalencia, un claro ejemplo es la fortificación de alimentos de la canasta básica con ácido fólico, por lo que su deficiencia a causa dietética es poco común (8).

El rango de sintomatología en el que se puede presentar un paciente debe llevarnos a realizar una adecuada revisión de historial clínico que incluya otras patologías asociadas (como lo son pacientes con una patología de etiología autoinmune), medicamentos utilizados e incluso hábitos alimenticios, donde esto orientara nuestros diagnósticos diferenciales y así llevarnos al manejo específico del desencadenante.

Bibliografía

1. Means R, Fairfield K. Causes and pathophysiology of vitamin B12 and folate deficiencies. Tirnauer J, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com/contents/causes-and-pathophysiology-of-vitamin-b12-and-folate-deficiencies. (Accessed on July 5, 2020.)

2. Brodsky R. Macrocytosis/Macrocytic anemia. Tirnauer J, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com/contents/macrocytosis-macrocytic-anemia. (Accessed on July 13, 2020.)

3. Gómez C, et al. Paciente con anemia perniciosa y cambios comportamentales. REPERT MED CIR. 2020;29(1):61-65

4. Hesdorffer C, Longo D. Drug-Induced Megaloblastic Anemia. N Engl J Med 2015;373:1649-58.

5. Rodríguez de Santiago E, et al. Anemia perniciosa. Del pasado al presente. Revista Clínica Española (English Edition), Volume 215, Issue 5, June–July 2015, Pages 276-284

6. Nagao T, Hirowaka M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults. J Gen Fam Med. 2017;18:200–204.

7. Alqahtani S. Drug-induced megaloblastic, aplastic, and hemolytic anemias: current concepts of pathophysiology and treatment. Int J Clin Exp Med 2018;11(6):5501-5512.

8. Means R, Fairfield K. Causes and pathophysiology of vitamin B12 and folate deficiencies. Tirnauer J, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-vitamin-b12-and-folate-deficiency. (Accessed on July 3, 2020.)

9. Marín-Castro MJ. Anemia Megaloblástica, generalidades y su relación con el déficitneurológico. Arch Med (Manizales) 2019; 19(2):420-8.
10. Lanzkowsky P. Megaloblastic Anemia. En: Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology and Oncology (Sixth edition). Elsevier Inc. 2016, Pages 84-101