Inicio > Microbiología y Parasitología > Bacteriemia por gram negativo, una breve revisión del tema

Bacteriemia por gram negativo, una breve revisión del tema

Bacteriemia por gram negativo, una breve revisión del tema

Autora principal: Laura Pérez Abad

Vol. XIX; nº 17; 788

Gram-negative bacteremia, a brief review of the topic

Fecha de recepción: 02/08/2024

Fecha de aceptación: 10/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de Portal esMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 788

Autores: Laura Pérez Abad1, Juan Ramón y Cajal Calvo2, Juan Vallejo Grijalba1, Enrique Díaz Gordo3, María del Mar Moles Guerrero4, Victoria Murillo Cortés4.

  1. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza (España).
  2. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza (España).
  3. Servicio de Radiodiagnóstico. Complejo asistencial de Zamora, Zamora (España).
  4. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza (España).

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen: la bacteriemia por Gram negativo es un problema de salud pública global, con alta tasa de morbimortalidad. Escherichia coli es el principal patógeno responsable de infecciones que cursan con bacteriemia, tanto a nivel comunitario como nosocomial. El reservorio de las bacterias Gram negativas incluye el medio ambiente y el tracto gastrointestinal, de forma que las infecciones intraabdominales son la causa más frecuente de la bacteriemia. En las últimas décadas ha aumentado la incidencia bacteriemia por Gram negativos resistentes a betalactámicos, especialmente a nivel hospitalario. Los carbapenemes son los principales antibióticos empleados ante las infecciones por gérmenes productores de beta-lactamasas de espectro extendido.

Palabras clave: bacteriemia, Gram negativo, beta-lactamasas, beta-lactamasas de espectro extendido.

Summary: Gram-negative bacteremia is a global public health problem with a high morbidity and mortality rate. Escherichia coli is the main pathogen responsible for infections with bacteremia, both at community and nosocomial levels. The reservoir of Gram-negative bacteria includes the environment and the gastrointestinal tract, so that intra-abdominal infections are the most frequent cause of bacteremia. In recent decades, the incidence of beta-lactam-resistant Gram-negative bacteremia has increased, especially at hospital level. Carbapenems are the main antibiotics used against infections caused by germs that produce extended-spectrum beta-lactamases.

Keywords: bacteremia, Gram negative, beta-lactamases, extended-spectrum beta-lactamases.

Introducción

La bacteriemia es la infección caracterizada por la presencia de bacterias en sangre, un medio por definición estéril. La incidencia de bacteriemia se sitúa entre 113 y 204 casos por cada 100.000 habitantes en Norte América y Europa, según datos del año 2013, con una tasa de mortalidad que ronda el 27%.1 Estas cifras son similares a la incidencia de ictus o trombosis venosa aunque inferiores por ejemplo a los casos de insuficiencia cardiaca. Estas estimaciones incluyen los casos de bacteriemia de origen nosocomial, que suponen entre un 30 y un 50% de los casos en los países desarrollados.2

La bacteriemia por microorganismos Gram negativos es un problema de salud pública global, con alta tasa de morbimortalidad tanto en individuos previamente sanos como en aquellos pluripatológicos y sobre todo en población anciana y pacientes hospitalizados.3-4 Según la presentación clínica, la bacteriemia puede ser primaria, sin foco evidente, o secundaria, con foco infeccioso definido. Entre las bacteriemias primarias, la causa subyacente es muchas ocasiones es la translocación bacteriana desde el intestino. Clínicamente una bacteriemia puede llegar a desencadenar una sepsis en el huésped, definida como una disfunción multiorgánica de origen infeccioso que amenaza la vida del enfermo.

Esta revisión pretende recopilar la principal evidencia científica sobre la bacteriemia por Gram negativo, haciendo especial hincapié en los principales focos de infección, en los factores de riesgo, en las resistencias microbianas a los tratamientos y en la antibioterapia recomendada.

Epidemiología

Entre 1997 y 2013, el número de casos de bacteriemia por Gram negativos aumentó de un 33 a un 43%.5 De forma simultánea al aumento de los casos de bacteriemia por Gram negativos, aumentó el reporte de microorganismos multirresistentes en este grupo.

Los principales patógenos responsable de infecciones que cursan con bacteriemia son Staphylococcus aureus (S.aureus), Escherichia coli (E.coli), Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa), enterococos, estreptococos y estafilococos coagulasa negativos.6 En muchos estudios, E.coli es el principal agente patógeno responsable de infecciones con diseminación hematógena mientras que S.aureus y P.aeruginosa están en el top 3 de microorganismos con mayor virulencia y mortalidad.7 Entre los gram negativos, E.coli supone de un 6 a un 27% de los casos de bacteriemia, Klebsiella pneumoniae de un 5 a un 13%, P.aeruginosa del 4 al 9%, y Acinetobacter baumannii un 1 a un 13%.5,8

La frecuencia de microorganismo también varía según el ámbito en el que tiene lugar la bacteriemia; Pseudomonas y estafilococos son los gérmenes más frecuentemente relacionados con la asistencia sanitaria y las infecciones nosocomiales, mientras que en los casos de infección comunitaria típicamente están presenten estreptococos, especialmente Streptococcus pneumoniae, y E.coli.5

Patogénesis de la bacteriemia por Gram negativos

El reservorio de las bacterias Gram negativas incluye el medio ambiente y el tracto gastrointestinal principalmente. Para las enterobacterias, especialmente E.coli y K.pneumoniae, la colonización intestinal puede persistir y servir como reservorio y media de transmisión a otra persona. Para las no enterobacterias, incluyendo P.aeruginosa, A.baumannii y Serratia marcescens, la colonización es típicamente transitoria y la infección se produce por exposición ambiental directa.4

Con mayor frecuencia la bacteriemia por Gram negativos es de tipo secundario. La distribución de especies es relativamente similar en el entorno comunitario y en el hospitalario. E.coli es el principal patógeno en los casos de adquisición comunitaria (26,6%) y el segundo en los de adquisición nosocomial (21,3%). K.pneumoniae es la tercera más prevalente tanto en los casos de adquisición comunitaria como nosocomial (7,2% y 8,8% respectivamente). P.aeruginosa es el cuarto microorganismo más frecuentemente aislado en los casos relacionados con la asistencia sanitaria (7,4%). A.baumannii es una causa frecuente de bacteriemia de origen hospitalario pero es extremadamente raro encontrarla entre los casos de la comunidad.4

En las bacteriemias por E.coli y K.pneumoniae, las más frecuentes, la mortalidad depende fundamentalmente de la edad, la adquisición nosocomial, las comorbilidades del paciente, la presentación inicial en forma de sepsis o shock séptico, el foco no urinario, la resistencia a fluoroquinolonas y cefalosporinas de 3º generación.9

Bacteriemia por E.coli

E.coli es un bacilo gram negativo anaerobio facultativo de la familia Enterobacteriaceae. El principal reservorio es humano, formando parte de la microbiota intestinal y genital (vagina). Los factores de riesgo para desarrollar una bacteriemia por E.coli incluyen la inmunosupresión y las comorbilidades del enfermo.10 No todos los tipos de E.coli son patógenos para el ser humano, de hecho E.coli es un microorganismo colonizador habitual de la microbiota intestinal.11 La mayoría de los E.coli potencialmente patogénicos pertenecen al subgrupo B2, mientras que los A y B1 suelen formar parte de la flora comensal del tubo digestivo.

La resistencia antimicrobiana de E.coli es un problema de Salud Pública. Existen diferentes mecanismos de resistencia; el principal es la resistencia mediada por plásmidos que codifican beta-lactamasas, beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas. Las BLEE confieren resistencia a cefalosporinas, y las carbapenemasas resistencia a prácticamente todos los betalactámicos.12 Las BLEE más comunes son las de tipo CTX-M.

La bacteriemia por E.coli por lo general es de tipo secundario, y los principales focos son las infecciones de tracto urinario (ITU) y otras infecciones intraabdominales, fundamentalmente gastrointestinales. La relación entre ITU y E.coli es muy estrecha y bidireccional. E.coli es el principal germen responsable de ITU y a su vez las ITUs son la principal causa de bacteriemia por E.coli. Los paciente oncohematológicos son especialmente vulnerables a la bacteriemia por E.coli por aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal que favorece la translocación bacteriana. Otras condiciones asociadas son cualquier causa que provoque inmunosupresión (trasplante de órgano, cáncer activo, tratamiento biológico, etc) o la enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente la enfermedad de Crohn.

Bacteriemia por K.pneumoniae

K.pneumoniae es un bacilo gram negativo anaerobio facultativo capsulado de la familia Enterobacteriaceae. El principal reservorio es animal y humano, formando parte de la flora comensal de las mucosas. Es el tercer patógeno más frecuentemente implicado en la bacteriemia de origen nosocomial. Se trata de un problema de Salud Pública por su alta tasa de resistencia antibiótica. K.pneumoniae es intrínsecamente resistente a Ampicilina. Además existe un mecanismo de resistencia cada vez más extendido a nivel mundial, la producción de carbapenemasas (KPC), que confieren resistencia a prácticamente todos los betalactámicos.5

La neumonía, las ITUs y las infecciones gastrointestinales son los principales focos de bacteriemia secundaria, y aproximadamente un 50% de los casos de adquisición nosocomial son de origen primario, probablemente relacionados con mecanismos de translocación bacteriana desde el intestino. Un 76% de los casos de bacteriemia relacionada con la asistencia sanitaria por K.pneumoniae proceden de ITUs, bacteriemias primarias o infecciones de la vía biliar, mientras que un 66% de los casos de adquisición comunitaria están relacionados con ITUs o infecciones del tracto biliar.13

Generalidades del tratamiento de la bacteriemia por Gram negativos

Los puntos clave para decidir el esquema antibiótico ante cualquier bacteriemia son: el microorganismo responsable y su grado de virulencia, el foco de infección, el control del foco (ej: retirar catéter vascular, drenar un absceso, etc) y la difusión del antibiótico en el lugar de la infección.

Las cefalosporinas pertenecen a la familia de los betalactámicos. Su mecanismo de acción se basa en el bloqueo de la proteína fijadora de penicilina transmembrana o PBP. Son por norma general activos frente a la mayor parte de bacterias Gram negativas. La resistencia de las bacterias gram negativas a los betalactámicos puede deberse a diferentes mecanismos: modificación estructural de la PBP, inactivación por betalactamasas contenidas en el espacio periplásmico, disminución de la permeabilidad por reducción de la síntesis de porinas y la presencia de bombas de expulsión activa del antibiótico desde el espacio periplásmico. Con la excepción de las bacterias gram negativas productoras de betalactamasas de espectro extendido o BLEE, las cefalosporinas son el tratamiento de elección.

Para los gérmenes BLEE, el tratamiento de elección son los carbapenemes. Los carbapenemes son una familia de antibióticos perteneciente también a los betalactámicos, cuyo mecanismo de acción consiste en el bloqueo de la PBP2 de forma preferencial, seguida de 1a y 1b. El principal mecanismo de resistencia a los carbapenemes es la producción de betalactamasas. Pueden ser de clase B (metaloenzimas), de clase A o conocidas como carbapenemasas (tipo KPC, GES, NmcA/IMI, etc), de clase C (sobreexpresión de AmpC o producción de AmpC de espectro extendido) o de clase D (OXA-48). Cuando se identifica cualquier mecanismo de resistencia frente a carbapenemes se deben emplear antibióticos con inhibidores específicos de betalactamasas: Ceftazidima-Avibactam, Ceftolozano-Tazobactam, Meropenem-Vaborbactam o Imipenem-Relebactam- Cilastatin.14

El caso de Pseudomonas aeruginosa es una excepción ya que las únicas cefalosporinas sensibles son Ceftazidima, Cefepime y Cefiderocol, aunque también se pueden emplear otros betalactámicos como Piperacilina-Tazobactam o la familia de los carbapenemes, con la excepción de Ertapenem.

No disponemos de evidencia científica sólida para afirmar la duración óptima del tratamiento antibiótico o el momento idóneo para realizar terapia secuencial oral en las infecciones que cursan con bacteriemia. La terapia secuencial precoz plantea beneficios para el enfermo en forma de estancias hospitalarias más cortas o menor riesgo de complicaciones asociadas a la inserción de accesos vasculares. No obstante, un cambio excesivamente precoz o una terapia insuficientemente prolongada podría ser también perjudicial para el paciente al no existir un adecuado control del foco infeccioso.

Un estudio publicado en la revista JAMA en el año 2023 encontró tasas similares de mortalidad por todas las causas a los 90 días parecidas en los pacientes con transmisión precoz a antibioterapia oral y en aquellos con tratamiento endovenoso prolongado.15 Ensayos previos demostraron resultados similares. Tamma et al no encontraron diferencias en la mortalidad a los 30 días en el grupo que realizó switch a terapia oral a los 5 días versus aquellos que mantuvieron tratamiento endovenoso.16

Es necesario realizar ensayos clínicos aleatorizados para generar evidencia suficiente para poder recomendar un switch precoz a terapia oral aunque los resultados son prometedores. Sin embargo, es importante recordar que un adecuado control del foco es fundamental para poder recomendar esta actitud terapéutica.

Bibliografía

  1. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, Hartog CS, Tsaganos T, et al. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis. Current estimates and limitations. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 193: 259–72.
  2. Kern WV, Rieg S. Burden of bacterial bloodstream infection-a brief update on epidemiology and significance of multidrug-resistant pathogens. Clin Microbiol Infect. 2020; 26(2): 151-7.
  3. Hall MJ, Williams SN, DeFrances CJ, Golosinskiy A. Inpatient care for septicemia or sepsis: a challenge for patients and hospitals. NCHS Data Brief. 2011; (62): 1-8.
  4. Holmes CL, Anderson MT, Mobley HLT, Bachman MA. Pathogenesis of Gram-Negative Bacteremia. Clin Microbiol Rev. 2021; 34(2): 234-20.
  5. Diekema DJ, Hsueh PR, Mendes RE, Pfaller MA, Rolston KV, Sader HS, Jones RN. The Microbiology of Bloodstream Infection: 20-Year Trends from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Antimicrob Agents Chemother. 2019; 63(7): e00355-19.
  6. Goto M, Al-Hasan MN. Overall burden of bloodstream infection and nosocomial bloodstream infection in North America and Europe. Clin Microbiol Infect. 2013; 19(6): 501-9.
  7. Kontula KS, Skogberg K, Ollgren J, Järvinen A, Lyytikäinen O. Early deaths in bloodstream infections: a population-based case series. Infect Dis (Lond). 2016; 48(5): 379-85.
  8. Albrecht SJ, Fishman NO, Kitchen J, Nachamkin I, Bilker WB, Hoegg C, et al. Reemergence of gram-negative health care-associated bloodstream infections. Arch Intern Med. 2006; 166(12): 1289-94.
  9. Blandy O, Honeyford K, Gharbi M, Thomas A, Ramzan F, Ellington MJ, et al. Factors that impact on the burden of Escherichia coli bacteraemia: multivariable regression analysis of 2011-2015 data from West London. J Hosp Infect. 2019; 101(2): 120-8.
  10. Mora-Rillo M, Fernández-Romero N, Navarro-San Francisco C, Díez-Sebastián J, Romero-Gómez MP, et al. Impact of virulence genes on sepsis severity and survival in Escherichia coli bacteremia. Virulence. 2015; 6(1): 93-100.
  11. Kaper JB, Nataro JP, Mobley HL. Pathogenic Escherichia coli. Nat Rev Microbiol. 2004; 2(2): 123-40.
  12. 2019. Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA.
  13. Meatherall BL, Gregson D, Ross T, Pitout JD, Laupland KB. Incidence, risk factors, and outcomes of Klebsiella pneumoniae bacteremia. Am J Med. 2009; 122: 866–73.
  14. Rodríguez-Baño J, Cisneros JM, Gudiol C, Martínez JA. Treatment of infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014; 32 Suppl 4: 49-55.
  15. Tingsgård S, Bastrup Israelsen S, Jørgensen HL, Østergaard C, Benfield T. Early Switch From Intravenous to Oral Antibiotics for Patients With Uncomplicated Gram-Negative Bacteremia. JAMA Netw Open. 2024; 7(1): e2352314.
  16. Tamma PD, Conley AT, Cosgrove SE, et al; Antibacterial Resistance Leadership Group. Association of 30-day mortality with oral step-down vs continued intravenous therapy in patients hospitalized with Enterobacteriaceae bacteremia. JAMA Intern Med. 2019; 179(3): 316-23.