Breve descripción de los carbapenémicos: origen, implicaciones farmacológicas y utilidad
Autor principal: Edgar Josué Escobar Rojas
Vol. XX; nº 10; 531
Brief description of carbapenems: origin, pharmacological implications and usefulness
Fecha de recepción: 2 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 21 de mayo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 10 – Segunda quincena de Mayo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 10; 531
Autores:
Edgar Josué Escobar Rojas, Médico General, San José, Costa Rica: ORCID: 0000-0468-3935
Maria Paula Rodriguez Alfaro, Médica General, Alajuela, Costa Rica ORCID: 0009-0007-2932-1114
Mariana de Jesús Torres Vargas, Médica General, Alajuela, Costa Rica: ORCID: 0009-0004-2859-4629
Alberth Emilio Espinoza Chacon, Médico General, Heredia, Costa Rica ORCID: 0009-0000-9590-0447
Luis Picado Alfaro, Médico General, San José, Costa Rica, ORCID: 0009-0000-8081-6752
Valeria Espinoza Bermúdez, Médico General, San José, Costa Rica; ORCID: 0009-0002-0684-5103
Resumen
Los carbapenémicos son antibióticos de amplio espectro con gran eficacia contra bacterias grampositivas y gramnegativas, destacándose por su avanzada efectividad frente a infecciones multirresistentes. Surgieron en la década de 1970 como derivados de la tienamicina, un compuesto de origen micótico, marcando el inicio del desarrollo de más antibióticos dentro de este grupo de betalactámicos. Actualmente, se cuenta con cuatro carbapenémicos principales: imipenem, meropenem, doripenem y ertapenem, los cuales comparten la estructura básica del anillo betalactámico, pero presentan modificaciones moleculares que confieren variabilidad en su acción frente a diferentes bacterias. Aunque los carbapenémicos son agentes antimicrobianos potentes, no están exentos de mecanismos de resistencia, siendo las betalactamasas el principal desafío. A pesar de ello, estos antibióticos conservan una notable versatilidad de acción, siendo efectivos en una variedad de infecciones, desde el sistema nervioso central hasta infecciones intraabdominales. Es fundamental promover su uso racional y dirigido para minimizar el riesgo de resistencia bacteriana asociada al sobreuso y preservar su eficacia terapéutica.
Palabras clave
antibióticos, Pseudomona aeruginosa¸ beta lactamasas, meningitis, meropenem
Abstract
Carbapenems are broad-spectrum antibiotics with great efficacy against gram-positive and gram-negative bacteria, standing out for their advanced effectiveness against multi-resistant infections. They emerged in the 1970s as derivatives of thienamycin, a compound of fungal origin, marking the beginning of the development of more antibiotics within this group of beta-lactams. Currently, there are four main carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem and ertapenem, which share the basic structure of the beta-lactam ring, but present molecular modifications that confer variability in their action against different bacteria. Although carbapenems are potent antimicrobial agents, they are not exempt from resistance mechanisms, with beta-lactamases being the main challenge. Despite this, these antibiotics retain a remarkable versatility of action, being effective in a variety of infections, from the central nervous system to intra-abdominal infections. It is essential to promote its rational and targeted use to minimize the risk of bacterial resistance associated with overuse and preserve its therapeutic efficacy.
Keywords
Antibiotics, Pseudomona aeruginosa¸ beta-lactamase, BLEE+, meningitis meropenem
Introducción
Actualmente en el mundo se está volviendo a generar una lucha microbiológica contra las infecciones bacterianas, tal como lo fue en su pasado antes del descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming, esto debido al aumento de la resistencia que han generado diferentes patógenos bacterianos por el uso desmedido e irracional de los antibióticos.
Habiendo expuesto lo anterior, el ser humano se ha encargado de crear diferentes compuestos farmacológicos para lidiar con esta problemática sanitaria creando antibióticos con el accionar necesario para mediar contra las diferentes formas de resistencia de las bacterias de las cuales han surgido los carbapenémicos.
Entre sus principales características de estos antibióticos además de pertenecer a la familia de los betalactámicos, estos tienen la particularidad de cubrir un amplio espectro de actividad tanto contra Gram negativos como Gram positivos, además de esto tienen la característica de tener una gran resistencia contra las betalactamasas que estos gérmenes puedan desarrollar.1
Es por ello por lo que los carbapenémicos son una alternativa adecuada para el tratamiento de infecciones con sospecha de patógenos multirresistentes tanto de forma nosocomial como aquellas adquiridas en la comunidad. Además, estos son utilizados de manera racional y cautelosa para disminuir el desarrollo de una resistencia bacteriana contra estos.1,2
Breve repaso del origen de los carbapenémicos
El desarrollo de los carbapenémicos fue iniciado por Albert-Shonberg en 1976, derivándose del compuesto tienamicina un producto biológico con gran potencial antimicrobiano originado por el agente micótico Streptomyces catleya. Después de varias pruebas moleculares dada a su inestabilidad química surgió la N-formimidoil tienamicina o mejor conocido como imipenem.2
En el año 1985 inició la utilidad clínica del Imipenem, sin embargo, este antibiótico presentaba el obstáculo, su actividad era interrumpida por la enzima deshidropeptidasa-1 renal (DHP-1), por lo que se requirió la asociación del imipenem con la cilastatina, está última con la actividad de inhibir a la DHP-1. Seguidamente fueron surgiendo los demás carbapenémicos como lo fue el meropenem en 1994, el inicio del siglo XXI trajo consigo la introducción del emipenem en el 2001 y por último el carbapenémico más reciente fabricado es el doripenem en el año 2009.1,2
Composición química y Mecanismos de Acción
Los carbapenémicos pertenecen a la familia de los betalactámicos dado que la composición química de estos se basa en el anillo beta-lactámico el cual se encuentra unido a un compuesto de 5 miembros al igual que las penicilinas, sin embargo, lo que diferencia los carbapenémicos es que este compuesto se encuentra insaturado además de que posee un carbono en lugar de azufre, de ahí el uso del prefijo «carba-» en su nombre.2,3
Además de lo descrito anteriormente, cada carbapenémico difieren entre sí por las diferentes sustituciones moleculares en las posiciones 1 y 2 de sus respectivas moléculas, dando así funciones y particularidades diferentes a cada miembro de este grupo de fármacos. Por citar un ejemplo, el imipenem no posee un grupo metilo en el C1 de su estructura, por lo que lo hace sensible a dehidropeptidasa-1-renal (DHP-1) convirtiéndolo potencialmente nefrotóxico, por lo cual es administrado con la cilastatina, compuesto inhibidor de esta enzima. Caso contrario sucede con el meropenem, ertapenem y doripenem que al estar metilados en esta posición no son susceptibles a la DHP-1.Con respecto a la diferentes estructura moleculares con las que difieren los carbapenémicos en C2, estas permiten que el antibiótico sea más sensible a las PBP de diferentes bacterias, puedan evitar la actividad de las betalactamasas o bombas de efusión, así como la facilidad de entrar por las porinas de la membrana celular de bacterias gram -.2,3,4
En cuanto al mecanismo de acción de los carbapenémicos estos intervienen en la síntesis de la pared bacteriana mediante la alta afinidad que estos antibióticos poseen con las diferentes enzimas que actúan en la formación del peptidoglicano, estas enzimas conocidas como proteínas de unión a la penicilina (PBP), son clasificadas en transglicosilasas, transpeptidasas y carboxipeptidasas.5
La afinidad de los distintos carbapenémicos a estas PBP dependerá del peso molecular que poseen estas enzimas, se dice que los carbapenémicos son altamentes afines a las bacterias Gram – debido a que sus PBP poseen un peso molecular muy alto. Ahora bien, para que estos fármacos puedan llegar a su sitio blanco deben penetrar dentro de la bacteria, en el caso de las bacterias gram + al no tener una membrana externa, su penetración es fácil, por otro lado, en las Gram -, los carbapenémicos deben pasar a través de la membrana externa por medio de porinas. Ya una vez situados en su sitio de acción, inhibe la síntesis de la pared celular en el proceso de transpeptidación, uniéndose a residuos de serina de peptidasas de las PBP, esto provoca el debilitamiento de la pared bacteriana, llevando así a la lisis de la bacteria. Es por esto a que a los carbapenémicos son considerados bactericidas3,4,5
Mecanismos de resistencia
A pesar de que los carbapenémicos son antibióticos de amplio espectro y constituyen la línea terapéutica de primera elección en el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos multirresistentes, no están exentos de desarrollar resistencia, lo que puede generar importantes complicaciones clínicas.
Los mecanismos de resistencia a los carbapenémicos se agrupan principalmente en cuatro: producción de betalactamasas, modificaciones en proteínas de membrana, acción de bombas de eflujo inespecíficas y alteraciones en el sitio blanco de acción. Entre estos, la producción de betalactamasas es el mecanismo que más afecta la eficacia de los carbapenémicos. Cabe destacar que las betalactamasas se clasifican de diversas maneras, siendo una de las más utilizadas la clasificación de Ambler, que se basa en características moleculares de las enzimas.1, 6
En cuanto a las betalactamasas que afectan a los carbapenémicos, se distinguen principalmente dos tipos: las serín-carbapenemasas y las metalo-beta-lactamasas (MBL), que corresponden a las clases A y D, y a la clase B de la clasificación de Ambler, respectivamente. Por ejemplo, las KPC-2, que pertenecen a las serín-carbapenemasas, hidrolizan el imipenem de manera más eficiente que el doripenem. Por su parte, las metalo-beta-lactamasas como la SPM-1 muestran una mayor capacidad para hidrolizar el imipenem, pero su actividad sobre el meropenem o el doripenem es menos pronunciada.6,8
Aunque los mecanismos de resistencia más prevalentes en los carbapenémicos son la producción de betalactamasas, también existen otros mecanismos menos frecuentes que pueden contribuir a la resistencia. Entre ellos, se incluyen los cambios en el sitio activo del antibiótico y la acción de bombas de eflujo inespecíficas. Estos mecanismos, aunque posibles, no son los más relevantes en la resistencia a los carbapenémicos, pero pueden influir en la eficacia terapéutica en algunos casos.1, 6
Aspectos farmacológicos
La principal vía de administración de los carbapenémicos es la parenteral ya sea de forma intravenosa o intramuscular, entre estas la primera es la más común. Dado su vía de administración, la absorción de estos antibióticos abarca el 100%, la mayoría de los carbapenémicos cuentan con una excelente distribución entre los diferentes líquidos corporales además de una adecuada penetración a diferentes tejidos y una muy buena unión a proteínas, sin embargo, se debe tomar en cuenta el uso de estos ante infecciones que comprometen el sistema nervioso central, esto porque el Meropenem es el mejor de este grupo de antibióticos en comparación con el resto que tienen una limitada penetración al líquido cefalorraquídeo. En cuanto al metabolismo de los carbapenémicos, todos sufren de biotransformación tisular a excepción del imipenem, como se detalló en una sección anterior, este es metabolizado por el DHP-1 a nivel renal por lo que debe ser administrado con las cilastina para inhibir esta enzima.5, 6
La dosificación de los carbapenémicos es variable entre ellos: el imipenem cuenta con una dosis entre los 250mg-500mg cada 6 a 8 hrs con una vida media de 1h. El meropenem por su parte se administra entre 500mg a 1 g cada 8 horas e igualmente cuenta con una vida media de una hora. Ertapenem cuenta con una presentación de 1g y con la particularidad el mismo puede ser administrado cada 24 hrs dotando así una ventaja en comparación de sus pares, este posee una vida media de 4 horas. Por último, el doripenem puede ser brindado entre 500mg a 1g cada 6 a 8 horas e igualmente cuenta con una 1h de vida media.5
Consideraciones para uso clínico adecuado
Al ser los carbapenémicos antibióticos de amplio espectro se debe considerar su uso de forma racionalizada e idealmente dirigida, eventualmente su utilidad de forma empírica es avalada ante infecciones nosocomiales con involucración sospechada de microorganismos multirresistentes, es ideal tomar en cuenta los cultivos y las pruebas de sensibilidad para poder justificar su uso de manera continuada o suspenderlos y optar por desescalar el espectro antibiótico administrado. Igualmente es de suma importancia considerar la epidemiología local en la cual se desarrollan las infecciones e idealmente también el tejido involucrado dado que los microorganismos abdominales difieren a los que se pueden encontrar en infecciones neurológicas o respiratorias.2, 9
Continuando con lo anterior los diferentes centros de salud es recomendado establecer un comité interdisciplinario que supervise el uso que se le brinda a este tipo de antibióticos con el fin de racionalizar y justificar el uso de estos y no sean administrados de forma deliberada con el riesgo de aumentar la resistencia que desarrollan las bacterias ante estos antibióticos.8, 9
Utilidades médicas
Los carbapenémicos son los antibióticos de primera elección en casos donde se sospeche infecciones por cepas multirresistentes como los AmpC o BLEE o en pacientes donde se haya ya utilizado antibióticos de amplio espectro en un corto periodo de tiempo. Estos antibióticos dado a su amplia actividad antimicrobiana son utilizados de diferentes maneras. El imipenem se ha utilizado más en infecciones polimicrobianas adquiridas en la comunidad también se ha descrito su administración en infecciones intrahospitalarias por A.baumannii sensibles con una mejor actividad ante este en comparación con el meropenem.5
En cuanto al meropenem este posee mucho más utilidad que los demás de grupo de carbapenémicos, es considerado el antibiótico carbapenémico de elección en reagudizaciones de infección en pacientes con fibrosis quísticas dado su muy buena sensibilidad ante Pseudomonas, además en infecciones del sistema nervioso central, como la meningitis, el meropenem posee una gran actividad ya que no posee limitaciones para traspasar la barrera hematoencefálica. Como se ha estado describiendo, evidentemente el meropenem es utilizado de forma empírica en infecciones con sospecha de microorganismos multirresistentes por lo que puede ser utilizado para infecciones de tejidos blandos, osteoarticulares e incluso ginecológicos.5,6,10
El doripenem por su parte es el carbapenémico de más reciente aparición y donde se ha descrito más su utilidad en infecciones intraabdominales bajo la modalidad de bomba de infusión además que presenta la facilidad del que este puede ser administrado cada 24 horas, al igual que sus otros homólogos este tiene actividad antipseudomona por lo que puede ser aplicado en sospecha de infecciones por esta bacteria.5, 10
Por último, el ertapenem a diferencia de los demás no presenta actividad ante las infecciones por Pseudomona o Acinetobacter por lo que su utilidad se limita a infecciones leves multirresistentes o adquirida en la comunidad que requieran ingreso hospitalario como son infecciones de tejido blando, pie diabético, neumonías adquiridas en la comunidad o infecciones ginecológicas agudas.5, 9
Efectos adversos
Las precauciones a tomar en cuenta con el uso de carbapenémicos son sus reacciones adversas documentadas en la literatura, se ha descrito que estos antibióticos podrían tener una sensibilidad cruzadas con aquellos pacientes alérgicos a las penicilinas y cefalosporinas por lo que se recomienda evitar el uso de carbapenémicos en estos pacientes.3,4
Pasando de lado la sensibilidad de estos antibióticos, otros efectos adversos que se podrían observar en su administración es la presencia de rash, flebitis, náuseas, vómitos o diarrea, malestar generalizado, cefaleas e incluso afectación neurológica como la presencia de convulsiones en donde estas últimas se han ligado con el uso de imipenem/cilastina en comparación al meropenem el cual es más seguro su utilidad para infecciones del sistema nervioso central. Entre otras reacciones adversas que comprometan la vida del paciente se ha descrito en la literatura la necrolisis epidérmica tóxica y el síndrome de Steven-Johnson con el uso del doripenem.2,5
No se ha comprobado la seguridad de los carbapenémicos para su administración en mujeres gestantes por lo que la posible utilidad de estos debe ser determinada con los riesgos y beneficios previo a su eventual uso, además que el mismo no se recomienda utilizar en periodo de lactancia ya que es excretado en la leche materna.2
Conclusiones
Los carbapenémicos son antibióticos de muy amplio espectro y por esta características son los antimicrobianos de elección en infecciones multirresistente además de que los mismo poseen una variabilidad extensa para la administración de estos en diferentes tipos de infecciones según el sitio de afección desde infecciones urinarias complejas hasta su aplicación en infecciones intraabdominales polimicrobianas.
Desde su creación a finales de la década de los 70, los carbapenémicos han evolucionado en respuesta a su creciente utilidad y versatilidad. Su eficacia en la lucha contra Pseudomonas y la variedad de efectos adversos han llevado al desarrollo de diferentes carbapenémicos, destacándose principalmente los cuatro que se detallan en este escrito.
Por último, es de gran importancia agregar que la racionalidad, el uso certero y adecuado de estos es vital para evitar la progresión de bacterias con resistencia múltiple.
Referencias
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