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Calcifilaxis: complicación vascular asociada a pacientes portadores enfermedad renal crónica avanzada

Calcifilaxis: complicación vascular asociada a pacientes portadores enfermedad renal crónica avanzada

Autor principal: Han Fei Tomy Lei Liu

Vol. XVIII; nº 13; 665

Calciphylaxis: vascular complication associated with patients with advanced chronic kidney disease

Fecha de recepción: 07/06/2023

Fecha de aceptación: 05/07/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 13 Primera quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 13; 665

Autores:

Han Fei Tomy Lei Liu, Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1857-2539

Daniela Torres Caravaca, Licenciatura en Medicina y Cirugía General, Universidad de Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0007-3620-8419

Ana Luisa Torres Espinoza, Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas.

Manrique Vega Solano, Residente de la Especialidad de Cirugía de Tórax y Cardiovascular, Universidad de Costa Rica.

Emmanuel Enrique Cortés Marín, Residente de la Especialidad de Medicina Interna, Universidad de Costa Rica.

Resumen

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en estadios avanzados presentan alteraciones a nivel de los electrolitos dentro de sus complicaciones. Las alteraciones de calcio y fósforo juegan un rol importante en el desarrollo de calcificaciones a nivel vascular, esto se conoce como calcifilaxis, dichas placas pueden ser desde asintomáticas, o llegar incluso a causar úlceras con riesgo de infección. Si bien no se tiene del todo claro el mecanismo por el cual ocurren los depósitos, las posibles explicaciones están centradas en mecanismos de  diferenciación celular, estados de hipercoagulabilidad, y estados proinflamatorios. El manejo de estos pacientes suele ser sintomático, en casos de hiperfosfatemia e hipercalcemia, se pueden utilizar fármacos para mantener dichos electrolitos en rango adecuado; otra medida que se ha llegado a considerar es el manejo quirúrgico con resección de las paratiroides con el fin de alcanzar niveles adecuados de la hormona paratiroidea.

Palabras clave

Calcifilaxis, hiperparatiroidismo, enfermedad renal crónica, calcificación vascular, enfermedad vascular, hiperfosfatemia

Abstract

Patients with chronic kidney disease (CKD) who are suffering from the advanced stages of this condition present changes in their electrolyte levels. The development of calcifications at the vascular level, also known as calciphylaxis, is significantly influenced by calcium and phosphorus alterations. These plaques can range in severity from asymptomatic to infected ulcer-causing lesions. Although the exact process by which the deposits form is unknown, there is speculation that they are associated with cell differentiation, hypercoagulability states, and proinflammatory states. The treatment of these patients is customarily symptomatic, as in the cases of hyperphosphatemia and hypercalcemia, where an effort is made to keep the above- mentioned electrolytes within an adequate range with the aid of medications. Surgical management with parathyroid gland resection has also begun to be taken into consideration in order to achieve adequate levels of parathyroid hormone.

Keywords

Calciphylaxis, hyperparathyroidism, chronic kidney disease, vascular calcification, vascular disease, hyperphosphatemia

Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) es una condición cuya prevalencia está en aumento debido a la alta incidencia de enfermedades crónicas como la hipertensión arterial y la diabetes mellitus1,2. Con ello, se proyecta un aumento en la prevalencia de las complicaciones como la hipertensión arterial, anemia, hiperkalemia, acidosis metabólica y la enfermedad mineral ósea3.

Una complicación, que causa gran morbimortalidad, aunque poco conocida es la calcifilaxis 4,5. La calcifilaxis causa lesiones dolorosas, con alto riesgo de trombosis y necrosis; además se pueden infectar, y complicarse con cuadros sépticos6. La fisiopatología todavía no se comprende totalmente; sin embargo, se hipotetiza que las alteraciones a nivel de la enfermedad mineral ósea, como la hiperfosfatemia, hipocalcemia, disminución en los niveles de vitamina D (Calcitriol) y un aumento en la secreción de paratohormona (PTH) son las principales causas5.

Con este artículo, se busca mantener actualizado el concepto de la calcifilaxis como una de las consecuencias de las ERC en estadio terminal, la cual se encuentra principalmente en aquellos pacientes con terapia de reemplazo, ya que se asocia con el desbalance en el metabolismo mineral, el cual se genera, a su vez, por alteraciones en el eje de la PTH.

Método

Para la elaboración del presente artículo, se realizó una revisión bibliográfica a través de las siguientes bases de datos: Google Scholar, Uptodate, Pubmed, Elsevier, y Clinical Key. Los elementos de búsqueda utilizados fueron “calcifilaxis”, “enfermedad renal crónica”, “hiperparatiroidismo secundario”, “hiperfosfatemia”, “enfermedad mineral ósea”, y  “arteriolopatía urémica calcificante”. Se incluyeron revisión de casos clínicos, estudios observacionales, libros de referencia y guías de manejo para un total de 25 artículos en inglés y español publicados entre los años 2016 y 2023. Se excluyeron artículos publicados antes del 2016 y aquellos publicados en idiomas diferentes al español e inglés.

Definiciones

La organización de la Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) define la ERC como una alteración en la anatomía normal del riñón o en la función renal que se ha mantenido por al menos un periodo de 3 meses, que genera una afectación en la salud de la persona2.

En cuanto a la calcifilaxis, o también conocida como arteriolopatía urémica calcificante, se define como una vasculopatía que se origina de un depósito de calcio en la microvasculatura arteriolar de la dermis profunda y el tejido adiposo subcutáneo. Se ha asociado comúnmente con la ERC en estadios tardíos, y con mayor frecuencia en pacientes en terapia de reemplazo renal.4

Epidemiología

En una revisión de casos publicada por Nigwekar7 en el 2016, se reportó que la incidencia anual de calcifilaxis en paciente con terapia de reemplazo renal era de 0.34% y una prevalencia de hasta 4% de los pacientes en tratamiento de reemplazo renal crónico (principalmente hemodiálisis). En cuanto a mortalidad, se ha reportado tasas de mortalidad a 1 año entre 45% a 80%, principalmente debido a infecciones. 4

Factores de riesgo

Se han descrito factores de riesgos y asociaciones que parecen aumentar el riesgo de desarrollar esta condición. Los principales dos factores no modificables es el sexo femenino y las personas de etinicidad caucásica. Se ha visto mayor riesgo en las personas que presentan las siguientes comorbilidades: enfermedad renal, obesidad, diabetes mellitus, hipoalbuminemia, enfermedades autoinmunes, enfermedad hepática, enfermedades neoplásicas, trastornos que afectan el metabolismo del calcio fósforo y personas que requieren de terapia de reemplazo renal; siendo las últimas dos las que más fuertemente se han asociado con la patogénesis de la condición. Por otro lado, también se ha visto asociación con ciertos medicamentos como la warfarina, el uso de corticosteroides, vitamina D y hierro. 7-9

Relación Paratohormona- Hueso- Riñón

El metabolismo mineral es un equilibrio complejo que garantiza la homeostasis del calcio, fosfato, vitamina D, PTH y Factor de Crecimiento de Fibroblasto 23 (FGF23)10. El eje inicia con la paratiroides, la cual es una glándula compuesta por cuatro pequeñas glándulas que se ubican posterior a la tiroides, a través de las células principales. Esta se encarga de formar y secretar la PTH, una cadena simple compuesta por 84 aminoácidos, como respuesta a las concentraciones de calcio en sangre12, 11.

La PTH, cuyo receptor se encuentra principalmente a nivel de hueso y riñón13, lleva a cabo múltiples acciones al acoplarse con su receptor de paratohormona 1 (PTH1R). Su acción se regula como respuesta a los niveles de calcio iónico (Ca2+), calcitriol, FGF2314 o a través de la internalización de su receptor12. Se ha identificado otro receptor, el receptor de paratohormona 2 (PTH2R); sin embargo, su función no es del todo comprendida15, 12.

De manera directa la PTH, actúa tanto sobre los osteoblastos como sobre los osteocitos, de manera indirecta sobre los osteoclastos; el resultado final es un proceso de formación y resorción ósea. A través de estos mecanismos es que la PTH participa en la homeostasis del Ca2+. La exposición continua a altos niveles provoca un efecto resortivo, mientras que la exposición pulsátil es la que da como resultado el aumento de la masa ósea12. Como consecuencia, la estimulación del PTH1R tanto en los osteoblastos como osteocitos aumenta la proporción de RANKL/OPG (receptor activator of nuclear factor-κB ligand/osteoprotegerin), por la regulación a la baja que presenta la PTH sobre la OPG, esto además contribuye con la diferenciación de los osteoclastos11.

A nivel renal, la PTH estimula la absorción de Ca2+ en el túbulo contorneado distal10, inhibe la absorción de fosfato en el túbulo proximal14 y, de manera indirecta, aumenta la absorción intestinal de calcio al aumentar la producción de la 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol)12, 15.

En la ERC la síntesis de Vitamina D se encuentra alterada: al inicio la PTH participa en la activación de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, con el tiempo, los niveles de calcio se disminuyen al haber una disminución de la forma activa de la vitamina D. El proceso anterior provoca un estímulo positivo hacia las glándulas paratiroides, el cual conlleva a una hiperplasia y, como consecuencia, un hiperparatiroidismo secundario. A su vez, en etapas tardías, se presenta un defecto en la excreción renal de fosfato y como resultado final se obtiene hiperparatiroidismo, hipocalcemia e hiperfosfatemia16.

La síntesis de 1-alfa-hidroxilasa es inducida por la hipocalcemia y PTH, aumentando los niveles de calcitriol; mientras que la actividad de la 24-hidroxilasa se encuentra inducida por hiperfosfatemia y FGF-23; por lo tanto, se disminuye la síntesis de calcitriol10, 17. El calcitriol, a través de su receptor de vitamina D (VDR, siglas en inglés), inhibe la proliferación de las células principales de la paratiroides y suprime su expresión genética tanto de manera directa como indirecta al aumentar la absorción de calcio a través de la dieta3, estimula la expresión de la proteína Kloto a nivel renal y bloquea la producción de PTH10.

La PTH también interactúa con el FGF-23, la exposición a este factor puede darse en intervalos cortos de tiempo o de manera continua. La primera exposición produce una disminución en sus niveles, mientras que con la segunda se ha demostrado un aumento gradual, posiblemente se da en respuesta al aumento en los niveles circulantes de calcitriol12.

El FGF23 es producido tanto en los osteocitos como los osteoblastos17, dicha producción está regulada por la ingesta oral de fosfato, los niveles de Vitamina D y PTH3. Este factor se encarga de la disminución de la absorción de fosfato a nivel del túbulo proximal al disminuir la expresión luminal de NaPi2a (proteína transportadora de fosfato dependiente de sodio 2A)

y NaPi2C (proteína transportadora de fosfato dependiente de sodio 2C), cotransportadores de fosfato sodio-dependientes y promueve la excreción urinaria3, también activa la absorción de calcio y sodio en los túbulos distales a través de los receptores transitorios sensibles a vanilloides 5 (TRPV5)3 y además, disminuye los niveles séricos de calcitriol15.

Los niveles de FGF23 se encuentran elevados durante la ERC, debido a las liberación elevada por parte de los osteocitos, así como la disminución de su aclaramiento por parte del tejido renal. Se ha demostrado en estudios de animales y humanos que en etapas recientes de ERC, los niveles de FGF23 se elevan inclusive antes de presentar cambios en calcemia, fosfatemia o PTH en sangre, por lo que podría utilizarse como biomarcador en la enfermedad metabólica asociada a ERC17.

Fisiopatología de la calcifilaxis

La calcifilaxis es una de las complicaciones finales de la ERC, sin embargo, no se presenta en todos los pacientes en estadios terminales y en ocasiones se han reportado casos de calcifilaxis en pacientes con estadios más tempranos (calcifilaxis no urémica), lesión renal aguda y hasta con función renal normal. Actualmente, se desconocen los mecanismos exactos por la cual se genera la arteriolopatía urémica calcificante, debido a que es una entidad de origen multifactorial. La teoría más aceptada es el desbalance en el metabolismo mineral óseo, asociado a niveles elevados de hormona paratiroidea, vitamina D, fosfato y calcio. 18

Esta condición genera gran morbimortalidad en los pacientes, y aunque actualmente no es tan común, se estima que en los siguientes años va haber un aumento de casos debido al aumento de la incidencia de enfermedad renal debido a condiciones crónicas. La sintomatología originada por la calcifilaxis se debe a un proceso de daño endotelial, a formación de microtrombos, a estrechamiento del lumen vascular y a oclusión de las arterias. El desarrollo de la condición involucra la túnica media de las arteriolas y de los capilares subcutáneos; requiere tanto de la calcificación y fibrosis, como de la oclusión trompetica causada por la calcificación y disfunción endotelial. Por su parte, lo más común es la calcificación de la capa íntima, secundario a la formación de placas de aterosclerosis, este mecanismo involucra el depósito de cristales de hidroxiapatita y vesículas de matriz en las paredes calcificadas5.

En condiciones normales, existen mecanismo intravasculares que trabajan para prevenir la calcificación de las arterias y el estrechamiento de las mismas. Los principales inhibidores de la calcificación son la proteína de matriz G1a (MGP), Fetuin A y el pirofosfato.19, 21 La MGP es una glicoproteína dependiente de vitamina K ligadora de calcio e inhibidora de la calcificación vascular.  La fetuin A es una glicoproteina con actividad inhibidora de calcificación extraósea, además, también cumple funciones de transporte para calcio y fosfato. El rol del pirofosfato todavía se encuentra en estudio, pero en modelos murinos ha demostrado regular las calcificaciones a nivel cardiovascular7,9,

El modelo actual describe que la lesión inicia por la transformación de las células del músculo liso en células con fenotipo de osteoblastos, esta transformación se da por la interacción de uremia-hiperfosfatemia, toxinas urémicas, especies reactivas de oxígeno y la disminución de la MGP y fetuin A5, 18. La disminución de la MGP se ha atribuido a la deficiencia de vitamina K en pacientes en terapias de reemplazo renal debido a las restricciones en las dietas y, en algunas condiciones, el uso concomitante de la warfarina. La deficiencia de vitamina K no permite la activación de la MGP. En cuanto a la fetuin A, existe una regulación a la baja en estados proinflamatorios, la administración exógena de vitamina D y la terapia de reemplazo renal.

Por otra lado, se ha visto que en condiciones de hiperfosfatemia, se da una liberación de factor de crecimiento endotelial A (VEGF A) y leptina por parte de los adipocitos, los cuales favorecen la transformación de las células de músculo liso19, 21. También se ha visto que existe un aumento en la proteína morfogénica ósea 4 y la osteopontina y una disminución de la osteoprotegerina. El desbalance de estas, añadida al estado proinflamatorio crónico y el aumento de especies reactivas de oxígeno, se da una activación a través del factor nuclear Kappa B (NFkB) que favorece el proceso de calcificación5.

La calcifilaxis por sí sola no es suficiente para generar la sintomatología y las complicaciones de la misma. Además de la calcificación medial, estudios recientes plantean que la hipercoagulabilidad tiene un rol en este proceso. Se han encontrado pacientes con niveles disminuidos de proteína C y S; esto también es apoyado por los resultados de trombosis a nivel histopatológico, en donde se descarta un proceso vasculítico4. Los pacientes con ERC se encuentran en un estado proinflamatorio, se ha visto que estas citoquinas causan una reducción de la respuesta antitrombótica, esto incluye la expresión de los receptores para proteínas C y S, la trombomodulina y moléculas vasculares semejantes a la heparina9.

Manifestaciones clínicas

Los pacientes con calcifilaxis presentan calcificaciones en la piel que asocian dolor y ulceraciones. Además, frecuentemente se sobreinfectan6. El livedo reticularis, livedo racemosa, y púrpura retiforme, que indican enfermedad avanzada7. Dentro de los principales sitios afectados se encuentran aquellas con una cantidad importante de tejido adiposo5, que incluyen la pared abdominal, pechos, glúteos y muslos; también se pueden encontrar en regiones más distales como pantorrillas, antebrazos, manos, pies y cara8.

Manejo farmacológico

El objetivo del tratamiento es mantener los niveles de calcio, fósforo y PTH dentro de rangos meta para preservar la salud ósea y de los tejidos vasculares3, así como el manejo de las lesiones, del dolor y modificaciones de conductas de riesgos. En lesiones no ulceradas se pueden aplicar corticosteroides tópicos, en las ulceradas se recomienda la higiene adecuada, debridar de manera quirúrgica en caso necesario, y antibióticos en caso de datos de infección22,9.

Factores como los niveles altos de fosfato y calcio se pueden manejar con terapia intravenosa de tiosulfato de sodio, un quelante de fosfato, y bifosfonatos22,8. Se ha comprobado que el tiosulfato actúa a través de la disminución de especies reactivas de oxígeno, la vasodilatación y producción de óxido nítrico, además solubiliza el calcio e inhibe que sea depositado23. Aunque se creía que los quelantes de fosfato que contienen calcio aumentaban el riesgo de calcificaciones coronarias, las guías del 2017 de la KDIGO24 proponen que aquellos individuos tratados con quelantes libre de calcio no poseían ventaja en términos de progresión de la calcificación coronaria.

Por otro lado, algunas de las intervenciones para pacientes con terapia de reemplazo son: aumentar la frecuencia o duración de la diálisis, dializados bajos en calcio, dieta baja en fosfatos y quelantes de fosfato23.

Según las guías del 2017 de la KDIGO24, con respecto al manejo de la enfermedad mineral ósea, la prevención y el manejo del hiperparatiroidismo secundario es importante ya que esto ayuda a regular la enfermedad mineral ósea. Los análogos de calcitriol y vitamina D han sido parte del manejo por muchos años, ya que muchos estudios han demostrado la reducción de los niveles de PTH, sobre todo en aquellos pacientes en estadio G3a, G3b y G4 e incluso en estudios recientes se ha probado el beneficio en pacientes en estadio G524.

Para los estados de hipercoagulabilidad, se debe considerar terapia con anticoagulantes9; sin embargo, los antagonistas de vitamina K juegan un rol importante en la formación de precipitados, por lo que se recomienda discontinuar estos y utilizar heparina subcutánea o anticoagulantes no antagonistas de vitamina K25.

Cirugía

El tratamiento médico es eficaz para mantener los niveles de hormona paratiroidea en los rangos recomendados según la guía de KDIGO23 del 2017 (entre 130- 600 pg/ mL), pero en aquellos cuyos niveles no se encuentran dentro de este rango con tratamiento conservador,  se puede dar una hiperplasia nodular con formación de tejido adenomatoso, el cual se torna resistente a los tratamientos previamente mencionados. Se recomienda la paratiroidectomía en pacientes con ERC en estadios G3a a G3D con hiperparatiroidismo secundario refractario al tratamiento médico3.

Se puede realizar la paratiroidectomía completa o subtotal. En la paratiroidectomía total se realiza la resección de la totalidad del tejido de la paratiroides. Las principales complicaciones de este procedimiento son la hipocalcemia severa y la enfermedad ósea adinámica. Estas se pueden prevenir con un autotrasplante de una porción de las paratiroides extraídas en el antebrazo, en tejido adiposo o en el músculo esternocleidomastoideo. En el caso de la paratiroidectomía subtotal, se remueve tres y media paratiroides y se preserva la mitad de una glándula en su sitio. Las paratiroidectomías subtotales tienen menor riesgo de hipocalcemia comparado a las totales. Se ha encontrado que ambas tienen la misma eficacia en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con ERC en terapia de reemplazo renal3.

A pesar de esto, no existe suficiente evidencia para recomendar esta intervención en todos los pacientes y se debe seleccionar cuidadosamente a los candidatos. Como se desconoce el mecanismo exacto en la génesis de la calcifilaxis, se discute sobre su utilidad, ya que no todos los pacientes con hiperparatiroidismo presentan calcifilaxis26.

Conclusiones

La calcifilaxis es una complicación de la ERC en estadios avanzados, aunque poco frecuente, de mal pronóstico y que genera morbilidad importante en los pacientes. La patogenia de esta sigue sin entenderse completamente, ya que no todos los pacientes en etapas terminales de la ERC la desarrollan y otros presentan esta condición en estadios más tempranos. El reconocimiento temprano y el manejo oportuno puede prevenir el desarrollo de esta complicación mediante disminución de los niveles de calcio, fósforo y hormona paratiroidea. En casos avanzados refractarios al tratamiento farmacológico, se ha propuesto la paratiroidectomía para disminuir los niveles de PTH, calcio y fósforo; sin embargo, esta intervención es controversial, ya que no dispone de suficiente evidencia para estandarizarla como parte de la prevención y tratamiento de la calcifilaxis.

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