Cáncer vesicular biliar, incidencia, factores de riego, prevención y supervivencia
Autor principal: Guillermo Antonio Ceciliano Rojas
Vol. XVIII; nº 8; 377
Gallbladder cancer, incidence, risk factors, prevention and survival
Fecha de recepción: 30/03/2023
Fecha de aceptación: 20/04/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 8 Segunda quincena de Abril de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 8; 377
Autores:
1-Guillermo Antonio Ceciliano Rojas
Médico General. Trabajador de la Caja Costarricense Seguro Social, Cartago, Costa Rica
2- María Monserrath Correa Fuentes.
Médico General. Trabajador de la Caja Costarricense Seguro Social, Cartago, Costa Rica.
3- Melanie Fiorelle Campos Ríos
Médico General. Trabajador de la Caja Costarricense Seguro Social, Alajuela, Costa Rica.
4- Stephanie Andrea Campos Ríos.
Médico General. Trabajador de la Caja Costarricense Seguro Social, Guanacaste, Costa Rica.
5- Ericka González Solano.
Médico General. Trabajador de la Caja Costarricense Seguro Social, San José, Costa Rica.
Resumen
La vesícula biliar es un órgano impar, sacular, anatómicamente localizado debajo del hígado, del tamaño de una pera pequeña, que se encarga del almacenamiento de la bilis, producida por el hígado.
El cáncer de vesícula biliar (CVB) es una forma de malignidad hepatobiliar que se desarrolla a partir del revestimiento mucoso de la vesícula biliar. El desarrollo temprano del cáncer de vesícula biliar suele ser asintomático y tiene una alta propensión a la diseminación metastásica, por lo que la mayoría de los pacientes son diagnosticados en etapas intermedias a avanzadas para las cuales no existe un tratamiento curativo. En consecuencia, el cáncer de vesícula biliar es altamente letal. Corresponde a la neoplasia más común de las vías biliares y su incidencia varía de acuerdo a la región geográfica. La región andina en Latinoamérica presenta una de las mayores incidencias a nivel mundial.
Palabras clave: Cáncer de vesícula biliar, Inflamación crónica, predisposición genética, supervivencia.
Abstract
The gallbladder is an odd, sacular, anatomically located under the liver, the size of a small pear, which is responsible for the storage of the bile, produced by the liver.
Gallbladder cancer (GBC) is a form of hepatobiliary malignancy that develops from the mucous lining of the gallbladder. The early development of gallbladder cancer is usually asymptomatic and gallbladder cancer has a high propensity to metastatic dissemination, so most patients are diagnosed in intermediate to advanced stages for which there is no healing treatment. Consequently, gallbladder cancer is highly lethal. It corresponds to the most common neoplasm of the bile ducts and its incidence varies according to the geographical region. The Andean region in Latin America presents one of the highest incidents worldwide.
Keywords: Gallbladder cancer, chronic inflammation, genetic predisposition, survival.
Introducción
El cáncer de vesícula es un tumor de elevada agresividad y generalmente de mal pronóstico. Descripto por primera vez en dos casos de autopsia por Maximilian Stoll, en 1777, es el tumor más frecuente de la vía biliar y el sexto en frecuencia del tubo digestivo. La resección completa es la única posibilidad de curación y de supervivencia a largo plazo. A pesar del incremento en el diagnóstico de carcinomas incidentales, la mayoría son diagnosticados en etapa avanzada de la enfermedad en la cual la única opción son los tratamientos paliativos. (1)
El cáncer de vesícula biliar (CVB) es la neoplasia biliar extrahepática más común. Fue descrito hace más de dos siglos por Maximilian Stoll, en donde se comenta por primera vez como una patología maligna y poco frecuente, desde entonces múltiples estudios han establecido un patrón característico de diagnóstico tardío y tratamiento ineficaz en esta patología. (2)
Se ha descrito la cirugía como única terapia que brinda la mejor posibilidad de curación y mejora la supervivencia de los pacientes; sin embargo, ésta requiere una resección quirúrgica adecuada, se recomienda la resección hepática de los segmentos IV B y V para la obtención de márgenes negativos acompañada de linfadenectomía, lo cual es la resección de los ganglios linfáticos que drenan la vesícula biliar. (2)
El CVB representa el 3% de los tumores malignos, dentro de las neoplasias malignas del aparato digestivo, obtiene el quinto lugar en orden de frecuencia después de estómago, colon, recto y esófago. El acontecimiento de CVB es muy variable de acuerdo con las regiones geográficas y los grupos étnico-raciales, cuyo margen de ocurrencia anual oscila entre 2-13/100.000 habitantes. (3)
Con respecto, al diagnóstico se obtiene por imágenes como la Ultrasonografía (US), la Tomografía Computada (TC), la Resonancia Nuclear Magnética (RNM) son de gran utilidad. Se utilizan marcadores tumorales como parte del diagnóstico, que pueden servir de ayuda en el seguimiento y el pronóstico en algunos casos. El tratamiento de elección en las primeras etapas es la cirugía, considerándose que, esta enfermedad se pesquisa como hallazgo de colecistectomías de rutina por colelitiasis o colecistitis. (3)
Afecta al sexo femenino dos a tres veces más que al masculino, varía en diferentes partes del mundo, principalmente en regiones de alta prevalencia. (3)
Materiales y Métodos:
La presente investigación busca aportar información a los profesionales de la salud, sobre que es el cáncer de vesícula biliar, su incidencia, factores de riesgo entre otros aportes importantes de esta patología, la cual es una neoplasia altamente agresiva, y de interés entre la comunidad médica, para ello se consultaron 15 artículos médicos escritos en español e inglés, como referencias bibliográficas, los cuales son de data actual, que no supera los 5 años de antigüedad.
La vesícula biliar.
La vesícula es un órgano muscular revestido en su interior por una mucosa de epitelio glandular mucoproductor; externamente está cubierta por peritoneo, excepto en el lecho hepático donde se encuentra una adventicia; de allí que el primer foco de propagación de una lesión neoplásica de la vesícula usualmente sea el hígado. Su componente glandular explica que el tumor maligno más frecuente sea el adenocarcinoma puro, hasta en 71,2 % de los casos. El resto de los tipos histológicos, como el carcinoma adeno-escamoso y el escamoso puro, representan el 1,36 %.
El CVB suele cursar sin dolor ni ningún otro síntoma hasta en etapas avanzadas de la enfermedad. El riesgo de metástasis aumenta cuando se incrementa el tamaño tumoral. La metástasis linfática se encuentra entre 35-80 % de los pacientes con enfermedad en estadios avanzados. El compromiso metastásico extrahepático es poco frecuente. El caso que se reporta correspondió a un carcinoma escamoso puro moderadamente diferenciado de vesícula biliar con metástasis hepáticas, pulmonares y en ganglios linfáticos regionales. (4,5)
Incidencia
La incidencia es tres a seis veces mayor en mujeres que en hombres (1) haciendo que el cáncer de vesícula biliar sea de los pocos tumores de órganos no reproductivos que tienen más frecuencia en mujeres. Hallazgos recientes aumentan la posibilidad que el cáncer de vesicular esté relacionado con los estrógenos y la progesterona (6). La edad media de presentación varía entre los 60 y 70 años, siendo rara la presentación en personas menores de 30 años. Además, se incrementa con la edad, ya que se encontró que más de dos terceras partes de las personas diagnosticadas están por encima de los 65 años, con un promedio de 72 años (7).
Todos los subtipos de cáncer biliar son raros y tienen mal pronóstico. El pronóstico depende del estadio en que se encuentra el tumor, de acuerdo con la clasificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) basada en la profundidad de invasión hacia la pared vesicular y su extensión hacia órganos y ganglios linfáticos adyacentes. La supervivencia general a cinco años es de 50% para el cáncer de vesícula en etapa I y de 3% para una etapa IV. (8,1).
Diagnóstico
El diagnóstico en la mayoría de las ocasiones es incidental, principalmente durante o posterior a la realización de colecistectomía en pacientes con diagnóstico de colelitiasis o colecistitis.
Además, se puede utilizar como métodos diagnósticos las imágenes como la Ultrasonografía (US), la Tomografía Computada (TC), la Resonancia Nuclear Magnética (RNM) los cuales son de gran utilidad. En ocasiones se utilizan marcadores tumorales como parte del diagnóstico, que pueden servir de ayuda en el seguimiento y el pronóstico en algunos casos. (3)
Síntomas
El cáncer de vesícula biliar suele ser una patología que en la mayoría de las ocasiones es asintomática, sin embargo, cuando esta presenta sintomatologías, se confunde con enfermedades benignas de la vesícula biliar, como son el dolor de tipo cólico hacia cuadrante superior derecho del abdomen, ictericia, anorexia o hiporexia y pérdida de peso. (9)
Se puede presenciar inflamación crónica en la mayoría de los pacientes, esta inflamación se explica por la presencia de cálculos biliares de colesterol. La sola existencia de litos en el interior de la vesícula biliar incrementa el riesgo de CVB entre 4 y 5 veces. Razón por la cual el principal factor de riesgo del CVB es la colelitiasis (CL). Esta se reporta en 79 a 100 % de los casos. (1). Aparentaría ser el principal factor de riesgo, aunque también han sido descriptos el sexo femenino, la obesidad, el embarazo y la edad avanzada. Otros factores de riesgo son los relacionados a procesos inflamatorios crónicos, como la vesícula en porcelana, la colecistitis (2)
Factores de Riego:
Los factores de riesgo relacionados con el cáncer de vesicular incluyen la litiasis vesicular, aquellos mayores de 30 mm presentan un riesgo multiplicado por 10 veces de desarrollar cáncer vesicular. El tamaño, peso, cantidad y densidad de los cálculos estarán aumentados en esta neoplasia, obesidad, unión pancreatobiliar anómala, microcalcificaciones mucosas y pólipos vesiculares (1,13). También se han mencionado: el género, la ubicación geográfica, la etnia, anomalías congénitas del desarrollo, obesidad, antecedentes personales o familiares de cálculos biliares, infecciones crónicas y alteraciones genéticas. (10)
Una amplia gama de condiciones, exposiciones ambientales y comportamientos de estilo de vida se han relacionado con un mayor riesgo de desarrollar CVB (11).
Las condiciones predisponentes que afectan la vesícula y los conductos biliares están asociadas con una mayor incidencia de cáncer de vesícula biliar, específicamente aquellas que causan irritación crónica o inflamación de la vesícula biliar. Los cálculos biliares, también conocidos como colelitiasis, son uno de los factores de riesgo más fuertemente asociados con el cáncer de vesícula biliar, ya que entre el 70 y el 90 % de los casos de cáncer de vesícula biliar tienen antecedentes de colelitiasis.
Es importante tener en cuenta que la mayoría de las personas con colelitiasis no desarrollan cáncer de vesícula biliar, y solo del 0,5 % al 3 % de los casos de cálculos biliares resultan en cáncer de vesícula biliar. El mecanismo exacto por el cual la colelitiasis predispone a un individuo al carcinoma de vesícula biliar no se comprende por completo, aunque se presume que están involucrados la irritación epitelial crónica y el daño de la mucosa. (11,5)
Desde el inicio de la colecistectomía laparoscópica, se han publicado estudios que asocian este procedimiento con una peor sobrevida. La contaminación peritoneal por bilis y células neoplásicas debido a la ruptura de la vesícula, sería la explicación para este problema. Sin embargo, estudios clínicos de neoplasias malignas gastrointestinales muestran que la laparoscopia no se ha asociado a una mayor recurrencia, comparado con cirugía abierta. (12)
Los estudios sugieren que el tamaño de un cálculo biliar influye directamente en el riesgo de cáncer de vesícula biliar. Específicamente, los cálculos biliares de más de 3 cm se asocian con un riesgo de cáncer de vesícula biliar de 9,2 a 10,1 veces mayor en comparación con los cálculos biliares de menos de 1 cm. La inflamación persistente de bajo grado dentro de la vesícula biliar parece contribuir al desarrollo de la calcificación de la pared de la vesícula biliar; la calcificación difusa da como resultado una vesícula biliar de porcelana, que se asocia con un riesgo extremadamente alto de desarrollo de cáncer (2,13).
Las aflatoxinas son micotoxinas producidas por hongos Aspergillus, principalmente Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus, que se encuentran en todas partes en las regiones cálidas y húmedas del mundo. Las aflatoxinas contaminan con hongos los alimentos preparados con cereales, semillas oleaginosas, nueces, especias, leche y carnes infectadas y que se mantienen en condiciones que favorecen el crecimiento de hongos (11).
Las aflatoxinas fueron reconocidas por primera vez como cancerígenas en 1976 y se han asociado de manera más prominente con una interacción sinérgica con la infección crónica por el virus de la hepatitis B en el desarrollo del carcinoma hepatocelular. Se ha propuesto un papel para las aflatoxinas en la carcinogénesis de la vesícula biliar y está respaldado por un creciente cuerpo de evidencia (11).
El presunto mecanismo por el cual las aflatoxinas contribuyen a la carcinogénesis de la vesícula biliar es la exposición crónica del epitelio de la vesícula biliar a los metabolitos cancerígenos de las aflatoxinas excretadas del hígado a la bilis. En un estudio de casos y controles, los pacientes con cáncer de vesícula biliar tenían significativamente más aductos de aflatoxina-albúmina circulantes en comparación con los controles de la población. (11).
La ocratoxina A es otra micotoxina que puede estar asociada con el desarrollo de CVB. La ocratoxina A es producida por especies de Penicillium y Aspergillus y se encuentra en especias, cereales y nueces, así como en cacao, cerveza y café. Los estudios han demostrado que los chiles rojos secos de Chile, Bolivia y Perú muestran concentraciones sustanciales de ocratoxina A, más altas que las concentraciones de aflatoxinas en las mismas muestras. Estos resultados sugieren que la asociación entre la contaminación con ocratoxina A de los chiles rojos y el desarrollo de cáncer de vesícula biliar puede ser más fuerte que la asociación con la exposición a aflatoxinas. (11)
Durante varios años se ha postulado una posible asociación entre la exposición al arsénico debido a la contaminación natural de las aguas subterráneas y la incidencia de cáncer de vesícula biliar, en parte debido a las similitudes de la distribución geográfica de la exposición al arsénico y la incidencia de cáncer de vesícula biliar en algunos países y regiones. Cada vez hay más pruebas de que el arsénico contribuye, al menos parcialmente, al riesgo de cáncer de vesícula biliar, especialmente en las mujeres (11).
Además del arsénico, otros metales también se han asociado con el riesgo de cáncer de vesícula biliar, incluidos el boro, el litio, el molibdeno, el cadmio, el cromo, el cobre y el vanadio (11).
Las mujeres posmenopáusicas que reciben terapia con estrógenos orales o estrógeno-progesterona tienen un mayor riesgo de cálculos biliares y cáncer de vesícula biliar (10,1), aunque la asociación entre los anticonceptivos orales y el cáncer de vesícula biliar no está clara. Otros estudios han sugerido que la terapia de reemplazo de estrógenos transdérmicos presenta un menor riesgo de enfermedades de la vesícula biliar que la terapia oral. Dado que el estrógeno oral se ingiere, es probable que llegue al hígado y la bilis en mayor concentración que las aplicaciones transdérmicas. La metildopa y la isoniazida se han implicado en la carcinogénesis biliar. (14)
Factores preventivos
Se ha examinado un número de medicamentos comúnmente utilizados de forma crónica para patologías inflamatorias y metabólicas, los cuales pueden ser utilizados para la prevención del cáncer. Estos incluyen la aspirina, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, las estatinas para reducir el colesterol y el antidiabético oral metformina.
Los estudios realizados para examinar la eficacia de estos agentes en la prevención del cáncer de vesícula biliar han tenido diseños de estudios de casos y controles o de estudios de cohortes. Los estudios de casos y controles examinan la frecuencia de uso de uno o más de los agentes en personas que adquirieron cáncer de vesícula biliar o en un grupo de controles correspondientes. Se supone que una tasa más baja de uso del agente en personas con cáncer de vesícula biliar es evidencia de una asociación del uso del agente con un efecto quimiopreventivo contra el cáncer.
En los diseños de estudios de cohortes basados en la población, las tasas de desarrollo de cáncer de vesícula biliar se evalúan en personas de la población que toman o han tomado el agente en estudio en comparación con las tasas de desarrollo de cáncer de vesícula biliar en personas que no toman el agente. Si bien los estudios de casos y controles son mucho más factibles, tienden a sobrestimar el efecto del agente potencialmente quimiopreventivo. Los estudios basados en la población requieren más recursos para ejecutarse, pero brindan estimaciones más precisas de los efectos quimiopreventivos. Para el cáncer de vesícula biliar, los estudios de control de casos que examinan el impacto de los agentes quimiopreventivos potenciales han demostrado que el uso de aspirina está asociado con un riesgo reducido de cáncer de vesícula biliar.
Mayor cantidad y frecuencia de uso, así como una edad más temprana al inicio del uso de aspirina también se asociaron con un riesgo reducido de cáncer de vesícula biliar.
También se ha demostrado una reducción del riesgo de cáncer de vesícula biliar en personas que toman estatinas, en comparación con las que no toman estatinas, con una reducción del 14 % en el riesgo de cáncer de vesícula biliar (11).
Tratamiento
Resección quirúrgica radical con fines curativos es aceptada como el único método para alcanzar tasas de supervivencia en los pacientes con CVB. Las técnicas quirúrgicas utilizadas van desde una colecistectomía simple hasta una hepatectomía derecha. Por tanto, una cirugía adecuada según el estadio tumoral es hasta el momento la única terapia que ha mejorado algo la supervivencia media del paciente. (1,15)
La cirugía laparoscópica es un método aceptado para el tratamiento de la patología benigna de la vesícula biliar. Sin embargo, su utilización para el tratamiento del cáncer de vesícula biliar sigue en discusión. Factores como la factibilidad de la resección laparoscópica del tumor, la disección ganglionar, el riesgo de metástasis en la zona de inserción de trócares y la sobrevida a largo plazo son algunos de los que llevan a cuestionar su uso. El implante de células tumorales en la zona de inserción de los trocares es uno de los factores que más se ha considerado para la restricción del uso de la laparoscopía. Diferentes estudios han reportado prevalencia de metástasis en el sitio de inserción de los trócares de aproximadamente 10%-11%. (16)
La quimioterapia se ha usado como terapia coadyuvante en el CVB resecado o como paliación del CVB no resecable, sin embargo, no se ha logrado aumentar la supervivencia en ningún caso (1)
La falta de opciones de tratamiento preventivo y terapéutico para el cáncer de vesícula biliar se debe en parte al conocimiento limitado sobre la etiología, los factores de riesgo asociados y la patogenia molecular del cáncer de vesícula biliar. En los últimos años, los estudios de asociación del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) han identificado posibles variaciones genéticas asociadas con el desarrollo del cáncer de vesícula biliar, aunque los datos disponibles son insuficientes para confirmar cualquiera de las asociaciones. Los mecanismos por los cuales estos distintos SNP afectan la carcinogénesis de la vesícula biliar aún no se han estudiado en profundidad. (11)
Supervivencia
Históricamente, el cáncer de vesícula biliar ha tenido un mal pronóstico debido a su diagnóstico tardío. En los EE. UU, el 43 % de los cánceres de vesícula biliar se detectaron después de que el cáncer se diseminó a órganos regionales o ganglios linfáticos, mientras que el 42 % se detectaron después de diseminarse a ganglios linfáticos o distantes (14).
El pronóstico es incierto en los pacientes diagnosticados antes de la cirugía; puede verse afectado por los estadios avanzados de la enfermedad. Cuando el hallazgo es casual en piezas de colecistectomía ocurre lo contrario. El factor pronóstico más importante es el estadio patológico y la única esperanza curativa es la opción quirúrgica. (1)
La mediana de supervivencia en EE. UU. es de 12 a 14 meses para los pacientes sometidos a resección y de seis meses para los pacientes tratados con stent paliativo.
La tasa de supervivencia promedio a 5 años en los EE. UU. Para el cáncer de vesícula biliar es del 18 %. Para aquellos con cáncer en etapa I, donde el cáncer se limita a la vesícula biliar, la tasa de supervivencia a 5 años es del 60 % (14)
Estas tasas se aplican solo a 1 de cada 5 casos que se diagnostican antes de la metástasis del cáncer. Para aquellos cuyo cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos cercanos, la tasa de supervivencia es del 25 %, mientras que, para aquellos con metástasis a distancia, la tasa de supervivencia a 5 años es inferior al 2 %. Si bien la proporción de diagnósticos de metástasis distantes/regionales ha estado disminuyendo durante décadas, recientemente ha aumentado, en línea con los picos recientes en la incidencia y la mortalidad en el mundo desarrollado
A diferencia de la mayoría de los cánceres, la mortalidad por carcinoma de vesícula biliar no muestra una asociación negativa con el índice de desarrollo humano (IDH). De hecho, las naciones con un IDH más alto tienden a sufrir mayores tasas de mortalidad. (14)
Conclusiones:
El cáncer de vesícula biliar es la neoplasia biliar extra hepática más común, sin embargo, sigue siendo una enfermedad con muy baja incidencia, pero con una alta mortalidad, ya que frecuentemente su diagnóstico sea un hallazgo incidental, por ser una patología en la mayoría de las ocasiones asintomática, razón por la cual al momento del diagnóstico está en estadios avanzados, por lo cual el principal método de tratamiento sea quirúrgico con colecistectomía completa y resección del lóbulos hepáticos que tiene relación con la vesícula biliar y linfadenectomía para evitar el riesgo de diseminación linfática.
Es importante conocer los factores de riesgo y factores protectores del cáncer de vesícula biliar, para poder educar a la población en general sobre como identificar dichos factores y como corregir los mismos, principalmente a los pacientes con factores de riesgo modificables, que pueden contraer esta patología. Además, es necesario que los médicos puedan identificar dichos factores para así lograr un diagnóstico en estadio temprano de esta patología que es altamente mortal.
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