Caso clínico: Encefalitis por COVID-19

Caso clínico: Encefalitis por COVID-19

Autor principal: Dr. Marlon Joel Ingram Montero

XVI; nº 17; 866

Clinical case: COVID-19 encephalitis

Fecha de recepción: 11/08/2021

Fecha de aceptación: 14/09/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 17 –  Primera quincena de Septiembre de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 17; 866

Autores:

Dr. Marlon Joel Ingram Montero

Médico Asistente General, Hospital Fernando Escalante Pradilla, Pérez Zeledón, Costa Rica.

Dra. Bárbara Villegas Lozano

Médico Asistente General, Hospital Fernando Escalante Pradilla, Pérez Zeledón, Costa Rica.

Dr. David Alberto Cordero Quirós

Médico Asistente General, Hospital Fernando Escalante Pradilla, Pérez Zeledón, Costa Rica.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Se han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen

Las infecciones virales del sistema nervioso central dan como resultado los síndromes clínicos de meningitis aséptica o encefalitis, se sabe que varios virus pueden causar encefalitis, se han definido e identificado virus como el citomegalovirus y el virus de la inmunodeficiencia humana.

La pandemia mundial de la enfermedad por coronavirus (COVID-19) causado por el SARSCoV2 ha sido responsable casi al menos 1 millón de muertes, siendo EE. UU el más afectado a la fecha. Se sabe que la enfermedad grave y sus muertes están en relación con las complicaciones respiratorias (SDRAG, síndrome de distrés respiratorio agudo grave), sin embargo, se ha podido determinar que la morbimortalidad por afectación neurológica no es despreciable.

Palabras clave

Encefalitis, Covid 19, SARSCoV2, Infecciones virales, Infecciones del sistema nervioso central, meningitis aséptica.

Summary

Viral infections of the central nervous system result in the clinical syndromes of aseptic meningitis or encephalitis, its known that various viruses can cause encephalitis, viruses such as cytomegalovirus and human immunodeficiency virus have been defined and identified.

The global pandemic of coronavirus disease (COVID-19) caused by SARSCoV2 has been responsible for almost at least 1 million deaths, with the United States being the most affected country to date. It is known that severe disease and its deaths are related to respiratory complications (ARDS, severe acute respiratory distress syndrome), however, it has been possible to determine that morbidity and mortality due to neurological involvement is not negligible.

Keywords

Encephalitis, Covid 19, SARSCoV2, Viral infections, Central nervous system infections, aseptic meningitis.

Introducción

Las infecciones virales son comunes y se sabe que algunas pueden infectar a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC), causando síndromes neuropsiquiátricos que afectan múltiples dominios como el cognitivo, el afectivo, el conductual y el perceptual [1].

La pandemia mundial de COVID-19 causada por el síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha infectado a más de 204 millones de personas y ha causado alrededor de 4.3 millones muertes a finales de Julio del 2021 (2) y todavía representa una amenaza constante para los sistemas de salud pública en todo el mundo [3].

La infección asociada al COVID-19 trae consigo consecuencias neurológicas y neuropsiquiátricas, es decir, trastornos mentales que son las secuelas de una enfermedad o daño cerebral, y que surgen a través de efectos directos de la infección del SNC o indirectamente a través de una respuesta inmune o terapia médica de la misma enfermedad [1, 4].

Por lo tanto, es de gran importancia investigar los efectos neurotrópicos de esta enfermedad y comprender los mecanismos subyacentes. En la revisión a continuación se describen las características neurológicas de la infección por COVID-19, así como, los posibles mecanismos de afectación al sistema nervioso central del SARSCoV-2. Además de la presentación y correlación de un caso clínico de encefalitis por COVID-19 en un hospital regional en Costa Rica.

Método

Se realizó un resumen del expediente clínico de la paciente con los datos más relevantes para esta revisión. Además, se realizó una búsqueda en la base de datos PubMed así como de otras publicaciones del tema con especial énfasis a aquellas que hicieran alusión a la enfermedad en el contexto latinoamericano.

Revisión del tema

Definición y epidemiología

Los coronavirus son importantes patógenos humanos y animales. A finales de 2019, se identificó un nuevo coronavirus como la causa de un grupo de casos de neumonía en Wuhan, una ciudad de la provincia China de Hubei. Se propagó rápidamente, lo que provocó una epidemia en toda China, seguida de un número creciente de casos en otros países del mundo. En febrero de 2020, la Organización Mundial de la Salud designó la enfermedad COVID-19, que significa enfermedad por coronavirus 2019 [5].

La encefalitis se define como una afectación encefálica habitualmente focal, con o sin participación meníngea, por diferentes causas (infecciosa, inflamatoria, autoinmune, paraneoplásica, etc.), y se puede demostrar la misma mediante el estudio histológico, o al evidenciar aumento de células inflamatorias en el líquido cefalorraquídeo (LCR) [6]. Si bien se sabe que el SARS-CoV-2 causa una importante enfermedad pulmonar, incluida la neumonía y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), se han observado muchas manifestaciones extrapulmonares de COVID-19. La literatura emergente sugiere que los sistemas hematológico, cardiovascular, renal, gastrointestinal y hepatobiliar, endocrinológico, neurológico, oftalmológico y dermatológico pueden verse afectados [7]. La frecuencia exacta de las complicaciones neurológicas de COVID19 aún no se ha determinado, pero parecen ser comunes, especialmente en pacientes hospitalizados y con enfermedades más graves. En una revisión de más de 200 pacientes hospitalizados con COVID19 en Wuhan China, el 36% de los casos tenían signos y síntomas neurológicos [8]. En otro estudio de pacientes hospitalizados con SDRA asociado a COVID19, el 84% presentaba signos neurológicos [9]. Sin embargo aún no se ha logrado establecer el porcentaje real de afectación neurológica en relación con la infección por  COVID-19.

El desarrollo de encefalopatía por enfermedad sistémica relacionada a la infección por COVID-19 es la afectación más usual del SNC. Típicamente caracterizada por alteración de estado mental, agitación y en algunos casos síndrome disejecutivo. [10].

Se ha visto comúnmente en los pacientes severamente enfermos con fallo multiorgánico, además de que muchos pacientes tienen comorbilidades tales como diabetes, hipertensión y obesidad. Usualmente son hombres adultos mayores los cuales presentan frecuentemente marcadores inflamatorios muy elevados (ferritina, PCR, VES) además de signos de coagulopatía sistémica.

Fisiopatología  

Algunos de los casos de encefalitis posterior a enfermedad por COVID-19 se han identificado como posibles daños neurológicos en relación con la infección. En el contexto del coronavirus, se han realizado estudios en animales los cuales han reportado daño al SNC además de una marcada desmielinización y encefalomielitis [11].

Reportes recientes han identificado al receptor anti-N-methyl-d-aspartato (anti-NMDA) como el responsable de esta condición [12]. Este tipo de encefalitis mediada por el anti-NMDA es conocida por ser subyacente a una enfermedad autoinmune o una condición paraneoplásica además de que se ha asociado prioritariamente a infecciones virales tales como el virus de Herpes simple (HVS) [13].  Se cree que existe un mecanismo de patogénesis indirecta tal como un mimetismo molecular en el cual en epítopo viral es estructuralmente similar al receptor el cual podría ser el causante de la encefalitis por COVID19[13].

Diferentes mecanismos se pueden considerar dentro de la fisiopatología de la infección sistémica multiorgánica secundaria a la infección por SARS-CoV-2, incluyendo toxicidad viral directa, daño de las células endoteliales, inflamación endotelial y coagulación intravascular, así como desregulación de la respuesta inmune y desregulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Se ha observado que el SARS-CoV-2 tiene gran afinidad a los receptores de la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2) por lo que se podría explicar su gran capacidad de transmitirse y el mayor compromiso en los tejidos donde mayoritariamente se expresa este receptor, como lo son: pulmón, tejido gastrointestinal y neurológico, atribuyendo al virus la capacidad de ser neuroinvasivo y neurotrópico, ocasionando inflamación vascular o de otros tejidos del sistema nervioso central [14].

El bulbo olfatorio es la única parte del sistema nervioso central que no está protegida por la duramadre y representa una probable ruta de ingreso para el SARS-CoV-2, al usar el epitelio olfatorio como vía de entrada, ya que expresa los receptores ACE2, TMPRSS2 y NPR1, necesarios para el ingreso viral y el transporte axonal retrógrado. Es la ruta más común por la cual se producen las encefalitis virales esporádicas. De igual manera existen otras rutas tales como el transporte vía hematógena a través de la barrera hematoencefálica posterior a la viremia, o si no a través de leucocitos infectados [15].

 El receptor ACE2, por el cual el SARS-CoV2 se une a las células [16], se encuentra en el endotelio vascular y musculo liso, por lo que se ha visto que este se logra replicar en las células neuronales in vitro. El daño al SNC podría ser directamente por el virus o por la misma respuesta inflamatoria sobre la infección [17].

Durante las autopsias realizadas a pacientes que desarrollaron encefalopatía posterior a su infección por COVID-19 se han encontrado una elevada expresión de citoquinas, además de infiltrado de monocitos, macrófagos y células T [18].

Clínica

La clínica correspondiente a la encefalitis por SARS-CoV2 es usual a cualquier otra encefalitis durante el tiempo de presentación de esta (irritabilidad, confusión, alteración del estado de conciencia, algunas veces convulsiones), pero muchas veces previo a manifestarse el paciente podrá cursar con síntomas respiratorios, anosmia, ageusia. Algunos pacientes han presentado rigidez nucal y otros asociaron psicosis [14].

En un estudio español con una muestra de 51 personas se determinó que los síntomas neurológicos más frecuentemente asociados fueron: confusión ligera o moderada en 25 casos (49%), encefalopatía grave o coma en 8 pacientes (15,7%), confusión ligera o moderada y crisis epilépticas en 7 pacientes (14%), encefalitis en 5 pacientes (10%), confusión ligera o moderada y estado epiléptico en 4 pacientes (7,8%), y encefalopatía grave o coma y crisis epilépticas en 2 pacientes [19].

Diagnóstico y tratamiento 

El SARS-COV-2 debería incluirse en el diagnóstico diferencial de encefalitis junto con otros virus neurótropos, como la familia del herpes simple, el de la varicela zóster o el virus del Nilo occidental, entre otros. Un diagnóstico precoz es determinante para asegurar la supervivencia, ya que estos síntomas pueden también suceder en pacientes con COVID-19 con neumonía e hipoxia grave [20].

El diagnóstico se debe considerar con la pandemia actual, y se basa principalmente en los antecedentes de exposición sumados a la alteración neurológica y hallazgos del LCR compatible con infección viral o aislamiento del microorganismo, una vez se descarte la presencia de otros virus tradicionales causantes de encefalitis. El análisis del LCR se puede presentar con leucocitos ligeramente aumentados o normales, normoglucorraquia, proteínas normales o hiperproteinorraquia no tan marcada, como se ha descrito en la mayoría de los reportes de casos o como suele verse en cuadros virales, inflamatorios o degenerativos; incluso el estudio del LCR puede ser normal en pacientes con COVID-19 [14].

En los estudios de imágenes radiológicas en relación ante sospecha de encefalitis se puede realizar Tomografía Axial Computarizada (TAC) o Resonancia Magnética  Nuclear (RMN), siendo el más específico la RMN pudiendo mostrar hiperdensidades, no obstante cualquiera de los 2 estudios pudiera verse normal no presentando alteraciones [15].

No existe tratamiento específico para la encefalitis por SARS-CoV2, en varios estudios clínicos se ha utilizado corticoesteroides, anticonvulsivantes, antivirales y tratamiento antibiótico, aunque no se ha podido demostrar la eficacia de todos estos ya que la muestra para los estudios es muy baja. [19,21,22]

Análogos de la adenosina, como el remdesivir, que actúan sobre la polimerasa dependiente del ARN y bloquean la síntesis de ARN viral, son fármacos prometedores para tratar infecciones por virus ARN. Otros análogos de nucleótidos en proceso de evaluación son el favipiravir, la ribavirina y el galidesivir. La cloroquina y la hidroxicloroquina pueden inhibir efectivamente el SARS-CoV-2 in vitro.  Otras opciones terapéuticas incluyen anticuerpos monoclonales específicos que se liguen al dominio unión-receptor del SARS-CoV-2 y anticuerpos que bloqueen la acción de interleucinas inflamatorias (como el tocilizumab) [23].

Reporte de caso 

Paciente femenina de 58 años, conocida dislipidémica, con esteatosis hepática y obesidad grado I, profesora de educación primaria. Con historia de 3 días de tos seca, hiporexia y desorientación en quien se documenta infección por SARS-CoV-2 que requirió manejo intrahospitalario por asociar elevación de marcadores inflamatorios y requerimientos de oxígeno suplementario por 11 días. Durante su estancia hospitalaria la paciente cursa desorientada con episodios de agitación y deterioro progresivo de su estado basal al punto de ser dependiente de actividades básicas de la vida diaria y persistir con desorientación en tiempo y espacio. Es valorada por psiquiatría quienes descartan cuadro clínico asociado a patología psiquiátrica de fondo. Es valorada por neurología posterior a realización de punción lumbar con análisis de líquido cefalorraquideo, electroencefalograma, niveles de ceruloplasmina, Tomografía Axial Computarizada, concluyendo que la condición encefalopática de la paciente es por enfermedad aguda como compromiso directo de la infección por Covid 19 asociada. Durante el internamiento la paciente fue tratada con ciclos de esteroides, recibió tratamiento antibiótico de amplio espectro por cuadro de sobreinfección bacteriana a nivel pulmonar y posteriormente se inició tratamiento con Valproato de sodio y haloperidol. Es egresada después de 33 días de hospitalización aún dependiente para su autocuidado y con episodios de desorientación, con seguimiento en la consulta de neurología y rehabilitación.

Discusión 

A medida que se ha ido acumulando el conocimiento del virus SARS-CoV-2, la mayoría de los investigadores han acordado que la infección por COVID-19 no es solo una  enfermedad respiratoria y que podría afectar a otros sistemas. Recientemente han aumentado estudios sobre el compromiso neurológico de la enfermedad, que podría estar asociado con síntomas más graves y mayor mortalidad [24]. Los trastornos neurológicos asociados a la infección por COVID-19 tienen múltiples fundamentos fisiopatológicos. Algunos parecen ser la consecuencia de la invasión viral directa de los tejidos del sistema nervioso, otros surgen como un proceso autoinmune posviral, y otros son el resultado de complicaciones metabólicas y sistémicas asociadas al estado crítico de la enfermedad [25].

En el caso de la paciente descrita las manifestaciones neurológicas se presentaron como parte de los síntomas iniciales de su enfermedad, ya que previamente la paciente no era conocida con patología neuropsiquiátrica de fondo y era completamente funcional, lo que lleva a pensar que en este caso la causa pudo haberse relacionado con invasión directa del virus a nivel del sistema nervioso central.

Las reacciones inflamatorias desencadenadas por infecciones virales podrían desencadenar la neurodegeneración, especialmente en individuos que ya están en riesgo de trastornos neurodegenerativos como resultado de las diferencias epigenéticas que modulan la respuesta del sistema inmunológico o la susceptibilidad de la composición genética del individuo a ciertas enfermedades infecciosas [26]. Es probable que la paciente tuviera algún grado de predisposición genética y susceptibilidad a la neurodegeneración asociada a la infección por COVID-19 que la llevara a presentar tal deterioro funcional desde el inicio de los síntomas y que además se mantuviera incluso después de varios meses del cuadro infeccioso.

Las manifestaciones neuropsiquiátricas que incluyen deterioro de la conciencia, letargo, desorientación y dolor de cabeza se han reportado en pacientes con COVID-19. En la fase aguda de la enfermedad los pacientes críticamente enfermos presentan encefalopatía en una gama de intensidades desde casi ningún efecto hasta el delirio severo. La intensidad de esta condición está directamente relacionada con la duración y la gravedad de la enfermedad. Estos cambios en el estatus mental probablemente se asocien a efectos de sustancias químicas sistémicas y alteraciones inflamatorias, disrupción de la unidad neurovascular, y los efectos de la enfermedad en el cerebro [20]. En el caso expuesto la paciente requirió un tiempo de hospitalización mayor a lo usual en pacientes con enfermedad moderada por COVID 19, puede que esto tenga relación con el inicio temprano de manifestaciones como alteración del estado de consciencia y deterioro funcional.

Dentro de los estudios realizados a la paciente se encuentra la Tomografía Axial computarizada, en la que se describe por parte de los neurólogos el hallazgo de imágenes sugestivas de inflamación aguda como compromiso directo de la infección por Covid 19 asociada. Las neuroimágenes pueden ser esenciales para el diagnóstico de neuropatología en pacientes con COVID-19. Sin embargo, la inestabilidad, la función renal deficiente que limita el uso de agentes de contraste y la contaminación del centro de toma de imágenes presenta importantes desafíos para obtener los estudios necesarios [27]. Dichas limitantes mencionadas fueron parte del motivo por el cual no fue posible realizar una Resonancia Magnética que pudo haber evidenciado con mayor claridad el compromiso neurológico de la paciente.

Se ha asociado neuropatología adicional en la infección por COVID-19 incluyendo: encefalopatía hipóxica, patologías de pares craneales, lesiones citotóxicas del cuerpo calloso, lesiones desmielinizantes, realce leptomeníngeo y anomalía de la señal cortical. Sin embargo, se necesitan más estudios para aclarar si los hallazgos en las imágenes neurológicas son cambios encefalopáticos directos del COVID-19, secuelas de la encefalopatía hipóxica/isquémica o por desmielinización post-viral [28]. Ninguna de estas lesiones se reportó en los estudios realizados a la paciente del caso en cuestión, sin embargo, como se mencionó anteriormente, la encefalitis por COVID 19 puede no tener hallazgos patológicos en neuroimágenes y aun así ser el diagnóstico acertado.

Se ha propuesto que la inmunoterapia que combina intercambio plasmático terapéutico y corticosteroides puede ser eficaz en el tratamiento de la encefalitis grave relacionada con COVID-19. El mecanismo fisiopatológico exacto subyacente la lesión cerebral aún no se ha aclarado, pero la respuesta inmune del huésped al SARS-CoV-2 parece ser una hipótesis plausible [28]. Por la evolución clínica de la paciente le grado de encefalitis no se considera grave, por lo que solo fue necesario el manejo con corticosteroides y anticonvulsivantes en el cuadro de encefalitis asociado sin complicaciones mayores asociadas.

Conclusión 

La encefalitis por COVID-19 es una patología descrita a nivel mundial como complicación de la infección por el virus. Se trata de una etiología de aparición y descripción reciente por lo que hasta el momento no se puede afirmar con total seguridad la fisiopatología ni el mecanismo de acción del virus al momento del contagio que generan las consecuencias descritas a nivel del Sistema Nervioso Central. Sin embargo, hay múltiples hipótesis con importante nivel de evidencia que pueden dirigir la sospecha diagnóstica y el tratamiento oportuno para disminuir el impacto y las complicaciones de la enfermedad.

El caso clínico expuesto en esta revisión ejemplifica el amplio espectro de manifestaciones clínicas de la infección por COVID-19 y su impacto no solo en la infección aguda sino también en las secuelas de la enfermedad que implican un importante problema de salud pública. Con respecto al manejo de la enfermedad no se ha podido confirmar eficacia de tratamientos específicos como tal por lo que se requiere investigar más al respecto.
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