Células madre como futura alternativa de tratamiento para la reparación cardíaca

Células madre como futura alternativa de tratamiento para la reparación cardíaca

Autora principal: Dra. Dayanna Villegas Chavarría

Vol. XV; nº 13; 633

Stem cells as a future treatment for cardiac repair

Fecha de recepción: 17/06/2020

Fecha de aceptación: 08/07/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 13 – Primera quincena de Julio de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 13; 633

Autoras:

Dra. Dayanna Villegas Chavarría
Clínica Especialidades Médicas, MEDISTAT, Alajuela, Costa Rica
Dra. Fabiola Cordero Espinoza
Consultorio Médico propio, Heredia, Costa Rica
Dra. Melissa Delgado Salazar
Consultorio Médico propio, Heredia, Costa Rica

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte en el mundo, representando un 31% de las muertes a nivel mundial. Además, en Costa Rica, las enfermedades cardiovasculares representan un 30% del total de muertes del país, de las cuales el 13,8% representa a la cardiopatía isquémica. Se denominó «Cardiomioplastía Celular” al trasplante de células «miogénicas» y/o «angiogénicas» en el miocardio, este procedimiento se realiza con dos objetivos. El primero trata de suplir una parte de las células cardíacas que perdieron su capacidad de trabajo útil, y en segundo lugar de utilizar esas células trasplantadas para inducir el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. El objetivo de esta monografía es investigar la eficacia de utilizar células madre como futura alternativa de tratamiento en pacientes que presentan alguna cardiopatía.

Palabras clave

Cardiomioplastía celular, células madre, reparación cardíaca, infarto de miocardio, cardiopatía isquémica.

Abstract

Cardiovascular diseases represent the leading cause of death in the world, accounting for 31% of deaths worldwide. In addition, in Costa Rica, cardiovascular diseases represent 30% of the total deaths in the country, of which 13.8% represent ischemic heart disease. Transplantation of «myogenic» and / or «angiogenic» cells in the myocardium was called «Cell Cardiomyoplasty». This procedure is carried out with two objectives. The first tries to supply part of the cardiac cells that lost their useful work capacity, and secondly, to use these transplanted cells to induce the development of new blood vessels. The objective of this monograph is to investigate the efficacy of using stem cells as a future treatment alternative in patients with heart disease.

Keywords

Cell cardiomyoplasty, stem cells, cardiac repair, myocardial infarction, ischemic heart disease.

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte en el mundo. Según datos de la OMS, para el año 2012, se calcula que 17,5 millones de personas murieron a causa de estos padecimientos; esto representa un 31% de las muertes a nivel mundial¹. Al ser una enfermedad de tan alta prevalencia, conlleva una carga socioeconómica importante para los sistemas de salud y a su vez reduce la calidad de vida de los pacientes que sobreviven al ataque².

Cuando ocurre la oclusión de las arterias coronarias, que son las arterias que irrigan al músculo cardiaco; se produce un proceso de cicatrización con formación de tejido fibroso, remodelación ventricular y disminución de la función contráctil. Este proceso trae como consecuencia el desarrollo de un síndrome de falla cardiaca debido a disfunción ventricular, lo cual se traduce en una incapacidad del corazón para mantener la perfusión de órganos vitales ^2,5.

El trasplante de células «miogénicas» y/o «angiogénicas» en el miocardio se llama «Cardiomioplastía Celular», y se realiza con dos objetivos. El primero es suplir una parte de las células cardíacas que perdieron su capacidad de trabajo y en segundo lugar usar esas células trasplantadas para inducir el desarrollo de vasos sanguíneos⁶.

A pesar de la supuesta existencia de células progenitoras cardiacas en el corazón, se sabe que la regeneración del tejido cardiaco después de un infarto es prácticamente nula y que difícilmente pueden compensar el daño sufrido, ya que el tejido cardiaco contráctil termina siendo reemplazado por tejido cicatricial no funcional⁷.

Las células madre tienen el potencial de reparar o reemplazar el tejido muerto después de un infarto de miocardio. Esto conlleva a ofrecerles a los pacientes una nueva posibilidad de restauración de la disfunción cardiaca en los corazones infartados. Es importante saber que la reparación debe incluir tanto nuevo tejido para el músculo cardiaco, como tejido para crear nuevos vasos sanguíneos, que son los que van a proveer de oxígeno y nutrientes al nuevo tejido muscular^5,16,17.

La cardiomioplastía celular tiene como objetivos reemplazar los miocitos dañados, los cuales han disminuido su funcionabilidad; por células cardiacas con toda su capacidad funcional; promover la angiogénesis del corazón dañado, mejorar la contractilidad cardiaca y aumentar la función ventricular².

El tratamiento con células madre, es una alternativa para regenerar esos tejidos dañados, por esta razón es una de las áreas más prometedoras en el tratamiento de enfermedades con escasas o nulas posibilidades de curación. Una de las enfermedades que más se pueden beneficiar de esta estrategia es la insuficiencia cardiaca. El objetivo de esta terapia es regenerar el músculo, reducir la apoptosis, aumentar la expresión del colágeno intersticial e inducir la generación de nuevos vasos⁸.

Existen diversos tipos de células madre, existen tanto en tejidos embrionarios como en tejidos adultos, y son células son capaces de proliferar y producir células maduras y funcionales⁹. Estas células se pueden obtener del mismo paciente, mediante un aspirado de su médula ósea, o bien, puede obtenerse del tejido adiposo, de esta manera se elimina algún problema de rechazo por el trasplante¹⁰.

Método

Para este artículo, se revisaron diferentes fuentes bibliográficas. Las principales fuentes de consulta fueron Pubmed, Cochcrane, EBSCOhost. Los artículos elegidos fueron en su mayoría artículos de investigación y ensayos clínicos. La búsqueda se realizó mediante palabras clave, como: “células madre”, “cardiomioplastía celular”, “infarto de miocardio”, “reparación cardiaca”. La búsqueda inicial arrojó 393 referencias; de las cuales mediante lectura del título, el abstract, observar los criterios de inclusión y criterios de exclusión; se eligieron solamente 9 artículos.

Desarrollo

Células madre

La medicina regenerativa, utilizando células madre, tiene una gran perspectiva en el campo de la medicina, ya que nos lleva de esperanza al buscar nuevos métodos de tratamiento para enfermedades que antes considerábamos imposibles de curar.

Las células madre tienen características que las diferencian de las demás células del cuerpo en tres maneras:

Pueden dividirse y renovarse a sí mismas durante un largo tiempo³¹.
No son especializadas, por lo que no pueden cumplir funciones específicas en el cuerpo³¹.
Tienen el potencial de convertirse en células especializadas, como las células musculares, células de la sangre y las células del cerebro³¹.

Siempre se ha creído que el corazón es un órgano incapaz de renovarse, sin embargo, hay estudios experimentales que desean cambiar este concepto, ya que sugieren que el miocardio si es capaz de regenerarse, y esto parece ser responsabilidad de las células madre extracardiacas, que pueden provenir de la médula ósea ³².

Clasificación de células madre

Según su potencialidad

Células madre totipotenciales: capaces de producir tejido embrionario y extraembrionario, contribuyendo a la formación de todos los tipos celulares de un organismo^2,32.
• Células madre pluripotenciales: capaces de diferenciarse en tejidos de cualquiera de las 3 capas embrionarias (endodermo, ectodermo y mesodermo)³².
• Células madre multipotenciales: capaces de diferenciarse en diferentes tipos de células provenientes de la misma capa embrionaria, es decir tienen capacidad limitada para diferenciarse hacia tipos celulares de un tejido u órgano específico^2,32.

Según su fuente de origen

Células madres embrionarias o fetales: son las más primitivas de todas las clases de células madre. Derivan de la masa celular interna del blastocisto preimplantado (alrededor del quinto día pos fertilización). Durante su desarrollo intrauterino se puede diferenciar en gran variedad de tejidos, dando a lugar el crecimiento de las 3 capas germinativas embrionarias².
• Células madre germinales: se localizan en las crestas germinales y pueden diferenciarse en células germinales masculinas o femeninas².
• Células madre provenientes de la médula ósea:
– Células madre hematopoyéticas (HSC): Son células capaces de contribuir a la angiogénesis³².
– Células madre mesenquimales (MSC): Son células capaces de diferenciarse a tejidos mesodérmicos funcionales, por ejemplo, fibroblasto, músculo, hueso, tendón, ligamentos y tejido adiposo². Sin embargo, estas células no se pueden diferenciar en tejido del endodermo, por esta razón no se pueden considerar células pluripotenciales³².

– Células madre progenitoras multipotenciales adultas (MAPC): se describieron como auténticas células pluripotenciales con una capacidad diferenciadora muy similar a las células madre embrionarias. In vitro, son capaces de diferenciarse a 120 divisiones, como serían tejidos del mesodermo, por ejemplo: cartílago, hueso, adipocitos, hepatocitos, entre otros. Pero, no se ha observado que sean capaces de diferenciarse en cardiomiocitos o células hematopoyéticas³².

Elección del tipo celular a implantar

En la regeneración miocárdica pueden utilizarse distintos tipos de células, por ejemplo: mioblastos autólogos (células madre extraídas de músculo estriado), células mesenquimatosas de la médula ósea, células progenitoras circulantes en sangre, células madre de la médula ósea y células madre pluripotenciales; estas últimas pueden diferenciarse tanto en células contráctiles como en células formadoras de vasos sanguíneos².

Cardiocitos: el tipo de célula más lógico para la terapia celular debe ser el cardiomiocito; sin embargo, se ha visto que en el trasplante de cardiomiocitos adultos, se obtienen injertos pequeños y que generalmente mueren después de ser implantados debido a su baja capacidad de división ².

Esto se debe a que para que los cardiocitos se puedan utilizar para el trasplante celular, debemos contar con un gran número de células, lo cual es poco posible de obtener, porque los cardiomiocitos maduros son incapaces de replicarse. En segundo lugar, para que los cardiomiocitos sobrevivan, requieren tener una irrigación adecuada, la cual es difícil de obtener después de un infarto ¹⁶.

Por último, para que los cardiocitos tengan una función miocárdica, deben migrar e incorporarse a la cicatriz y después tener un acoplamiento eléctrico y mecánico con el resto del miocardio. En la actualidad, los datos que indican que esto es posible con miocardiocitos maduros son escasos¹⁶.

Médula ósea: utilizar este tipo de células ha causado gran entusiasmo en el ámbito de la medicina, ya que mediante un aspirado de médula ósea, se obtienen gran cantidad de células madre¹⁶.
Células madre mesenquimatosas: el hueso contiene un grupo de células estromales que le brindan aportan apoyo y anclaje a las células hematopoyéticas maduras. Son células multipotenciales, razón por la cual las células mesenquimatosas de la médula ósea pueden ayudar a regenerar el tejido cardiaco. Debido a su naturaleza, estas células responden a su microambiente y pueden desarrollar el fenotipo correspondiente¹⁶.

Por este motivo, las células madre de médula ósea podrían convertirse en cardiomiocitos e integrarse adecuadamente en el miocardio sano, pero si se inyectan en el tejido cicatricial, de igual manera puede convertirse en este tipo de tejido¹⁶.

Origen tisular: existen diversos tejidos que tienen reservas de células madre adultas y podrían servir de fuentes para el aislamiento de células destinadas a la regeneración del corazón. Algunos ejemplos de estos tejidos son: el tejido adiposo (el cual es el más sencillo de obtener y contiene células mesenquimatosas), el hígado adulto (contiene un gran número de células regenerativas) y además, el corazón¹⁶.
Células madre endoteliales: las células endoteliales vasculares pueden obtenerse de la íntima de arterias o venas autólogas. Estas células inducen una extensa red capilar, pero pueden no son capaces de regenerar las cicatrices del miocardio pos infarto. La asociación exitosa de terapia celular angiogénica y miogénica podría resultar beneficiosa, ya que la revascularización de las cicatrices miocardíacas puede mejorar las condiciones locales para la supervivencia celular miogénica³⁵.
Células madres provenientes del cordón umbilical: la sangre de cordón umbilical o la gelatina de Wharton es una de las fuentes más codiciado para la obtención de células madre, ya que esta fuente contiene células pluripotenciales. Algunas de las ventajas para utilizar este tipo de células es la excelente tolerancia para HLA entre donador y receptor, además de la reducción de enfermedad injerto versus huésped³⁴.

Tabla 1. Ventajas y limitaciones de las células en la miocardioplastía celular

Tipo de células

Ventajas

Desventajas

Células madre embrionarias

Pluripotencia oculta y proliferación ilimitada

Inmunosupresión requerida, debate ético, falta de disponibilidad, potencial tumoral

Cardiomiocitos fetales

Estructuras y funciones cardiacas definitivas

Requiere inmunosupresión, debate ético, falta de disponibilidad, supervivencia a corto plazo

Células progenitoras endoteliales

Falta de inmunogenicidad, trasplante autólogo, capacidad angiogénica definitiva, posible capacidad cardiomiogénica

Necesidad de expansión

Células madre mesenquimatosas

Falta de inmunogenicidad, trasplante autólogo

Necesidad de expansión y aspiración de médula ósea

Células madre hematopoyéticas

Falta de inmunogenicidad, trasplante autólogo

Se pone en duda el potencial de transdiferenciación en los miocitos cardíacos

Células mononucleares derivadas de médula ósea o periférica

Falta de inmunogenicidad, trasplante autólogo, abundante de varias células progenitoras

Se requiere aspiración de médula ósea

Células de médula ósea no fraccionada

Falta de inmunogenicidad y trasplante autólogo, abundante en muchos tipos de células progenitoras.

Aspiración de la médula ósea, que incluye muchas células no deseadas, como macrófagos, eritrocitos

Mioblastos esqueléticos

Falta de inmunogenicidad, trasplante autólogo, fibras de contracción lenta resistentes a la fatiga

Los efectos arritmogénicos y la falta de unión de la brecha con las células cardíacas del huésped

Células madre cardíacas residentes

Indudable diferenciación cardiogénica y falta de inmunogenicidad

Falta de disponibilidad

Células madre mesenquimatosas derivadas del cartílago

Fenotipo similar a MSC derivado de médula ósea, trasplante autólogo y falta de inmunogenicidad

Cosecha invasiva del cartílago

Células madre derivadas del cordón umbilical o de la vena

Fenotipo similar a derivado de médula ósea

Requiere inmunodepresión, debate ético, falta de disponibilidad

Indicaciones del trasplante con células madre

Cardiopatía isquémica: La terapia está indicada en pacientes con un grado funcional II-III de la New York Heart Association (NYHA), además de tener una fracción de eyección entre el 20-40%, y antecedente de infarto de miocardio. Es preferible demorar la inyección de las células hasta que haya concluido la reacción inflamatoria postisquémica, a pesar de que la inyección precoz puede prevenir el desarrollo de grandes tejidos fibróticos⁸.
Asociación a la cirugía de restauración ventricular: tiene relación con la necesidad de asociar la terapia celular a la reducción del volumen y restauración de la geometría ventricular, asociada a cirugía de revascularización coronaria y terapia celular⁸.
La insuficiencia mitral: la que se asocia a disfunción isquémica del músculo papilar puede obtener beneficios de la terapia celular⁸.
Miocardiopatías no isquémicas: algunos estudios sobre miocardiopatías dilatadas y secundarias a toxicidad farmacológica han mostrado resultados que muestran la eficacia del tratamiento y la mayor supervivencia de las células injertadas, porque la irrigación miocárdica no está significativamente alterada⁸.
Miocardiopatía diabética: sin importar la gravedad de la cardiopatía isquémica, los pacientes diabéticos tienen mayor posibilidad de desarrollar insuficiencia cardíaca, que se caracteriza por enfermedad microvascular y fibrosis intersticial. Algunos estudios han demostrado que la terapia con células mesenquimales incrementa la densidad vascular miocárdica, reduce el colágeno intersticial, mejora la función sistólica y atenúa el remodelado del ventrículo izquierdo⁸.
Enfermedad de Chagas: Existen cuatro mecanismos fisiopatológicos que explican la afectación cardíaca en la enfermedad de Chagas: alteración del sistema nervioso autonómico, reducción de la microcirculación, agresión miocárdica directa por el parásito y reacción inmunitaria a la agresión miocárdica⁸.

El trasplante cardíaco es el único tratamiento reconocido capaz de modificar la evolución natural de la enfermedad de Chagas. Sin embargo, la terapia celular es una alternativa válida al trasplante, con resultados exitosos para aquellos que han desarrollado insuficiencia cardíaca secundaria a miocardiopatía dilatada⁸.

Insuficiencia cardíaca pediátrica: la terapia celular con células pluripotenciales puede aportar células con capacidad funcional de comportarse como cardiomiocitos. Aunque la insuficiencia cardíaca pediátrica tiene un pronóstico excelente si la etiología es una cardiopatía congénita subsidiaria de tratamiento quirúrgico, algunas formas, especialmente la miocardiopatía dilatada, son cardiopatías con indicación de trasplante cardíaco. La mitad de los niños con miocardiopatía sintomática⁸.

Contraindicaciones del trasplante de células madre

Como contraindicaciones se encuentran:

Grandes infartos con extensión mayor del 35% de la superficie del ventrículo izquierdo⁸.
Asinergias por grandes cicatrices discinéticas
Arritmias ventriculares malignas⁸.
Historia reciente de síncopes⁸.
Pacientes con enfermedades musculares⁸.
Infección activa⁸.
Serología de hepatitis positiva⁸.
Serología por VIH positiva⁸.

Vías de administración del trasplante de células madre

El lugar de la administración es importante para inyectar con certeza en el sitio de la lesión. Es importante saber que las células pueden diferenciarse hacia la estirpe celular del sitio en que se inyectan. La mortalidad de las células parecer ser elevada cuando se implantan en el centro de la cicatriz, debido a la disminución de nutrientes y de oxígeno en el sector. Es mejor realizar el implante celular en áreas periféricas, como las zonas intermedias entre escaras y miocardio sano².

Tipos de administración:

Inyección intracoronaria (transvascular): es por vía endovenosa, donde ocurre la movilización de células progenitoras hacia sangre periférica. Se realiza a través de la colocación de un catéter en el segmento proximal de cada arteria coronaria y dependiendo del lugar donde se encuentren, las células se dispersan por el lecho arterial coronario o se sitúan en un área específica del miocardio^2,32.

Esta vía de administración es la más utilizada tras un IAM, ya que tiene muchas ventajas como su fácil utilización y que se puede emplear en casos agudos. Sin embargo su desventaja es que las células se pueden esparcir hacia otros órganos, lo que reduce el número de células que llegan al miocardio para su adhesión^2,32.

Inyección transepicárdica: las células se inyectan directamente en el músculo cardiaco cuando se le está realizando al paciente un bypass o una revascularización. La infusión de las células se hace directamente en el área afectada².

Teóricamente, representa la forma más precisa de administración y es la ruta preferida en pacientes con etapas avanzadas de cardiopatía isquémica crónica y enfermedad coronaria. Su ventaja es la capacidad de ver el área de miocardio necrótico e inyectar las células con mayor exactitud, y su desventaja es que sólo se puede realizar en pacientes que van a ser sometidos a un procedimiento quirúrgico².

Inyección transendocárdica: es por vía percutánea y se utiliza un sistema de mapeo electromecánico mediante un catéter que incluye un método de identificación electrofisiológica del área infartada y a su vez se efectúa el tratamiento celular. Mediante este método es posible determinar con precisión qué área del miocardio es viable, precisando mejor el sitio de la inyección. Su desventaja es que no todos los centros de salud tienen la posibilidad de realizarlo por lo costoso del sistema^2,32.
Inyección a través de las venas coronarias: Se utiliza un catéter que tiene en su punta un sistema de ultrasonido para guiarlo y una aguja que permite la inyección de las células en forma paralela a la pared del ventrículo y con mayor profundidad en el miocardio. La colocación de este catéter en la vena coronaria traduce un procedimiento complicado y de riesgo.

Tabla 2. Técnicas de administración células

Técnica	Ventajas	Desventajas
Quirúrgica (epicárdica)	Factibilidad Seguridad	Riesgos de cirugía
Endoventricular (catéter)	Escasa agresividad Administración periódica	Dificultad de localización Pérdida de células
Intracoronaria	Fácil manipulación Bajo costo	Migración de células Riesgo de microembolias

Fuente: Regeneración celular cardíaca⁸

Riesgos asociados al trasplante de células madre

Infecciones:
- Fase I, pre implante (0 a 30 días): el paciente presenta dos condiciones de riesgo para la infección que son neutropenia mantenida y ruptura de la barrera cutánea-mucosa. Los agentes que se encuentran son grampositivos, cándida y aspergillus².
- Fase II, pos implante (31 a 100 días): se caracteriza por el daño de la inmunidad celular; lo cual puede aumentar por la presencia de enfermedad injerto contra huésped y la terapia inmunosupresora utilizada para esto. Después del implante, los herpes virus son los agentes más encontrados y pueden causar casos de neumonía, hepatitis, colitis ².
- Fase III (fase tardía): las infecciones son más frecuentes en los pacientes con trasplante alogénico que sufren de enfermedad injerto contra huésped. En estos casos existen defectos en la inmunidad humoral y celular. Los pacientes pueden sufrir infecciones causas por bacterias encapsuladas como influenzae y S. pneumoniae y también enfermedades virales como citomegalovirus, virus varicela-zoster, virus Epstein-Barr y virus respiratorios².
Formación de tumores benignos: Puede ocurrir en el caso de las células madres pluripotenciales embrionarias o humanas¹⁶.
Efectos secundarios del DMSO: El DMSO es un criopreservante que se utiliza para congelar las células que serán utilizadas como trasplante, esta sustancia es muy efectiva para este fin, pero también es muy tóxica. Sus efectos secundarios serán vómitos y mareos. Estos efectos secundarios solo aparecerán en el caso de que las células se hayan congelado con nitrógeno líquido³⁷.
Rechazos inmunitarios: La incorporación de cualquier tipo de objeto extraño en el interior del cuerpo hace que el sistema inmunitario entre en un estado de alerta. Y las células no son una excepción, por esta razón es que es muy importante que los tejidos sean compatibles con el paciente. Si no hay compatibilidad se dará un rechazo inmunitario, y una reacción de tipo inflamatorio que traer consecuencias para el paciente, como por ejemplo, aumento de la inflamación en la zona ³⁷.
Enfermedad injerto contra huésped: A veces el sistema inmunitario funciona de otra manera si lo que se insertan son células de tipo hematopoyético. Es decir que si la genética del receptor y el donante de médula ósea no son compatibles, entonces las células madre implantadas crearan células inmunitarias que atacarán a los órganos internos. Sin embargo, hoy en día está controlado y es vigilado por los médicos tratantes ³⁷.

Discusión

A continuación, se presentarán una serie de tablas donde los estudios clínicos serán analizados con sus respectivos autores, título, objetivo, tipo de estudio, población utilizada, resultados obtenidos y conclusiones de los mismos. Las tablas se agruparán según el objetivo específico que se va a evaluar.

Objetivo 1. Identificar los beneficios del uso de células madre en pacientes con IAM

Tabla 3. Resultados de los estudios clínicos del objetivo 1

Artículo 1
Autores: Thorsten Dill, MD, Volker Schachinger, MD, Andreas Rolf, MD, Susanne Mollmann, MD, Holger Thiele, MD; et al.
Título del artículo: Intracoronary administration of bone marrow-derived progenitor cells improves left ventricular function in patients at risk for adverse remodeling after acute ST-segment elevation myocardial infarction: Results of the Reinfusion of Enriched Progenitor cells And Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarction study (REPAIR-AMI) cardiac Magnetic Resonance Imaging substudy³⁸.
Objetivo: El objetivo es obtener información sobre los procesos de remodelación del ventrículo izquierdo postinfarto.
Tipo de estudio: ensayo clínico aleatorizado multicéntrico
Población	Resultados	Conclusiones
204 pacientes Entre 18 a 80 años Con infarto de miocardio	El grupo con una FE <48,9%, mostraron mejoría del engrosamiento de la pared (IC: 95% 7.3-43.0, p = 0,02) El efecto significativo del tratamiento fue de 6.6 puntos porcentuales absolutos de mejoría en la FE (IC 95% 1.5-11.7, p= .01) En pacientes con una FE basal ≤ 48,9%, el volumen sistólico final mostró un efecto significativo del tratamiento (IC 95% 2.7-66.5, p= .05).	La administración de células madre mejoró la función ventricular izquierda
Artículo 2
Autores: Birgit Assmus, MD; Andreas Rolf, MD; Sandra Erbs, MD; Albrecht Elsasser, MD; Werner Haberbosch, MD; et al.
Título del artículo: Clinical Outcome 2 Years After Intracoronary Administration of Bone Marrow–Derived Progenitor Cells in Acute Myocardial Infarction³⁹.

Objetivo: El objetivo de este estudio fue investigar el resultado clínico 2 años después de la administración intracoronaria de células progenitoras autólogas en pacientes con infarto agudo de miocardio.
Tipo de estudio: ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo
Población	Resultados	Conclusiones
204 pacientes Con infarto de miocardio	Hubo una diferencia significativa en los infarto de miocardio recurrente entre los 2 grupos (p=0.014) (0 en el grupo de trasplante y 12 en el grupo placebo) La re hospitalización por insuficiencia cardíaca se redujeron significativamente (p=0.015). La contractilidad ventricular izquierda fue mayor en el grupo trasplante de células madre comparado con el grupo placebo (p <0.001).	La administración de células madre se asocia con mejoras funcionales y reducción de la aparición de eventos cardiovasculares adversos mayores mantenidos durante 2 años después de la IAM.
Artículo 3
Autores: S. Mansour, D.C. Roy, B. Lemieux, C. Ouellet, L.-M. Stevens, and N. Noiseux.
Título del artículo: Stem Cell Therapy for the Broken Heart: Mini-Organ Transplantation⁴⁰.
Objetivo: Con este estudio se busca evaluar la inyección intracoronaria de células madre para la reparación cardíaca en pacientes con miocardio disfuncional después de un infarto agudo al miocardio.
Tipo de estudio: ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Población	Resultados	Conclusiones
7 pacientes Edad promedio fue de 50,5±9,1 años	Mejora significativa de 8.7% en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 41.3±5.5% a 50.0±8.2% (p <0,008).	El trasplante de células madre ha demostrado ser prometedor.
Artículo 4
Autores: Lian R Gao, Yu Chen1, Ning K Zhang, Xi L Yang, Hui L Liu, Zhi G Wang, Xiao Y Yan, Yu Wang, Zhi M Zhu; et al.
Título del artículo: Intracoronary infusion of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells in acute myocardial infarction: double-blind, randomized controlled trial⁴¹.
Objetivo: El objetivo es obtener información sobre los procesos de remodelación del ventrículo izquierdo postinfarto.
Tipo de estudio: ensayo clínico aleatorizado y controlado
Población	Resultados	Conclusiones
116 pacientes Con infarto agudo de miocardio con elevación del ST	La viabilidad miocárdica fue mayor en el grupo de trasplante con células madre (6,9 ± 0,6%, IC del 95% 5,7-8,2, p <0.0001). Para la reperfusión del miocardio, se observó un aumento en el grupo de trasplante de células madre (7,1 ± 0,8%, IC del 95%: 5,4-8,8, p= 0.002). La función ventricular izquierda, aumentó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (DS 7,8 ± 0,9, p = 0.001).	La administración es efectiva en pacientes con IAM, proporcionando terapia clínicamente relevante.

Objetivo 2. Indagar si existe mejoría en el bypass coronario al realizar con células madre

Tabla 4. Resultados de los estudios clínicos del objetivo 2

Artículo 5
Autores: Minjie Lu, Sheng Liu, Zhe Zheng, Gang Yin, Lei Song, Huaibing Chen, Xiuyu Chen; et al.
Título del artículo: A pilot trial of autologous bone marrow mononuclear cell transplantation through grafting artery: A sub-study focused on segmental left ventricular function recovery and scar reduction⁴².
Objetivo: El propósito de este subestudio fue evaluar cuantitativamente la efectividad del trasplante de células mononucleares de médula ósea autóloga durante el bypass de la arteria coronaria en pacientes con infarto de miocardio, se hace un análisis intensivo de la función global y segmentaria del ventrículo izquierdo, la cicatriz y las relaciones entre la recuperación funcional y la extensión transmural de la cicatriz.
Tipo de estudio: ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Población	Resultados	Conclusiones
50 pacientes Con infarto de miocardio

La fracción de eyección aumentó de manera significativa en el grupo que se sometió a bypass coronario con células madre (IC: 95% 9.3-17.8, p=0.047).

La función del ventrículo izquierdo indicó mejoría en la contractilidad en el grupo de trasplante (p= 0.017)

La disminución en el tamaño del infarto entre los dos grupos no alcanzó la diferencia estadística (9,4% frente a 6,0%, p= 0,100).

Hubo mejoría de la función sistólica y una reducción de la cicatriz en pacientes a los que se les realizó un trasplante de células madre durante el bypass coronario.

Artículo 6Autores: Hu S, Liu S, Zheng Z, et al.Título del artículo: Isolated Coronary Artery Bypass Graft Combined With Bone Marrow Mononuclear Cells Delivered Through a Graft Vessel for Patients With Previous Myocardial Infarction and Chronic Heart Failure: A SingleCenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial⁴³.Objetivo: Este estudio tuvo como objetivo examinar la eficacia de la administración de células mononucleares de médula ósea a través de un vaso de injerto para pacientes con infarto de miocardio previo e insuficiencia cardíaca crónica durante un injerto de derivación de la arteria coronaria.Tipo de estudio: ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placeboPoblaciónResultadosConclusiones60 pacientes
Bypass coronario + trasplante de células madre (n = 31)
Placebo (solo bypass coronario, n = 29)

En comparación con el grupo placebo, el grupo bypass coronario + células madre de médula ósea presentó cambios significativos en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (p = 0,029) y en el volumen sistólico ventricular izquierdo (p = 0,017).Los pacientes podrían beneficiarse de un bypass coronario combinados con células madre de médula ósea.Artículo 7Autores: Zhi Qi, M.D., Ph.D., Fujian Duan, M.D., Sheng Liu, M.D., Ph.D.,† Xiuzhang Lv, M.D., Ph.D; et al.Título del artículo: Effects of Bone Marrow Mononuclear Cells Delivered through a Graft Vessel for Patients with Previous Myocardial Infarction and Chronic Heart Failure: An Echocardiographic Study of Left Ventricular Function (44)Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia del injerto coronario aislado combinado con células mononucleares de médula ósea administradas a través de vasos de injerto para mejorar la función ventricular izquierda de pacientes con infarto de miocardio previo e insuficiencia cardíaca crónica mediante ecocardiografía.Tipo de estudio: ensayo clínico aleatorizado, controlado con placeboPoblaciónResultadosConclusiones42 pacientes
Con infarto de miocardio

La fracción de eyección ventricular izquierda preoperatoria en comparación con la FE posoperatoria mejoró más en el grupo que se sometió a bypass coronario con células madre (p=0.029).

Además el strain longitudinal global, que se considera como un parámetro para cuantificar la función ventricular izquierda, también mejoró (p=0.028)

El grado de mejora fue significativamente diferente entre los dos grupos, siendo el grupo de bypass coronario + trasplante de células madre mejor frente al grupo de bypass coronario solamente (P <0,05).

La mejoría de la función ventricular izquierda en el grupo de bypass + trasplante de células madre, es mejor que el grupo de bypass coronario solamente.

Objetivo 3. Identificar las complicaciones asociadas al trasplante de células madre

Tabla 5. Resultados de los estudios clínicos del objetivo 3

Artículo 8
Autores: Zhijian Yang,Fumin Zhang, Wenzhu Ma, Bo Chen, Fang Zhou, Zhaoqiang Xu; et al.
Título del artículo: A Novel Approach to Transplanting Bone Marrow Stem Cells to Repair Human Myocardial Infarction: Delivery via a Noninfarct-relative Artery⁴⁵.
Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia del injerto coronario aislado combinado con células mononucleares de médula ósea administradas a través de vasos de injerto para mejorar la función ventricular izquierda de pacientes con infarto de miocardio previo e insuficiencia cardíaca crónica mediante ecocardiografía.
Tipo de estudio: ensayo clínico aleatorizado
Población	Resultados	Conclusiones
16 pacientes Con infarto agudo de miocardio

No hubo arritmia y ningún otro efecto secundario, incluidas infecciones, reacciones alérgicas o eventos clínicos adversos, durante, inmediatamente después o 6 meses después del trasplante celular.

La infusión intracoronaria de células madre mesenquimales de médula ósea autólogas a través de una arteria no infartada parece ser segura y factible en el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio.Artículo 9

Autores: Ramiro Flores-Ramírez, Artemio Uribe-Longoria, María M. Rangel-Fuentes, Pedro Gutiérrez-Fajardo; et al.
Título del artículo: Intracoronary infusion of CD133+ endothelial progenitor cells improves heart function and quality of life in patients with chronic post-infarct heart insufficiency⁴⁶.
Objetivo: El objetivo es evaluar la seguridad y eficacia de la infusión intracoronaria de células madre hematopoyéticas CD133 + para mejorar la función ventricular y la calidad de vida en pacientes candidatos a un trasplante cardíaco debido a insuficiencia cardíaca crónica posterior al infarto.
Tipo de estudio: ensayo clínico
Población	Resultados	Conclusiones
7 pacientes Edad entre 44-65 años

El aislamiento de células madre fue seguro. Dos pacientes murieron durante la observación debido a condiciones no cardiacas

La inoculación intracoronaria de células madre CD133 + fue segura.

Artículo 4Autores: Lian R Gao, Yu Chen1, Ning K Zhang, Xi L Yang, Hui L Liu, Zhi G Wang, Xiao Y Yan, Yu Wang, Zhi M Zhu; et al.Título del artículo: Intracoronary infusion of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells in acute myocardial infarction: double-blind, randomized controlled trial⁴¹.Objetivo: El objetivo fue evaluar la seguridad y la eficacia de las células madre mesenquimales derivadas de gelatina de Wharton intracoronarias en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.Tipo de estudio: ensayo clínico aleatorizado y controladoPoblaciónResultadosConclusiones116 pacientes
Con infarto agudo de miocardio con elevación del ST

No se observaron signos de una respuesta inmune desencadenada por el trasplante alogénico de células madre mesenquimales derivadas de gelatina de Wharton, tampoco se observó formación de tejido ectópico o niveles aumentados de antígenos asociados a tumores en este estudio.

La infusión intracoronaria de células madre mesenquimales derivadas de gelatina de Wharton es segura en pacientes con IAM.

Conclusiones

Como se mencionó al inicio de esta revisión bibliográfica, las cardiopatías son la principal causa de muerte a nivel mundial. Muchos de los pacientes que sufrieron un infarto de miocardio tienen como recidiva la insuficiencia cardiaca, que en muchas ocasiones no obtienen respuesta a los medicamentos ni a otras alternativas para tratar este padecimiento como lo es la colocación de stent o el bypass coronario.

Es importante ofrecerle nuevas alternativas de tratamiento a estos pacientes, que cada día van en aumento, lo cual trae repercusiones en los sistemas de salud y en la calidad de vida de estas personas.

La razón de esta investigación fue demostrar que la medicina regenerativa representa una excelente alternativa a futuro para estos pacientes, ya que en el corazón el procedimiento de reparación de la zona fibrótica con células madre, tiene como fin lograr la recuperación estructural y funcional de la zona afectada y del miocardio en general¹⁷.

Aunque esta investigación se enfocó en los beneficios de la cardiomioplastía celular en pacientes con infarto de miocardio, podemos darnos cuenta que el trasplante de células madre se puede considerar como una estrategia factible y segura para mejorar la funcionabilidad del miocardio y la regeneración de tejidos en pacientes con alguna cardiopatía, como por ejemplo, cardiopatía isquémica, disfunción ventricular, miocardiopatías dilatadas no-isquémicas, cardiopatía diabética, insuficiencia mitral y la enfermedad de Chagas.

Para esta terapia podemos utilizar diferentes tipos de células madre, por ejemplo: mioblastos de músculo esquelético, células madre mesenquimales de la médula ósea, células madre endoteliales y mesoteliales, células madre del tejido adiposo y células embrionarias pluripotenciales^7,13.

Cada tipo de células ofrece ventajas y desventajas, ya sea en el procedimiento de extracción o en su potencial de diferenciación. Existen resultados que apuntan a que probablemente la mejor solución sería mezclar diferentes poblaciones celulares para promover la reconstrucción de los diferentes elementos que integran el corazón funcional, principalmente el miocardio y los vasos sanguíneos^7,13.

El análisis estricto de este trabajo de investigación se relaciona con la interpretación de los resultados de los diferentes objetivos.

Según el primer objetivo, que fue conocer si existía mejoría en la funcionabilidad cardiaca luego del trasplante con células madre, nos lleva a una respuesta afirmativa, ya que los diversos estudios demostraron que los pacientes después del trasplante con células madre (en comparación con placebo), sí mejoraron su fracción de eyección, el volumen sistólico, el volumen diastólico y la contractilidad ventricular izquierda.

Además de que el tamaño de la cicatriz causada por el infarto disminuyó significativamente. También, estos pacientes tuvieron menos reingresos por insuficiencia cardiaca y la recurrencia de infarto de miocardio se redujo significativamente.

El segundo objetivo fue indagar si existía mejoría en el bypass coronario al realizarlo con células madre y según este objetivo también se obtuvieron resultados positivos. Notamos el efecto beneficioso del trasplante con células madre autólogas en la recuperación funcional tanto global como segmentaria del ventrículo izquierdo en pacientes con infarto de miocardio. También se obtuvo una reducción de la zona del infarto. Siendo el grupo de bypass coronario + trasplante de células madre, mucho mejor frente al grupo de bypass coronario solamente.

Además, el tercer objetivo se enfocó en identificar las complicaciones asociadas al trasplante de células madre. Y los resultados demostraron que si se presentara alguna complicación, serían efectos adversos menores, como por ejemplo: mialgias o trombocitopenia. O también podrían asociarse con complicaciones agudas como la oclusión coronaria durante la cirugía de transferencia.

Por lo general, no se documentaron arritmias ventriculares, anormalidades hemodinámicas, re estenosis, signos de una respuesta inmune desencadenada por el trasplante alogénico de células madre, tampoco se observó formación de tejido ectópico o niveles aumentados de antígenos asociados a tumores y ningún paciente murió. Es decir, el trasplante de células madre parece ser seguro y factible en el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio.

El último objetivo se orientó en identificar si existe diferencia en el tiempo de la realización del trasplante de células madre. La respuesta a esta pregunta es que no existe una diferencia significativa si el trasplante se realiza inmediatamente se presente el infarto agudo de miocardio o si el trasplante se realiza algún tiempo después de que el evento ocurre. En ambos periodos se van a encontrar efectos beneficiosos del trasplante celular.

En resumen, todos los estudios analizados demuestran que la cardiomioplastía celular puede reducir el tamaño y la fibrosis de las cicatrices del infarto, limitando el remodelado pos isquémico y restaurando la viabilidad y funcionabilidad del miocardio, lo cual trae grandes beneficios y mejoría a los pacientes ¹³.

Sin embargo aún existen muchas preguntas sin responder, como por ejemplo, ¿cuántas células son necesarias para el trasplante? ¿Cuál vía de administración es la más efectiva? ¿Con cuál tipo de célula madre se obtienen mayores resultados? ¿Cuál es el mejor momento para realizar el trasplante celular? o si debe utilizar más de un tipo celular en el trasplante⁷.

Es por esta razón que tenemos por delante grandes desafíos, por ejemplo: determinar cuál estirpe celular es la más adecuada para tratar las miocardiopatías, o si se debe o se puede utilizar diferentes tipos celulares en el mismo trasplante. Además, otro desafío importante es mejorar la supervivencia de las células trasplantadas, a través de investigaciones sobre el porqué mueren las células implantadas, ya que si se logra descubrir cada uno de los mecanismos que las hacen más resistentes o más débiles, impactaría de gran manera el área de la medicina, tanto en cardiología como en la medicina regenerativa⁷.

A pesar de todas las preguntas sin resolver, no se puede negar que esta propuesta es muy atractiva debido al potencial de regeneración del corazón, tanto en la parte miogénica como angiogénica ¹³.

El trasplante de células madre para la regeneración cardiaca no es una realidad lejana. Hasta el día de hoy se cuenta con un amplio conocimiento del tema y un abanico de tipos celulares con diferentes capacidades de diferenciación, lo cual nos abre las puertas para buscar soluciones alternativas al problema de la cardiopatía isquémica u otras cardiomiopatías⁷.

Es importante reconocer que esto conlleva a un tratamiento prometedor, a tener esperanza en la medicina regenerativa, ya que esto puede verse como una promesa a futuro de que podremos contar con una nueva alternativa de tratamiento para los pacientes que sufren de alguna cardiopatía.

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