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Colangitis biliar primaria

Colangitis biliar primaria

Autora principal: María Seco Calderón

Vol. XVII; nº 19; 804

Primary biliary cholangitis

Fecha de recepción: 21/08/2022

Fecha de aceptación: 29/09/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 19 Primera quincena de Octubre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 19; 804

Autora: María Seco Calderón. Médico de Familia. Servicio Cántabro de Salud. Cantabria. España

Resumen: La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crónica que se caracteriza por una inflamación y destrucción de los conductos biliares interlobulillares. Como consecuencia del daño primario y del efecto tóxico de las sales biliares retenidas en el hígado puede desarrollarse fibrosis y finalmente cirrosis. Afecta esencialmente (el 90% de las veces) a mujeres mayores de 40 años. La presencia universal de autoanticuerpos (anticuerpos antimitocondriales), la frecuente asociación con enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren y enfermedad tiroidea sobre todo), la contribución de los linfocitos T en la lesión biliar y otras alteraciones de la inmunoregulación ha llevado a catalogar la colangitis biliar primaria como una enfermedad autoinmune. La enfermedad tiene tres formas de presentación: silente, asintomática y sintomática. Desde la introducción del tratamiento con ácido ursodesoxicólico se ha modificado el curso natural de la enfermedad, que es mucho más prolongado y con una supervivencia comparable a la población general en los casos con buena respuesta terapéutica.

Palabras clave: Colangitis, cirrosis, autoinmune, antimitocondriales

Summary: Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic disease characterized by inflammation and destruction of the interlobular bile ducts. As a consequence of the primary damage and the toxic effect of the bile salts retained in the liver, fibrosis and finally cirrhosis may develop. It essentially affects (90% of the time) women over 40 years of age.The universal presence of autoantibodies (antimitochondrial antibodies), the frequent association with autoimmune diseases (especially Sjögren’s syndrome and thyroid disease), the contribution of T lymphocytes to biliary injury, and other alterations in immunoregulation have led to cataloging biliary cholangitis primary as an autoimmune disease. The disease has three forms of presentation: silent, asymptomatic and symptomatic. Since the introduction of treatment with ursodeoxycholic acid, the natural course of the disease has been modified, which is much longer and with a survival comparable to that of the general population in cases with a good therapeutic response.

Keywords: Cholangitis, cirrhosis, autoimmune, antimitochondrial

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La colangitis biliar primaria (CBP) [1] es una enfermedad crónica del hígado de causa desconocida caracterizada por la inflamación de las vías biliares intrahepáticas pequeñas (<100 μm), que evoluciona espontáneamente hacia su destrucción y la instauración de una fibrosis, seguida de una cirrosis. Es la más frecuente de las enfermedades del hígado consideradas autoinmunitarias. En la actualidad, se suele diagnosticar en un estadio precoz, y su pronóstico se ha transformado gracias al tratamiento con ácido ursodesoxicólico (AUDC), que reduce considerablemente el riesgo espontáneo de evolución terminal en 10-15 años y la necesidad de recurrir al trasplante.

La tasa de incidencia de la colangitis biliar primaria (CBP) oscila entre 0,33 y 5,8 por 100.000 habitantes/año, mientras que la tasa de prevalencia oscila entre 1,91 y 40,2 por 100.000 habitantes. Afecta predominantemente a mujeres, en una proporción de 9:1.

Etiología

La CBP es una enfermedad compleja que se debe a la combinación de factores genéticos y ambientales.

La contribución de los factores genéticos la demuestran los siguientes hechos:

– la prevalencia de la enfermedad en los familiares de primer grado es 100 veces superior que en la población general

– la tasa de concordancia en gemelos homocigóticos se ha estimado en el 63% y es nula en gemelos dicigotos.

La CBP probablemente se inicie por una pérdida de tolerancia inmunitaria respecto al componente E2 de las oxo-deshidrogenasas (sobre todo la piruvato-deshidrogenasa) mitocondriales. La secuencia sería 1ª agresión (de origen medioambiental, tóxico , viral, inmunitaria [pariente con piruvato-deshidrogenasas de bacterias responsables de infecciones, por ejemplo, urinarias repetidas]), del componente E2 de las oxo-deshidrogenasas 2ª degradación de este componente en el colangiocito, capaz de expresar el epítopo intacto en su membrana, 3ª desencadenamiento por este epítopo de una reacción inmunitaria humoral (aparición de anticuerpos antimitocondriales de tipo M2) y celular (que produce lesiones colangiocíticas, proinflamatorias) y 4º empeoramiento de las lesiones colangiocíticas a causa del carácter detergente de la bilis.

En cuanto a los factores ambientales infecciones urinarias y vaginales repetidas, otras enfermedades autoinmunes (ver tabla 1) antecedentes de tabaquismo y embarazos previos, pudieran ser factores de riesgo de CBP.

Clínica

La enfermedad es durante un largo tiempo asintomática y cada vez se descubre más con motivo de anomalías de las pruebas hepáticas, en un estadio menos avanzado que hace años. Sin embargo, al menos el 50% de los pacientes presenta síntomas, principalmente fatiga (sin carácter específico) y prurito. El prurito afecta a dos tercios de los pacientes a lo largo de la evolución, es persistente en alrededor del 50% de los casos y grave en un 25% de los casos. Puede ser intermitente o permanente, predomina por la noche, afecta preferentemente a las palmas y las plantas, aumenta con el estrés y con el uso de ciertos tejidos (lana, por ejemplo), en período premenstrual/menstrual y al final del embarazo (el prurito gravídico es una forma posible de manifestación de la CBP). No existe correlación con la gravedad (el estadio) de la enfermedad. Puede complicarse con lesiones de rascado.

Puede existir dolor en el hipocondrio derecho, atípico y moderado.

 En algunos casos hay datos derivados de la malabsorción intestinal: deficiencias vitamínicas y osteoporosis. También hiperpigmentación cutánea, xantelasmas y xantomas, relacionados con las alteraciones en el metabolismo del colesterol.

En etapas avanzadas de la enfermedad los síntomas serían los compatibles con una ictericia colestásica o una cirrosis compensada (hepatomegalia, esplenomegalia, várices esofágicas, trombocitopenia).

Diagnóstico

La CBP habrá de considerarse en mujeres mayores de 40 años que presenten fatiga y alteraciones de las enzimas hepáticas. La anomalía bioquímica más frecuente es la elevación de la fosfatasa alcalina. También se eleva la GGT y el colesterol. La bilirrubinemia suele ser normal y se eleva según progresa la enfermedad. Lo mismo ocurre con la tasa de protrombina y con la disminución de la albúmina. Las transaminasas están normales o con leve incremento. Las inmunoglobulinas están elevadas, en particular la IgM. La trombocitopenia, la leucopenia y la anemia se observan en pacientes con hipertensión portal e hiperesplenismo.
Los estudios de anticuerpos antimitocondriales (AMA) son muy sensibles (positivos en casi un 95% de los casos) y específicos (casi 100% con algunos test). Su determinación es la prueba diagnóstica más útil . Será necesario realizar una ecografía hepática para descartar lesión biliar obstructiva antes del diagnóstico definitivo.

El  diagnóstico, en resumen, se basa en ausencia de argumentos para una colestasis extrahepática (ecografía normal), en la asociación de al menos dos de los tres criterios siguientes:

– colestasis (FA ≥1,5 límite superior normalidad y GGT ≥3 límite superior normalidad) durante al menos 6 meses (este criterio de duración no es imperativo en todos los casos);

– presencia de anticuerpos antimitocondriales (AAM) de tipo M2 a un título superior o igual a 1/40 (o, en su ausencia, anticuerpos anti-gp 210 y/o anti-sp 100); estos anticuerpos están presentes en el suero del 90% de los pacientes y se pueden detectar antes del inicio de la enfermedad. Son más frecuentes en los parientes de primer grado de los pacientes con una CBP;

– lesión histológica biliar típica (colangitis destructiva no supurada o destrucción de los conductos biliares interlobulares).

La biopsia hepática ya no es una prueba necesaria habitualmente, se reserva fundamentalmente para realizar diagnóstico diferencial.

Diagnóstico diferencial

– Lesión ductal biliar obstructiva: en pacientes con antecedente de cirugía u obstrucción de la vía biliar. Con frecuencia puede complicarse con una colangitis bacteriana. El dolor es más llamativo. Los AMA son negativos y en la ecografía abdominal hay obstrucción de las vías biliares.

Colangitis esclerosante primaria: tiene una epidemiología diferente, se presenta en varones jóvenes asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. Los AMA son negativos. Los anticuerpos anticitoplasma neutrofílico perinuclear (P-ANCA) son positivos en casi el 65% de los pacientes. El diagnóstico se confirma con un estudio colangiográfico.

Colestasis inducida por fármacos: anamnesis detallada sobre ingesta de fármacos o remedios de herboristería.

Colestasis del embarazo: asociada a embarazo, AMA negativos, sales biliares elevadas, transaminasas proporcionalmente más elevadas que la fosfatasa alcalina.

Lesión ocupante de espacio hepática: asociada a otros síntomas sugestivos de enfermedad maligna. El diagnóstico suele confirmarse con estudios de imagen.

Tratamiento

Todos los pacientes deben ser advertidos para evitar el consumo de alcohol y medicamentos hepatotóxicos y aconsejados para recibir la vacunación frente a hepatitis A y B.

Tratamiento específico

Actualmente solo hay dos terapias aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para la CBP, que son el ácido ursodesoxicólico (UDCA) y recientemente el ácido obeticólico (ABOTC).  Estas terapias no curan la enfermedad y están dirigidas fundamentalmente a evitar el daño producido dentro del hígado por el exceso de ácidos biliares que no pueden excretarse, así como a la modulación de la inflamación dentro del hígado.

Ácido ursodesoxicólico (AUDC): 13-15 mg/kg/día vía oral repartido en 2-4 dosis. Es el tratamiento de elección en la CBP. Su uso continuado mejora los parámetros bioquímicos y la progresión histológica en fases tempranas. No mejora los síntomas ni disminuye la mortalidad por todas las causas. Es un ácido biliar hidrosoluble, no citotóxico, a la vez colerético (sobre los hepatocitos y los colangiocitos, en los que estimula, en especial, la secreción de bicarbonatos y refuerza así «el paraguas bicarbonatado», que protege el polo apical de las células de la acción citotóxica de los demás ácidos biliares) y anticolestásico; además, ejerce acciones antiapoptóticas y antiinflamatorias.

El AUDC no tiene efectos secundarios importantes. Puede producir náusea y aumento de peso, que se pueden controlar cambiando la forma de prescripción (aumento progresivo de la dosis, dosis única nocturna o repartir en múltiples dosis a lo largo del día). Se recomienda su administración 2-4 horas antes o después de la ingesta.
Aunque el AUDC es eficaz en la mayoría de pacientes, algunos presentan una respuesta subóptima.

La eficacia del tratamiento debe valorarse al menos a los 6 meses y los 12 meses. En caso de respuesta insuficiente al AUDC, hay que buscar un factor de resistencia al tratamiento: mal cumplimiento, toma simultánea de colestiramina (cf infra), distiroidismo, enfermedad celíaca subclínica, malabsorción ileal, síndrome de superposición con una HAI (overlap syndrome) o ductopenia grave (estos dos últimos diagnósticos justifican la práctica de una biopsia hepática).

El ácido obeticólico (AOBTC)  fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la CBP el 31 de mayo de 2016. En la actualidad los pacientes que no responden a UDCA pueden ser tratados con ácido obeticólico (AOBTC), bien sea adicionándoles este medicamento o utilizándolo como monoterapia (37).

El AOBTC, es estructuralmente similar al UDCA y al igual que este, es un derivado del ácido quenodeoxicólico, pero 100 veces más potente. Un importante efecto adverso es el prurito, por lo tanto hay limitación importante en aquellos pacientes con prurito severo.

Tratamiento de los síntomas

Prurito

Es el síntoma inicial de la CBP y el segundo más frecuente. Este es progresivo hasta ser debilitante e incluso incapacitante, alterando la calidad de vida. Los antihistamínicos no tienen ninguna eficacia.

El tratamiento de primera línea es la colestiramina, una resina secuestrante de ácidos biliares que incrementa la excreción fecal y disminuye la circulación enterohepática de los ácidos biliares. La dosis recomendada es de 4 a 16 gr/día. Si no hay respuesta, el tratamiento de segunda línea es la rifampicina, cuyos principales efectos adversos son la hepatotoxicidad, nefrotoxicidad y anemia. La dosis recomendada es 150 a 600 mg/día. Los antagonistas opioides como la naloxona se recomiendan como terapia de tercera línea.

El lugar del bezafibrato está por confirmar: en pacientes que presentan un prurito y responden de manera insuficiente al AUDC; el bezafibrato sin duda es la mejor opción y sin duda la segunda e incluso la tercera (después de la colestiramina y la rifampicina) en los pacientes respondedores.

Fatiga

 Está presente en el 80% de los pacientes . Su tratamiento es muy difícil por no existir opciones terapéuticas con eficacia demostrada en estudios con adecuado diseño metodológico. Hay que descartar distiroidismo, síndrome depresivo y una enfermedad asociada, fortuitamente o no.

Hipercolesterolemia

Esta alteración se presenta en el 75 a 95% de los pacientes con CBP, especialmente hipercolesterolemia, aunque no se ha demostrado que se relacione con aumento del riesgo cardiovascular. Es razonable, por lo tanto, tratar la hipercolesterolemia con una estatina en prevención cardiovascular secundaria y en prevención primaria solamente si el colesterol HDL es bajo, existe una diabetes tipo 2 la puntuación de riesgo de mortalidad cardiovascular es superior al 5%.

Osteoporosis

 Todos los pacientes deben tener cambios en su estilo de vida que incluyan el aumento de la actividad física, no fumar, no consumir alcohol y aumentar la ingesta de alimentos ricos en calcio. El tratamiento de la osteoporosis constituida es idéntico al de los pacientes que no presentan una CBP

Hipertensión portal/carcinoma hepático

Igual tratamiento que para cirrosis de otras causas

Trasplante hepático

Es la única opción para los pacientes con cirrosis descompensada. La sobrevida del trasplante es de 90 a 95% a un año y de 78% a cinco años. Otras indicaciones de trasplante hepático son el hepatocarcinoma, el prurito intratable o bilirrubina total de 6 mg.

Tiroiditis de Hashimoto 12.5%
Enfermedad de Basedow 1.9%
Síndrome Raynaud 18%
Síndrome Sjogren 34%
Lupus eritematoso sistémico 2.2%
Esclerodermia 6.1%
Artritis reumatoide 6.1%
Enfermedades autoinmunes cutáneas 5%
Enfermedad celiaca 1.4%
Otras 6.9%

Tabla 1. Enfermedades autoinmunes asociadas a colangitis biliar primaria

Bibliografía

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