Covid-19, tres años de pandemia

Covid-19, tres años de pandemia

Autor principal: Juan Carlos López Corbalán

Vol. XVIII; nº 14; 750

COVID-19, trhee years of pandemic state

Fecha de recepción: 27/02/2023

Fecha de aceptación: 20/07/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 14; 750

Autor: Juan Carlos López Corbalán

Centro de Trabajo actual: AGE, sub. Del Gobierno  servicios de Inspeccion farmacéutica y Control de Drogas

Resumen

“La verdad, permanece, la mentira, perece.”

Después de tres años de pandemia, de más de 690 millones de infectados de cerca de 6.8 millones de muertos (sin duda cifras infra estimadas, hasta los más acérrimos defensores de la teoría zoonótica dan por hecho valores 3 veces superiores de muertos) aún existen muchas incógnitas acerca de este virus SARS CoV 2.

Hemos sufrido en los 23 años del siglo que llevamos, nada menos que seis pandemias: SARS CoV 1, MERS, H1N1, Zika, Monkey pox y Ébola.

¿Hemos aprendido algo de la pandemia de COVID -19? ¿Estamos preparados para la próxima?

En este brevísimo artículo se apuntan algunas certezas, y muchas dudas.

Escribir un artículo es fácil. Escribir UN BUEN artículo es bastante difícil. Escribir un artículo en una revista de primer cuartil cuesta 6000 dólares.

Los que realmente saben de la pandemia son precisamente los que menos hablan de ella.

Palabras clave: pandemia, COVID-19, contagio, control, China

Abstract

“The truth remains, the lie perishes.»

After three years of pandemic, more than 690 million infected and about 6.8 million dead (undoubtedly underestimated figures, even the staunchest defenders of the zoonotic theory take for granted values 3 times higher of deaths) there are still many unknowns about this SARS CoV 2 virus.

In the 23 years of this century we have suffered no less than six pandemics: SARS CoV 1, MERS, H1N1, Zika, Monkey pox and Ebola.

Have we learned anything from the COVID-19 pandemic? Are we prepared for the next one?

In this very brief article, some certainties, and many doubts, are noted.

Writing an article is easy. Writing a GOOD article is quite difficult. Writing an article in a first quartile journal costs $6000.

Those who really know about the pandemic are precisely those who talk about it the least.

Keywords: COVID-19, pandemic, outbrteak, control, China

DEDICATORIA:

“Los sabios están llenos de dudas, y los ignorantes llenos de certezas».

A mi madre.

INTRODUCCION.

Como decían los clásicos:  ανακάλυψη της αλήθειας (descubrir la verdad)

Fig. 1 Axioma del investigador: buscar la verdad. Esta regla básica es la primera que se sustenta en la acción de cualquier persona con un entrenamiento científico. BUSCAR LA VERDAD.

Esta pandemia iniciada en algún momento de Octubre / Noviembre del 2019 si en algo se ha caracterizado es por las siguientes características.

1 Opacidad: falta de transparencia  de las autoridades chinas, el secretismo oriental exacerbado a la máxima potencia, el control de los disidentes, la intervención de las Redes Sociales Chinas (“We chat”), las órdenes de “quemar y hacer desaparecer las pruebas existentes en el Wuhan Institute of Virology”,  cuando la General de División Chen Wei  ( “ La liquidadora del Ébola”)  aterriza en Wuhan a los pocos días, es cuando presuntamente empiezan las trituradoras de papel a funcionar,  a  borrar las pruebas del crimen, a  incinerar todas las muestras de cepas y variantes  en el Wuhan Institute of Virology y  empieza la gran maniobra de ocultación de pruebas para evitar  que los  dirigentes comunistas chinos tengan que sentarse en un Tribunal penal Internacional.

Paradigma: se dijo en los primeros momentos que el virus RgT13a era el virus del murciélago “Riphicephalus” y que tenía un 96,1 por ciento de similitud en su genoma, or lo que posiblemente era el escalón previo para explicar la existencia de un nuevo agente emergente. Un virus nuevo. Y que la enfermedad era una zoonosis: un virus que “salta” evolutivamente de cualquiera de las 1400 especies de murciélagos (los únicos mamíferos que vuelan) que luego, por medio de un vector intermedio (que NUNCA ha sido identificado), había permitido la aparición de éste virus.

Esta explicación es PLAUSIBLE, pero no está demostrada.  Y lo más grave es que ese virus del murciélago “RtG14” no existe en realidad en la Naturaleza. En realidad, es una secuencia genómica “aislada” y conservada, un procedimiento bastante frecuente en los laboratorios de virología. Muchas veces no trabajas con el virus “entero” entendiéndose por tal el genoma íntegro del virus, por comodidad y funcionalidad, se tienen o se trabajan con determinadas series de pares de bases que representan   zonas concretas del genoma que se quiere estudiar para hacer estudios de “ganancia de función”, una de las muchas muestras que existían el laboratorio de la científica “bat woman”. Shi Zengli.

2. Desinformación En octubre de 2019 sólo había tres, TRES laboratorios BSL4 en el planeta trabajando con coronavirus.
3. a) El de Ralph Baric , en Chapel Hill, Carolina del Norte.
4. b) El de Galveston, Texas.
5. c) El Wuhan Institute of Virology.

Y, curiosamente, aparece la mayor pandemia que el mundo ha conocido desde 1918 a 11 kms del citado instituto.  En todo el PLANETA solo hay tres centros que trabajan con éste patógeno: y la pandemia aparece en Wuhan, supuestamente en un mercado donde se venden animales exóticos situado a 11 kilómetros del Instituto de Virología. Y los defensores de que es el Wet Market el epicentro de la epidemia se aferran a eso, a que hay 11 kilómetros de distancia: obviando que hay otro edificio adscrito al WIT a menos de 250 metros del mercado. Además, concedamos que sean de verdad 11 km. Para un virus de 120 nanómetros de tamaño que se mantienes en aerosolización (micro gotas de menos de 0,5 micras de diámetro) durante ¾ horas, esa distancia es ridícula. Y más aún cuando los casos que provienen del mercado son solamente 41 de 177. Un tercio, los otros casos NO proceden del Mercado. Los demás ¿de dónde vienen?

 En 24 horas (el 1 de enero del 2020) se cierra y se esteriliza el Mercado (“wet market”), se borra la “escena del crimen”, el supuesto epicentro de la pandemia, el Mercado de Mariscos eliminándose todas las pruebas que hubieran sido definitivas para encontrar al vector intermedio (si es que alguna vez hubo alguno). Toda la estrategia defensiva de los dirigentes del PCCh

Fig.2    Distancia de 11 km entre el WIV y el mercado supuesto epicentro. Pero a 250 metros del mercado, las fuentes oficiales “olvidan decir” que había otro edificio perteneciente al Wuhan Instituto of Virology. Tomado de La Ciencia de la Mula Francis, blog.

Pasan en que dicho mercado es el epicentro de la pandemia, por una supuesta zoonosis de un virus procedente de murciélagos que, supuestamente, sufre una o varias mutaciones en un huésped intermediario que a día de hoy no está claro. Recientemente en una sesión de Zoom desde la Real Academia de farmacia, el Prof. Luis Enjuanes dijo que el vector de transmisión era el “racoon dog”. La traducción exacta parece ser “mapache” (¿?) Aparte de este comentario hecho público casi tres años más tarde en una video conferencia organizada por la Academia de farmacia, no hemos vuelto a saber nada de ese supuesto “vector intermediario” no hemos vuelto a oir nada del famosos “vector intermedio”; ese eslabón que engarzaría la teoría de una Zoonosis. A LO MEJOR NO LO HEMOS ENCONTRADO PORQUE NO EXISTE y porque este virus (hipótesis heurística) fue “tuneado” por pases sucesivos en ratones humanizados en experimentos de ganancia de función.

 3 Sobresaturación de noticias falsas o malintencionadas.

Hay un axioma básico:   La sobresaturación de noticias o exceso de información lleva indefectiblemente a confusión. En primer año de pandemia se publicaron más de 300.000 artículos, pero sin “peer revise” o revisión por pares. Artículos lamentablemente faltos de rigor científico en su diseño, en el tratamiento de los datos o directamente con datos falsificados, como en el “caso Surgispehere” (1) y la revista “The Lancet”.  Y un larguísimo etcétera demasiado complejo para abarcarlo en su totalidad.

4 Tardanza en hacer público el genoma viral. A ésta atmósfera de incertidumbre hubo que añadir   la reticencia en publicar la secuenciación hasta el día 21 de enero del 2020 Créditos a los científicos chinos (36) que lograron la secuenciación del genoma de 2019-n en Wuhan-Hu-1, realizada el 23 de enero 2020.  Aunque  en realidad la secuencia  se filtró antes, el 10 de Enero del 2020, cosa se logró en parte a los buenos contactos del virólogo Eddie Holmes en China  y  también   a que en China, afortunadamente también hubo valientes que desafiaron al totalitarismo  del PCCH como  el afamado virólogo Dr. Zhang Yongzen, y su equipo de la Clínica de Salud Pública de Shanghái, se vieron frustrados por los retrasos de las autoridades chinas y publicaron la secuencia el 11 de enero de 2020 en el sitio web virological.org, dando al resto del mundo un primer vistazo al plano genético del SARS-CoV-2  y dieron la voz de alerta y facilitaron en los caóticos  diez primeros días de Enero la secuenciación de los 29990 pares de bases del corona virus bautizado como  SARS CoV 2 y a la  nueva enfermedad como la COVID-19. (2)

No vamos a entrar a fondo en el desarrollo de las vacunas, daría para otro libro y ya hay varios libros bastante buenos. (*) “A shot to save the world, de Gregory Zuckermann; La Vacuna, de Joe Miller, y Breathless de David Quammen).

Nosotros sólo nos vamos a centrar en que es el virus, como se une a la célula huésped, como buen virus RNA muta continuamente y aparecen variantes. ¿Qué papel puede tener la IA y el docking (3) para predecir el comportamiento de un virus?  Los virus RNA mutan continuamente. Es su naturaleza de 200.000 años antes de que la especie humana apareciese en el planeta. Van por delante de nosotros. Y tendremos que usar las herramientas de la Inteligencia artificial, la genómica, las técnicas de Criomicroscopia electrónica y otras para estudiar a éste nuevo agente patógeno. (13)

Las últimas variaciones / cambios de aminoácidos=mutaciones) de las más de 100 subvariantes de Ómicron han sido abundantemente descritas y puede seguirse a tiempo real en GISAID y nexstrain.org y en virology.org, ésta última reservada sólo a virólogos.   (4) (37) (38). Y hay trabajos de (38,39, 40,41 y 42) que dicen coinciden en que las variantes BA,1 y BA 2 escapan a la acción neutralizante de la respuesta humoral (43), y otros trabajos que dicen que las tres dosis de vacunación previas protegen contra BA1 (46) en individuos vacunados 6 meses antes independientemente del tipo de vacuna; pero la dosis booster de triple BNT162b2 también era efectiva tres meses después de dicha dosis de refuerzo. BA.1 (26%, n = 34) y BA.2 (44%, n = 34,)., BA.1 era resistente a casirivimab/imdevimab, mientras que BA.2 era completamente inmunoevasiva a sotrovimab. (42,43).

Es pues importante secuenciar mucho y bien para saber a qué variante nos enfrentamos, o cual es la dominante. Estos trabajos se complementan con el trabajo de los creadores de la vacuna de BioNtech (44,45) en el que indican que si, que BA2 si es inmunoevasiva, (47) pero que su vacuna protege de las variantes BA,4 y BA.5. La mutación F486V en la espiga de BA.4/5 contribuye definitoriamente para la inmunoevasión de los anticuerpos neutralizantes (45). La inmunidad celular parece jugar su papel interesante en pacientes con tres dosis en los que pese a existir breakthrought infections, se mantienen unos aceptables resultados que inducen a usar las vacunas bivalentes como estrategia de vacunación (48) y una opción plausible es el empleo de una forma trimérica de mosaico (mos-tri RBD) que sea común para buscar una vacuna para todos los subtipos de ómicron. (49). Otra opción vacunal es usar un RBD construido enmascarando un epítope de glucanos (50).

Recabamos su atención a éste artículo:

Distinct Omicron wave. Trial registration: ClinicalTrials.gov; identifier: NCT04368728.

BNT162b2-vaccinated individuals after Omicron BA.1 breakthrough infection have strong serum-neutralizing activity against Omicron BA.1, BA.2, and previous SARS-CoV-2 variants of concern (VOCs) yet less against the highly contagious Omicron sublineages BA.4 and BA.5 that have displaced previous variants. Because the latter sublineages are derived from Omicron BA.2, we characterized serum-neutralizing activity of COVID-19 mRNA vaccine triple-immunized individuals who experienced BA.2 breakthrough infection. We demonstrate that sera of these individuals have broadly neutralizing activity against previous VOCs and all tested Omicron sublineages, including BA.2-derived variants BA.2.12.1 and BA.4/BA.5. Furthermore, applying antibody depletion, we showed that neutralization of BA.2 and BA.4/BA.5 sublineages by BA.2 convalescent sera is driven to a considerable extent by antibodies targeting the N-terminal domain (NTD) of the spike glycoprotein. However, neutralization by Omicron BA.1 convalescent sera depends exclusively on antibodies targeting the receptor binding domain (RBD). These findings suggest that exposure to Omicron BA.2, in contrast to BA.1 spike glycoprotein, triggers substantial NTD-specific recall responses in vaccinated individuals and thereby enhances the neutralization of BA.4/BA.5 sublineages. Given the current epidemiology with a predominance of BA.2-derived sublineages such as BA.4/BA.5 and rapidly ongoing evolution, these findings helped to inform development of our Omicron BA.4/BA.5-adapted vaccine.

 Este ensayo clínico  publicado casis tres años después del origen de la pandemia no deja  claro que la variante ómicron y sus subvariantes son clarament einmunoevasivas y que no podemos contar única y exclusivamente con  los niveles de anticuerpos neutralizantes. Nos hemos olvidado de la inmunidad celular y de las humildes células T responsables de la inmunidad adquirida.

Go back to lesson one , pal. Una de las múltiples lecciones que nos ha dado  el virus.

En la figura de abajo vemos las subvariantes de ómicron, ahora muy estudiadas por lod e siempre: dinero. Tanto Pfizer como Moderna   han lanzado sus  vacunas  diseñadas ÜNICA Y EXCLUSIVAMENTE como booster al módico precio de más de 35  euros ( es penoso hablar de dinero cuando se habla de salud, pero la vacuna  designada  con fines filantrópicos  la Universidad de Oxford era  mucho más  barata, ( 4 euros) .La filantropía no es precisamente la  carcateristica principal de Moderna y Pfizer, con Stephene Bencell  y Bouda buscando ávidamente  rentabilidades estratosféricas. Estas comnpañías, ahora en 2022  han comercializado las vacunas bivalentes   ( sólo para booster) y no se permite  el uso de la vacuna  realizada con  la “cepa ancestral”, que daba unos resultados de inmunización muy similares. Sin embargo se lanzan las vacunas de sub variantes divalentes BA 1 BA4  y  BA5.  Se nos dice o se nos vende la idea de que están específicamente diseñadas para ómicron: pero no nos cansamos de repetir que ómicron es INMUNOEVASIVA por esas 53 mutaciones en su RBD, y que sólo tienen   una eficacia las vacunas bivariantes del 40/50 %, o lo que es lo mismo, la posibilidad de estar protegido después de pagar 35 euros es la misma que arrojar aleatoriamente una moneda al aire.

Fig.3 Cambios en aminoácidos en su variante de ómicron   Tomado de Barrer et al, 2021.

Las subvariantes BA.2.12.1 and BA.4/5 rápidamente se han hecho dominantes en los Estados Unidos y son inmunoevasivas a los anticuerpos neutralizantes (39, 40, 42) monoclonales. La variante BA.2.12.1 es (1.8 veces más resistente al suero de personas inmunizadas/ boosterizadas (tanto con 2 y 3 dosis) mientras que la variante BA.4/5 es 4.2 veces más resistente.

Las mutaciones más relevantes en la espiga son L452 D405N, R408S y F486V, esta última sólo se encuentra en BA 4/5 esto ha hecho que el tratamiento con LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES PREVIOS SEAN INUTILES, salvo el Bebtelovimab y cilgavimab (40) Esos resultados nos sugieren que las vacunas basadas en la subvariante BA1 no sean capaces de lograr una protección elevada frente a éstas nuevas subvariantes de ómicron (41)

  Fig. 3´ Líneas de mutación de las subvariantes de ómicron. (Baruch et al 2022)

La presencia de esos aminoácidos fuertemente básicos (Lisina, arginina) son para algunos virólogos como los Premios Nóbeles David Baltimore y Luc Montaigner la “smoking gun” de su origen no estrictamente natural.

¿Qué es un virus? Es una pregunta clásica. Para empezar ni siquiera sabemos si están “vivos” o “muertos”. Hablemos de activos e inactivos. El paso fundamental en el ciclo de vida viral es la infección de una célula hospedadora por el coronavirus SARS-CoV-2 requiere la fusión de sus membranas.  Aún no se entiende bien cómo ocurre este proceso a nivel molecular. Un paso previo es la unión al receptor ACE2 que gracias a na técnica denominada crio microscopía electrónica. En el SARsCoV2 hay 28 proteínas, pero las más interesantes son la E (Envoltura) y la proteína S. Hay entre 15 y 35 proteínas S en la superficie del virus, pero (los tienen representados como “quesitos o triangulitos” rojos. (5) Unión del virus al RBD de la Spike: cada virión tiene entre 15 y 35 proteínas S, representados como formas cónicas de color rojo en la figura.

Fig.4 Superficie del Virus SARS CoV2. Con sus proteínas espiculares. Tomado de Hangping Y, et al, 2020). (17)

Pero no son «quesitos» «rectos» sino inclinados en un ángulo de 44 grados.

Fig. 5 Angulo de inclinación de la proteína especular. Fuente: Cell (2020) doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.018

   Yuxtapongamos nuestra imaginación y extrapolemos: la unión del virus solo es posible después de sufrir dos clivajes o proteólisis, cambiando su conformación a la proteína de fusión. MENOS PROSA Y CONCRETAR

 Esta proteína ha sido bien descrita y es fundamental para que el virus pueda integrarse en la célula huésped (poner el trabajo de Nanome, con la estructura de la proteína de fusión buscarlo) Del estudio de los cambios conformacionales sabemos que la proteína S tiene una estructura trimétrico y la unión del trímero de proteínas S que forma la espícula a tres receptores ACE2, aunque la unión es mucho más estable en la conformación “up” (arriba). En la zona de líneas discontinuas de abajo pueden ver los diversos estados transicionales de energía de la citada S proteína, es de estructura trimérica y solamente en el estado “up” puede unirse al receptor humano ACE/2.

Fig. 6. Diferentes estadíos del trímero. (Xiaoli Xiong et al, 2020).

¿Cómo entra el virus en la célula huésped?

Uniéndose al receptor ACE 2 humano (7), presente en muchos sitios del organismo, no solo en células epiteliales de pulmón, eso explica el poli tropismo de este agente biológico) – En color verde tendrían al receptor humano ACE y en violeta y marrón los extremos N terminales del virus. (8)

Fig. 7 Unión del RBM al receptor ACE/2 humano. (Shang et al, 2020) (9)

En el Instituto Script, que utilizaron células 293T (muy ricas en TMPRSS2) y comprobaron que cuanto más expresado está la TMRSS, más fácilmente entra el virus. Y al revés. Y que la Hidroxicloroquina no era especialmente buena, incluso asociándola al Camustat (11) impidiendo el paso del virus cuando había mucha TMPRSS2. Hay muchos y variados experimentos acerca de cómo se une el virus al receptor ACE72 h. (10)

Los primeros pasos para obtener la estructura de la MPro fueron hechos por (15) Siendo luego está el target del mejor antiviral que hay en éstos momentos, la combinación de Pfizer, cuya marca comercial no vamos a decir (no hacemos publicidad gratis).

Los 1364 aminoácidos de la espiga fueron reconstruidos en tres dimensiones por (16).

Luego se han publicado unos muy originales trabajos para discernir el papel que juegan las catepsinas y las proteínas de membrana, combinando tejidos muy ricos en uno u otro receptor y viendo como interaccionaban con varios fármacos: entre ellos la Hidroxicloroquina y el Camustat y Nafamostat. Desgraciadamente todo ha quedado en brillantes resultados de experimentación, pero escasa o nula aplicación clínica. (11)

Sabemos que la proteasa TMRSS2 está en la membrana y ayuda a que entre el virus más fácilmente, esta proteasa en la membrana de la célula epitelial facilitaría el proceso de entrada mucho más a pH ácido. En dicho experimento también se utilizaron el E64d (inhibidor de las Catepsinas) y el compuesto MI-1851 (inhibidor de las furinas). formando parte del genoma del virus (12).

La articulación S1-S2 (“joint” S1 y S2) se escinde (cleavage) y de la segunda partición (segundo clavase o segunda proteólisis, como prefieran llamarla) se produce en el sitio S´ 2 (vean la segunda flechita de la figura de abajo). (14)  El mismo Jason Mc Clellan logró estabilizar la proteína S mediante la inserción de dos prolinas, que le daban una gran estabilidad y que fueron posteriormente la base para desarrollar las vacunas m RNA.

Fig. 8 Cambios conformacionales de la proteína S tras sus dos cleavajes. (Benton et al, 2020).

Este segundo clivaje es absolutamente in imprescindible para la entrada de TODOS los beta coronavirus.

Las 12 letras extra del virus crean en la proteína de la espícula un punto de corte por otra tijera, la furina, una enzima presente en casi todas las células humanas, lo que explica su alta transmisibilidad y virulencia.

Las 12 bases extra del virus crean en la proteína de la espícula un punto de corte por otra tijera, la furina, una enzima presente en casi todas las células humanas, lo que explica su alta transmisibilidad y virulencia. Podemos ver, en el cuadrito de abajo, donde se insertarían estos 12 nucleótidos

Fig.9. Genoma del SARS CoV2 con el apartado conflictivo de los 12 nucleótidos en el recuadro. (Tomado de la Bitácora “la Ciencia de la Mula Francis).

Fig. 10. Detalle de los 12 nucleótidos de la discordia. Tomado del disidente Li Weng. No ha sido publicado en ninguna revista de “peer review”, por lo que es probablemente pseudociencia o directamente, falso.

que son los que al parecer le dan más “fitness” al virus y sobre los que se ha incidido y que para el Premio Nobel David Baltimore es la “smoking gun” o prueba palpable de su origen artificial en un vector intermediario de 100-150 pases en ratones humanizados. Lógicamente, los dirigentes de China sabedores de su acción criminal, nunca aceptarán esto. Hay posturas contrapuestas, los virólogos Wade y Baltimore piensan es un virus artificial, mientras que  la OMS, sus funcionarios y otros virólogos no creen importantes estos 12 nucleótidos que expresan cuatro aminoácidos que  cambian extraordinariamente la contagiosidad, aumentan las transmisión y hacen que este SARS CoV2 no s aparezca en nada a otros sarbecovirus como el MERS o el SAR CoV 1, que  “daban la cara” enseguida, presentaban unos síntomas muy claros desde las primeras 24 horas y que también eran mucho más virulentos con un 30 % y un 10 % de mortalidad, respectivamente.

Fig.11 Mecanismos de entrada del virión a la célula. Fuente: Nature Reviews Drug Discovery15: 327-347 (2016) https://www.nature.com/articles/nrd.2015.37

Por endocitosis: ahí interviene la TMPRSS2, una proteasa de serina (y con un alto contenido en cisteína) que actúa a pH bajo, ACIDO. Se bloquea por el Mesilato de Camustat. Desgraciadamente es sólo un bloqueo empírico, en la práctica clínica no funciona bien. Lo dicen los ensayos clínicos hechos en 2020 en Dinamarca y Alemania.

Por exocitosis: La catepsina está dentro del endosoma. Aquí intervendría la Hidroxicloroquina y Cloroquina. Pero sobre estos fármacos hablaremos en concreto en otro capítulo porque creemos que se ha desperdiciado una gran droga ya previamente estudiada.

Por exocitosis en la membrana: mediada a través de la proteasa TMPRSS2, previamente tiene que producirse ese segundo cleavage que es imprescindible y que lo hacen TODOS los sarbecovirus y en especial la beta coronavirus. Aquí actuaria el Mesilato de Camustat y el Nafamustat.

De forma incidental decimos que en España salió al mercado un PS (producto sanitario con marcado CE, que no medicamento), metiéndole el fabricante un gol a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios llamado Taffix, que proclamaba “destruir al 97% de los virus”, “con duración de acción de cinco horas” y “generando un pH de 3,5 (ácido), lo cual no es precisamente lo más adecuado para detener al virus.  Posteriormente, a instancias de un inspector farmacéutico, se inició un expediente informativo para determinar la inocuidad o la efectividad de este producto.

No confundir la proteína de PRE fusión (6VSB) con la proteína POST Fusión (6LXT). Es un mecanismo bastante similar al del Virus Respiratorio sincitial con la proteína F. Es pues necesario ese cambio conformacional y esa proteína post fusión 6LXT y un pH ácido.

El virus se inactiva por el pH básico. Todo lo que suba el pH dentro de la célula, inhibe su paso (por ejemplo, un fármaco muy denostado, la Hidroxicloroquina (HCQ), que podría inhibir este paso al alcanzar un pH de 8,6 intracitoplasma), la HCQ ya conocido como antimalárico, activo por vía oral y bastante barato. Quizás por ésta última circunstancia es por lo que tiene tantos detractores. Porque pese a que se sabe de sobra que los ¡140 ensayos clínicos! no han demostrado que reduzca la mortalidad de la enfermedad el hecho es que se ha mezclado criterios puramente políticos al ser un medicamento “aconsejado” por dirigentes políticos.

CIENCIA + POLITICA= POLITICA Como ocurrió con la Hidroxicloroquina, tema ya tan trillado que no vamos a comentar más. Hoy día los ensayos clínicos demuestran la pobre o nula o ele acúmulo de HCQ en retina para la hidroxicloroquina al igual que sucede con la Ivermectina, un antiparasitario que tiene una buena actividad anti viral “in vitro”, pero que se ha demostrado su inutilidad para tratar in vivo la COVID-19. (seis días de tratamiento a dosis marcadamente superiores a las usadas como antiparasitario, sin ninguna diferencia en resultados con el placebo).  Resulta curioso que los “anti vax” que tanto se oponen a las vacunaciones luego sean tan proclives a aceptar estos tratamientos con fármacos que tienen graves reacciones adversas igualmente, verbigracia el aumento del QT corregido

Es la forma mediante la cual el virus se une a un receptor ACE/2 y el RBD.Y más concretamente, dentro del RBD hay un subdominio muy concreto llamado RBM entre los aminoácidos 438 y 506 o Receptor Binding Motif, mucho más pequeño y formado por 70 aminoácidos. Les requerimos su atención la figura de abajo, en la que tenemos el genoma del virus, y en rojo el RBM (aminoácidos 433 a 506) y en azul el RBD (aminoácidos 383 a 537).

Fig. 12. Diferenciación entre el RBD (receptor binding domain) y el RBM (Jun Lan et al, 2020). Este receptor ACE/2 es más abundante en las células epiteliales de pulmón y, que vemos estructuralmente aquí abajo por microscopía crioelectrónica la unión detallada del virus al extremo cadena termina N del receptor.

 Vemos que tanto el SARS- CoV 2 como su “primo lejano” el 1, responsable de la pandemia de 2003 se unen al mismo receptor, pero el SARS CoV 2 lo hace veinte veces más fuerte, lo que nos orienta a que ha sido modificado para obtener ganancia de función (¿?)  y hacerlo más efectivo, más fácilmente se une al receptor humano. ¿Por darwinismo? ¿Evolución o pases en ratones humanizados hasta conseguir la ganancia de función? La evolución natural es lo lógico, lo demás hay que probarlo en un Tribunal Penal Internacional. Eso está por ver. Y el oscurantismo del PCCh no ayuda, ciertamente.

Vemos con más detalle como ese receptor va a ser menos abundante en niños, por debajo de 16 años, quizás por eso es por lo que hay menos casos en infantes. Al parecer sólo ha habido muy pocos casos (Actualización en diciembre de 2022, sobre 1200 niños muertos de COVID 19 en EEUU, una cifra preocupante) y quizás sea porque en esas edades tempranas de la vida el sistema ACE/2 de la angiotensina está muy inmadura. Hay pocos niños afortunadamente con hipertensión renal por exceso de angiotensina. Pero los intentos por “imponer una vacuna para niños de 5 a 11 años son infructuosos y se presenta una respuesta muy baja, de menos del 35%, lo cual no justifica, en nuestra opinión, los riesgos de la vacuna. Pero la presión de la industria seguirá hasta que se consiga a la aprobación de las Entidades Reguladoras.

Otros autores (31) indican que el virus podría unirse a integrinas. Las integrinas son glicoproteínas heterodiméricas presentes en las membranas celulares y que cumplen multitud de funciones que no puedo explicar aquí. En el caso de los agentes infecciosos, y en nuestro caso, los virus, las integrinas pueden funcionar como receptores celulares a los que dichos virus pueden fijarse. Pero las integrinas no se unen a un motivo cualesquiera, sino que reconocen pequeños péptidos a los que acoplarse. El más famoso y mejor estudiado, con diferencia, es el tripéptido RGD, donde R es la arginina, G la glicina y Del aspártico, siguiendo la nomenclatura de una letra para cada aminoácido que desarrollara hace muchos años la doctora Margaret Oakley Dayhoff. Esa mínima secuencia de tres aminoácidos, descubierta por Erkki Ruoslahti en los años noventa, es capaz de fijarse a prácticamente cualquier integrina. Como este coronavirus tiene una secuencia RGD en su RBD, se presume que será capaz de fijarse a integrinas presentes en las células del epitelio nasofaríngeo y respiratorio. Las integrinas actúan como receptores de tracción mediante un mecanismo que incorpora al virus al interior de endosomas celulares como paso previo a la liberación de su RNA en el citoplasma tras el mecanismo de cleavage y fusión.

El SARS CoV 2 es strand positivo (que se replica en la dirección de las manecillas del reloj). Y está en la clasificación IV de Baltimore.

Fig. 13. Clasificación de Baltimore.

A la pregunta ¿es muy mutagénico el SARS CoV?´Respuesta típica de un sofista: Si y No. Depende de con que virus  quien lo comparemos. εξαρτάται από την…

8. a) Relativamente alto si lo comparamos con un virus “poco mutágenico” de tipo DNA (herpes) con una proof Reading eficaz en 10 elevado a 8.
9. b) Relativamente bajo poco mutágeno si lo comparamos con el virus del sarampión que basta una sola vacunación en la vida para adquirir inmunidad persistente. Otra cosa es la infecciosidad, que en el caso del sarampión es altísima, con un R0 de 15, frente a un Ro de 2,5 para el SARS CoV 2.

Para entender el genoma del coronavirus 2019-nCov hay que compararlo con el de otros coronavirus, como SARS-Cov y MERS-Cov. El genoma de 2019-nCov contiene 29903 (~ 30 kb) bases en una sola hebra de ARN lineal que tiene una cabeza 5′ metilada y una cola 3′ poliadenilada, codificando proteínas en el sentido de 5′ a 3′.

El genoma se inicia tras la cabeza 5′ con una poliproteína ORF1ab que se escinde en dos por un corte proteolítico, dando lugar a ORF1a entre las bases 266 y 13468 (CDS 266.13468), y ORF1b entre 13468 y 21555 (CDS 13468.21555) en el virus 2019-nCov; ORF significa “open reading factor” o marco abierto de lectura y corresponde a una secuencia de bases que se transcribe (todos los genes se codifican en ORFs, pero hay ORFs que no codifican genes). ORF, es una parte del genoma del virus poco específica, de momento.

El Biología no hay casualidades. Es muy raro que la proteína E del SARS CoV 2 sea 100 % idéntica a la de los dos coronavirus benignos, ZC45 y ZCX 21. O que su proteína nsp 11 sea idéntica al HIV.

En la poli proteína ORF1a de la figura de abajo

Fig.14. Genoma del SARs CoV 2. Fuente: Nature Reviews Drug Discovery15: 327-347 (2016) https://www.nature.com/articles/nrd.2015.37

 se encuentran la cisteína proteasa similar a la papaína (PLpro) y la serina proteasa similar a la 3C (3CLpro); estas proteínas en ORF1ab están muy bien conservadas y su secuencia de aminoácidos comparte un 94.6% con la de SARS-CoV.

En la poliproteína ORF1b se encuentran la polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp), donde actúa el Remdesivir, un fármaco que al principio se las prometían muy felices los directivos de Gilead, tras vender la patente al PCCH. Luego el altísimo precio del Remdesivir y su falta de eficacia por vía oral han hecho que el fármaco no sea tan eficaz y sólo los fabricantes norteamericanos (Gilead) siguen intentando meterlo con calzador en las Guías terapéuticas. Sus resultados son bastante pobres, porque solo ha demostrado reducir el tiempo de hospitalización en tres días, lo cual no justifica su elevadísimo precio. y ya no sea un fármaco de primera elección para tratar al virus,

Le siguen la proteína ORF3a (CDS 25393.26220), la proteína estructural E (CDS 26245.26472), la glicoproteína estructural M (CDS 26523.27191), el ORF6 (CDS 27202.27387), el ORF7a (CDS 27394.27759), el ORF8 (CDS 27894.28259), la fosfoproteína estructural N (CDS 28274.29533), el ORF10 (CDS 29558.29674) y finaliza con la cola 3′. La proteína matriz (M) es la glicoproteína de membrana que constituye la mayor parte de la envoltura del virus. La proteína de membrana (E) es metamérica y funciona como un canal iónico que permeabiliza la envoltura (se considera un factor clave en la virulencia de los coronavirus SARS-CoV). Cada vez que actúa la RNA polimerasa dependiente de RNA aumenta la posibilidad de cometer un fallo, un cambio en un nucleótido, una mutación. Un cambio de un aminoácido por otro que puede tener significación a de codificar un aminoácido diferente

Los eucariotas no somos tan propensos a cometer mutaciones si nos comparamos con los virus RNA, que por su propia idiosincrasia están continuamente mutando. Nosotros tenemos, en principio, un sistema más estable. Pero hay factores que también inducen mutaciones y pro oncogenes, pero esto no es el motivo ni la intención del libro entrar en la oncología viral y los proto oncogenes y el papel regulador de la proteína P53 y la proteína Rb. Son los llamados “guardianes de genoma”. Un nombre sin duda jactancioso y épico, más periodístico que real. Si algunos virus (por ejemplo, el del papiloma genital humano o HPV) logra inactivar a esos guardianes tales como la Proteína P53 o la Proteína Rb, secretando unas nano tóxicas moléculas llamadas E1A y E1B, entonces se puede desarrollar más fácilmente un cáncer de cérvix. Hoy día se han usado igualmente virus experimentales (el Delta 24, por ejemplo) para tratar formas raras de cáncer (glioblastomas), pero su uso es todavía muy experimental.

Dejando aparcados los “virus buenos” como el citado delta 24, y volviendo al villano de esta pandemia, el SARS CoV 2 es un virus tipo IV según la clasificación del citado David Baltimore. Y presenta una serie de peculiaridades que son difícilmente explicables.

1. a) No sabemos su dosis infectante mínima. Sabemos que intraperitoneal mente una dosis de 10 elevado a 8 produce la enfermedad y la muerte del ratón en 7 días. Pero eso son condiciones de laboratorio y no son necesariamente extrapolables a la especie humana
2. b) No sabemos exactamente su transmisibilidad a través de aerosoles. Ni cuánto tiempo puede mantenerse en suspensión siendo potencialmente infectante. Se ha llegado a un consenso de 3 horas en aerosolización, pero esos resultados están lejos de ser probados.
3. c) No hay constancia real de que los fómites sean tan importantes como se dijo al principio para su transmisibilidad. Solo hay descritos dos casos probados de contagio a través de fómites, pero un estudio del New England de la primavera de 2020 daba como factible que en 4 pudiera ser infectaban e a las 24 horas, que se a 72 horas en superficies de plástico y hasta 5 días en pomos y aceros.
4. d) La variante delta, parece ser 8 veces más contagiosa que la wild type ancestral de Wuhan , pero esto no ha sido aun plenamente demostrado en trabajos serios y rigurosos. No caigamos en el “hype” de los medios de comunicación y en los epidemiólogos / inmunologos7 médicos tan pendientes de chupar cámara en todo momento, en todo lugar. Si no sales en TV, no existes.

Tomo referencia del virólogo español Dr. Luis Enjuagues. Lleva más de 35 años trabajando con coronavirus y reconoce que este virus es, como mínimo, desconcertante. Y es posiblemente el mejor o de los mejores científicos de España- Y junto con Mariano Esteban, Sofia Zúñiga, Isabel Sala, Luis Menéndez-Arias y otros, de los mejores investigadores del CSIC.

Para un virus RNA como el SAR CoV 2 tan elevado, cada replicación es hace que su proof Reading se equivoque al menos una vez (10 elevado a 4), con lo cual, cada vez que se replica comete un fallo. Luego ese fallo podría ser relevante o no, según cambie el aminoácido o no.

La diferencia entre “cepa, “variante” y “aislamiento” son técnicas y suelen ser tomadas en reuniones de Virólogos basándose en la existencia o aparición de cambios en el fenotipo o en determinadas propiedades. El vibrión colérico (Vibrio cólera) tiene las cepas Ogawa, Inaba e Hikojima, o la cepa “El Tor”, aislada en una estación depuradora egipcia. Eso es microbiología en blanco y negro, porque hoy día los comités de Virólogos e toman su tiempo antes de denominar oficialmente “cepa”, pues lleva implícitos cambios en el fenotipo.

Simplificando mucho: hay secuenciados hoy día más de un millón de genomas. Unas llamadas VOI (variantes de interés) y las más peligrosas “VOC” (variables of concern).

Y se pueden observar a tiempo real en GISAID. (20) En la figura de abajo pueden ver en forma de puntos rojos las variantes delta y ómicron,

Fig. 15. Mutaciones en la espiga de variantes Delta y Ómicron.Tomado de COG-UK/Mutation Explorer, https://sars2.cvr.gla.ac.uk/cog-uk/.

, las más peligrosas son las que afectan al RBD (Receptor binding Domain o las que están cerca de las PCF (proteínas de corte de la Furina).

En Realidad, el SARS CoV “tiene una capacidad de mutación intermedia, porque tiene una exonucleasa 14 o nsp 14,

Fig.16.   Tomado de Yuanyuan Ma et al, 2015.  (18)

que corrige los fallos de la RNA polimerasa dependiente de RNA, por lo que no muta a un ritmo excesivamente alto…salvo las excepciones de delta y ómicron, siendo esta última claramente inmunoevasiva. porque tiene una proof reading más bien baja, no muta tanto como los virus de la influenza o tan poco como el virus del sarampión. Como todos los virus es un parasito estricto y para sobrevivir y multiplicarse tiene que mutar de forma continua. Es su estigma, su desdicha. Mutar para adaptarse. Mutar para sobrevivir en un ambiente hostil. Muere en 72 horas encima de una caja de plástico, y menos de 24 horas en una superficie de cartón o papel. Se sospecha se puede mantener infectante hasta 5-7 días en metales como los de los pomos de las puertas, pero en realidad hay muy poquitos casos documentados de infección a través de fómites. Al principio se pensaba que se transmitía a través de las gotitas de Pflügge, las gotitas de más de 0,5 micras de diámetro. Y que fuera de un ambiente de 1,5 metros, apenas si había transmisión. Esa teoría la mantuvo al OMS durante muchos meses, siendo de una negligencia pasmosa la de los burócratas pseudo marxistas de la OMS, que negaron la transmisión por aerosoles, hasta que los hechos -tozudos- dieron la razón a aquellos como José Manuel Jiménez, catedrático español en Colorado, que dejo claro que los aerosoles, especialmente en ambientes interiores, tienen un papel importante, pudiendo llegar a estar en suspensión 2-3 horas con capacidad infectante. Y que un estornudo propulsa aerosoles a una velocidad de entre 30-50 metros por segundo y llegan a 12 metros de distancia a los pocos minutos en una habitación cerrada.

El virus agente etiológico dela COVID-19 tiene las características de  ser  “la perfecta arma biológica” , es politrópico,  afectando a más de 50 receptores de nuestro organismo, y es capaz de unirse a todos los tejidos que tengan receptores ACE/2 , por lo que atacara no solo a las células epiteliales del pulmón ( neumonía bilateral con baja saturación de oxígeno que apenas da sintomatología), “muerte dulce”), también a vasos ( receptores para la Neuropilina), mesenterio ( diarreas, SNC ( anosmia), y otros muchos tejidos, dando más de 50 signos y síntomas diferentes, especialmente en lo que se ha llamado “Long hauling síndrome” o COVID permanente, dejando  secuelas. Ves a atletas poderosos, culturistas de 1,90 y 100 kilos de peso quedar asténicos, sin fuerzas para moverse o levantar un libro, incapaces de subir un tramo de escaleras y con unos síntomas numerosos y aun pobremente definido el concepto de COVID crónico. No vamos a entrar en el COVID19 de larga duración, que afectaría a una quinta parte de los enfermos, porque excede de los objetivos de éste trabajo.

EVOLUCION CRONOLOGICA

Los virus RNA mutan continuamente. Por lo tanto, está en su darwinismo el adaptarse continuamente al medio, a al huésped. Este virus ha hecho que muchos “profetas” se equivocasen completamente. Lo único que ha quedado claro es que muta y que seguirá mutando. Y se dan casos de zoonosis y de antropozzonosis, por eso se acabó con millones e armiños en Dinamarca, por eso se han aislado coronavirus en felinos, en ciervos

En los primeros meses de pandemia desde el wild type de Wuhan (de ahora en adelante le llamaremos el virus ancestral) mutó poco. Y las mutaciones que aparecieron hasta septiembre tenían poca relevancia clínica.

En  septiembre del 2020 aparece  la mutación D614G, ver  abajo.

Fig.17. Mutación G614, tomada de W.M. Fischer et al, 2020) (19)

Esta mutación era un cambio en el aspártico en la posición 614 que pasó casi desapercibida para el público y poco aireada por los virólogos desestimando su interés y sin darle excesiva importancia, pero luego empezaron a aparecer otras mutaciones no tan inocuas. El  coronavirus SARS-CoV-2 , como todos los virus   RNA muta de forma continua, pero «no hay ninguna indicación de que la infectividad del coronavirus esté cambiando», palabras dichas en Septiembre del 2020, antes de que , oh maldito karma ayurvédico, todos los panolis que salían en Tv diciendo hiperbólicas y manipuladas teorías empíricas  y alabando la buena gestión del Gobierno… y alabando la buena gestión de  nuestras autoridades tuvieron que  envainársela cuando…oh sorpresa, empezaron  las mutaciones

. Tomamos de la bitácora “La Ciencia de la Mula Francis” las interesantes observaciones que se hicieron en ésos momentos, septiembre del 2020, Y aprenderemos que con este virus no se pueden hacer predicciones, ni valoraciones acerca de su comportamiento a largo plazo.

 En septiembre   del 2020, la mutación D614 dominaba sobre la G614 en todo el mundo; se creía que esa dominancia podría ser indicio de que la mutación G614 favorecería la adaptación del coronavirus a los humanos y su progresivo “debilitamiento”; siguiendo ciertos indicios de que la mutación G614 estaba asociada a mayores cargas víricas en los pacientes; sin embargo, meses después, aparecerán la variante P1 (gamma, en Brasil), la variante delta (India) y la ómicron (Sudáfrica).

Conclusión 1:  este virus nos ha enseñado a ser humildes y cautos.

Alpha (B.1.1.7): descrita en Reino Unido Septiembre del 2020.GRY

Fig. 18.  Se ve la unión trímérica de la variante alfa con el receptor ACE/2. Los grupos de glicano están mostrados en color azul cian. Tomado de Barre et al, 2020. (23)

La variante B.1.1.7 variante inglesa contiene 17 mutaciones en el genoma viral y de esas, ocho están en la   espiga (Δ69-70 delación, Δ144 delecion, N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A, D1118H)

Hace dos meses apareció una variante que se denominó D614G, supuestamente más infectante del virus ancestral WT (wild type). La forma de tratar la noticia de los medios de comunicación fue inadecuada, pues no se ha confirmado esa variante fuese más letal.

Malo cuando son los medios de comunicación quienes dan las noticias científicas y la pandemia la combaten con criterios políticos en vez de criterios científicos.

En realidad, no es una cepa, sino una VARIANTE.  llamada de forma provisional como VUI 202012/01 (Variant Under Investigation, year 2020, month 12, variant 01, que luego se bautizó como “Alfa”) y   hay   nueve mutaciones en la espícula, entre las que destacan N501Y en el RBD  ó  dominio de unión al receptor, y P681H justo al lado del sitio de escisión por la furina.

Las «furin cleavage site»  ó “proteínas de corte de furina” (PCP) están  fuertemente relaccionadas con la respuesta (32, 33) inmune innata.

No añado ni quito una coma y lo resalto en amarillo, porque éstas furinas han sido utilizadas por los dos bandos, por los que piensan que el origen del virus es zoonótico, como los que están abiertos a otras hipótesis, incluido que sea un arma biológica del Ejército Chino en fase de experimentación que se les fue de las manos.

Furin cleavage is best known to act at RXRR or RXKR polybasic sites. The Sars-CoV2 site is RRAR, whereas MERS-CoV has RXVR if I recall correctly… so there are certainly alternate motifs that are likely cleaved, but these are less understood. Good review by Braun and Sauter (2019) on the whole furin-like family of humans and their cleavage:

Furins act probably at the cell membrane or perhaps during trafficking to the cell membrane, and also perhaps at the golgi. Actually kind of unclear, and maybe all three are true. There are a number of cell entry dynamics driven by furin enzymes, including Sars2, HPV, and even anthrax toxin (ref below) gets cleaved by furin upon cell entry. I think we’re at the point to know «yes, this is important.» But I don’t think we’re at a point where we can look at a furin site (and surrounding residues) and predict much. I know it was mentioned on TWIV way back that the Proline residue ahead of the furin site is known to interfere with enzyme cleavage efficiency; I think it sticks out in a way that gets in the way of the enzyme a bit.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6347675/

Otras mutaciones que presenta ómicron son A570D, D614G, P681H, T716I, S982A y las deleciones H69–V70 e Y144.

La mutación    N501Y aumenta la afinidad, el fitness o la capacidad adaptativa, la infectividad.  O la afinidad, conceptos sinónimos, aunque algunos virólogos se pongan exquisitamente estrictos con la semántica. (22)

En realidad, la aparición de la variante alfa estaba ya predicha por la Inteligencia Artificial y ya estaba apareciendo en septiembre del 2020, y los fríos datos nos dicen ahora que era de 43% tal 82% más transmisible que la variante ancestral de Wuhan. Un estudio de cohortes realizado en Reino Unido dio como resultado que los pacientes infectados con alfa tenían más mortalidad (HR= 1.61, 95% CI 1.42-1.82). Otros estudios dan un riesgo de muerte con una ratio 1.67, 95% CI 1.34-2.09) .

Fig. 19. Resumen de las principales mutaciones, tomado de  Changrob et al, 2021.  (21)

 Beta (B.1.351): se aisló en Sudáfrica entre Octubre/ Diciembre del 2020, llamada beta o GH501Y.V2 o B.1.351 que incluye nueve mutaciones (L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G, and A701V) en la spike protein, y de ellas, tres están en el RBD. (K417N, E484K, and N501Y).

En ésta variante se reportó una bajada de la efectividad de los anticuerpos neutralizantes, fue el inicio de un lento declive en las esperanzas de que el plasma de enfermos convalecientes o los anticuerpos monoclonales fuesen la pieza clave para el tratamiento. En realidad, solamente los muy pudientes, los muy ricos se pueden permitir el enorme precio que tienen estos productos.

Gamma (P.1) o variante brasileña, que aparece en enero del 2021; P.1 variante o GTR/501Y.V3.

 B.1.1.28 diez mutaciones en la espiga (L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, H655Y, T1027I V1176, K417T, E484K, and N501Y). Tres mutaciones (L18F, K417N, E484K) están localizadas en el RBD, como la B.1.351

Delta (B.1.617.2): detectada en la India en diciembre del 2020, al principio era una VOC, pero rápidamente la OMS la clasificó como la cuarta variante delta en mayo del 2021.

The B.1.617.2 o delta tiene diez mutaciones (T19R, (G142D*), 156del, 157del, R158G, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N) en la spike protein.

Omicron (B.1.1.529): aislada en Sudáfrica en noviembre del 2021, pero su verdadera eclosión de casos apareció en enero del 2021. En esa época en España Omicron afectó a más de 5 mil9nes de personas, aunque con una clínica menos agresiva, pero no por eso rebajó el alto impacto económico y la desintegración del sistema sanitario . Del estudio por Crio Em se desprende que hay 53 mutaciones. (27)

 Ómicron  demuestra que es claramente inmunoevasiva por sus 53 mutaciones, 15 de ellas en  el RBD y   mayor  transmisibilidad.(24

Fig. 20. Mutaciones en la Proteína S entre variantes delta y ómicron, (Masaud et al 2021).

Otros estudios (28) describen “solo” 30 mutaciones en vez de 53, pero si describen 15 mutaciones en el RBD. El 24 de noviembre de, 2021, a B.1.1.529 se la bautizó como Omicron y pasó en 48 horas de VUM (variant under monitoring) a VOC (variante of concern) y esas 15 mutaciones en el RBD le confieren   una alta transmisibilidad, patogenicidad (52) (53).

Fig. 21. Mutaciones más relevantes de variantes delta y ómicron.Tomado de He, X at al 2022.

Las tres mutaciones más relevantes son, T478K, Q493K, y Q498R, y la mutación E484A en lugar de E484K  ( He  et al) y según otros autores habría que  añadirles  las  Q493R, N501Y, S371L, S373P, S375F and T478K y cntran en los aminoácidos  468-473 las carcaterñisticas de mejor fitness del virus. Kumar S, Thambiraja TS, Karuppanan K, Subramaniam G. Omicron and Delta variant of SARS-CoV-2: A comparative computational study of spike protein. J Med Virol. 2022 Apr;94(4):1641-1649. doi: 10.1002/jmv.27526. Epub 2021 Dec 27. PMID: 34914115.

Filogenéticamente Ómicron parece ser de un clad diferente y esto da esperanzas a que podría haber moderado su    virulencia, pero eso es un tema de debate y aún estar por ver que ömicron tenga más dificultades en replicarse parénquima de vías respiratorias bajas pero se desarrolle mejor en vías respiratorios latas, ocasionando “solamente” clínica moderada.

 Fig. 22. Filogenia del SARS CoV2., ( Kandeel et al 2022).(30)

Creemos  que nunca se puede PREDECIR las mutaciones de  las subvariantes de ömicron, pro que el camino a seguir es seguir secuenciando y estudiando sus diferentes mutaciones,  usando una variedad de herramientas como UPGMA y los métodos  ultramétricos , el UN (  neighbor joining)  (NJ), usando la library de nucleosidos  Método Juker Kantor, que reduce mucho las moléculas  candidatas al estudio  que es de escasamente 2000  olñeculas) mucho mñas asequible de supercompoutacion de screening de millones de moléculas. El molelo  Kimura 80 nos indica que Omicron es un clade diferente de alfa. Los autores saudíes   hacen una atrevida hipótesis basándose en que el genoma de ómicron tiene entre 53 y 63 gaps EXPLICARLO, y sugieren que ha estado   circulando durante bastante tiempo, pero como su clínica era más suave, no fue detectada antes. Muchas hipótesis, pocas certezas.

Lo decimos porque eso de que Omicron es de un clade diferente no lo comparten otros autores (26)  postulan que  que tiene dos sub clades derivadas del clase 20B. sugieren que la enfermedad, supuestamente una zoonosis, luego puede comportarse como una zoonosis/  antropozoonosis y  tener efecto “ping pong” pasando  de felinos a los a humanos y viceversa, y  nos presentan un trabajo en el que estudian las mutaciones de la espiga entre humanos y ratones humanizados . Lo dicho: hay muchas teorías ,

Fig. 23.  Imagen comparativa de la proteína espicular humana y de ratón humanizado. REFERENCIA ¿?

Encontrar fármacos de organismos marinos que, al menos hipotéticamente, inhiben la unión del virus al RBD.Esta línea de investigación parece   más esperanzadora, habida cuenta de lo caro que son algunos antivirales como el remdesivir, que los americanos de Gilead intentan imponer en las Guías farmacoterapéuticas del resto del mundo, pese a que es inactivo por vía oral y sólo ha demostrado una ligera disminución de os días de hospitalización.

Fig. 24 Docking de la proteína S . (Tomado de Kumar et al, 2022). (29)

Estas mutaciones están en el RBD (receptor binding domain) muy Cerca de la PCF (proteína de corte de furina) y lo forman 12 pares de bases que codifican 4 aminoácidos muy básicos (muy

Fig. 25. Detalle de los 4 aminoácidos polibásicos en las inmediaciones de la zona PCF.Lin yeng, et al 2020).

Es peligrosos el uso de la semántica porque se presta a la manipulación informativa. Por ejemplo ( uno d elos cientos que se podrían poner), unos autores colombianos encuentran parecidas mutaciones pero luego las interpretan de una forma completamente diferente, asegurando que esas mutaciones producen  indefectiblemente más virulencia, transmisión e infectividad. La mutación  S19P en la  ACE2 disminuye la binding affinity  en la variante Beta , al igual que la mutación R115Qen e Beta y Delta; la mutación  K26R baja la afinidad en la variante Alfa.Y  las mutaciones  K26R, M332L y  K341R  aumentan en todas las variantes la afinidad  de la espiga por el receptor ACR/2 h. y para liarlo aún más, dicen que las mutaciones  S19P, R115Q, M332L, and K341R en el receptor ACE/2 h disminuyen la afinidad de ömicron…

En realidad todo esto son conjeturas y la relación estructura acción aún debe ser cuidadosamente estudiada y ya nos hemos referido a como se intercambian los conceptos “infectividad”, “contagiosidad”, “transmisibilidad” e infecciosidad, que no son  exactamente sinónimos.

A amanera de ejemplo: el virus ébola es altamente virulento con una gran mortalidad de entre 50/70/80 %, pero no es especialmente transmisible si lo comparamos con el  virus del sarampión es extraordinariamente  transmisible ( R naught de 15-18), pero no excesivamente mortífero.

  Las variantes delta y ómicron son ciertamente más infectivas y más transmisibles. Usamos, con cuidado el uso de estos adjetivos, porque en realidad asociar aumento de infectividad con aumento de la transmisibilidad no es del todo sinónimo. Se usa mucho el concepto “fitness” del virus. Y es de lógica si hay más casos se produciría un aumento de la letalidad, pero eso no está del todo demostrado. Cogido con pinzas y no hay acuerdo generalizado entre virólogos a ese respecto. No es exacto, pero sí que es lógico que, a mayor número de casos, la mortalidad aumenta en términos globales al haber más muestra. Imaginamos que a mayor número de enfermos y mayor número de virus que anda replicándose en transmisión comunitaria, mayor es la posibilidad de que aparezcan nuevas variantes. Esto es discutible porque el caso de Manaus es bastante especial ya que  la primera ola de marzo del 2020 había llegado, al parecer, a que ya hubiese un elevado número de personas que al haber supuestamente pasado la enfermedad, hasta el 75 %, pues se suponía que iba a existir el tan nombrado “efecto rebaño” (a nosotros -obsérvese el perfecto uso del plural mayestático-, repetimos, a nosotros el término nos disgusta, y nos convence más “efecto de grupo”. YO LO QUITARIA.

Muy pocas personas han ganado dos veces el premio Nobel. Una es Linus Pauling (en Química y De la Paz). El otro es Frank Sanger. Creador del método que lleva su nombre para secuenciar el DNA gano en 1957 por sus trabajos sobre la Insulina, luego en 1975 logro secuencia por primera vez, sin ayuda automática, de forma totalmente manual en un trabajo de chinos del bacteriófago Φ-X174, y posteriormente, antes de morir con 95 años en recibió otro Premio Nobel en 1980 por su contribución al proyecto genoma Humano., compartido con Paul Berg y Walter Gilbert.

En 1992 la Fundación Truste y el Medical Research Council fundaron la Fundación Sanger en honor a este socialista afable y autentico defensor de la sanidad Pública y gratuita que ya falleció. Un socialista honesto, rara avis.

Esta técnica de Sanger nos permite “despiezar” el DNA aminoácido tras aminoácido. Ahora se hacen de forma secuencial y completamente automatizada y hay un organismo que se llama GISAID que se dedica al estudio filogenético de los genomas. Y se puede estudiar a tiempo real la pandemia, y consultar las múltiples secuenciaciones que se hacen todos los días en cada rincón del planeta. Hay países como Dinamarca que secuencian el 100 por cien de lo aislado, lo que permite tener bien controlada la enfermedad. Otros países como EEUU o nosotros, secuenciamos mucho menos. En España uno de los organismos que realiza la secuenciación es el FISABIO, en Valencia.

Hay un organismo que es el GISAID y la organización nextstrain, org, que de forma filantrópica y altruista comparten la información sobre secuenciación viral de esta pandemia.

Concretando el resumen de la pandemia hasta hoy (Enero 2023), esta son las mutaciones más relevantes (21) Chung HY, Jian MJ, Chang CK, Lin JC, Yeh KM, Chen CW, Hsieh SS, Hung KS, Tang SH, Perng CL, Chang FY, Wang CH, Shang HS. Emergency SARS-CoV-2 Variants of Concern: Novel Multiplex Real-Time RT-PCR Assay for Rapid Detection and Surveillance. Microbiol Spectr. 2022 Feb 23;10(1):e0251321. doi: 10.1128/spectrum.02513-21. Epub 2022 Feb 23. PMID: 35196812; PMCID: PMC8865422.

Las 9 mutaciones principales son  (ΔHV 69/70, K417T, K417N, L452R, E484K, E484Q, N501Y, P681H, and P681R) y cuatro para la variante  Omicron (ΔHV 69/70, K417N, N501Y, P681H).

 Fig., 26 Principales mutaciones y su posible significado funcional. Tomado de Chung et al 2022

Hasta septiembre de 2021 había 97.000 genomas secuenciados. Ahora se han sobrepasado los más de millón y medio. Es una especie de “retrasmisión en directo” de la pandemia, como si fuera un “Carrusel deportivo” en el que sigues minuto a minuto los resultados de la Liga profesional de Futbol.

Y hay una “variante española” del SARS CoV 2 (variante 20E1) que se descubrió en junio del 2020. Justamente cuando el Sr Sánchez Castejón decía eso tan gracioso de que “hemos vencido al virus”, ya teníamos otra variante funcionando, detectada en los trabajadores temporeros de Cataluña, que luego se desplazó hasta Valencia, luego al resto de Europa.

Lo que no le han dicho a usted, querido lector, es que el SARS CoV2 no va a desaparecer tan misteriosamente como hizo su “primo” el MERS, sino que ha venido para quedarse. Y que pasaran 2-3-4 años antes de que tengamos la pandemia reducida a un nicho ecológico o “de temporada de invierno”.

En la mayoría de los ciclos biológicos de los animales parásitos ese es un axioma inmutable. Naturalmente nos referimos a parásitos intracelulares, Rickettsias y Clamidias incluidas. En realidad, no sabemos exactamente como acabo tan repentinamente como había llegado la epidemia de MERS y de SARS CoV1. Puede ser que, al dar tanta clínica, lo florido de los síntomas hiciera que se pudiesen detectar fácilmente a los enfermos, facilitando su aislamiento y cortando de raíz el ciclo. La mortalidad del SARS CoV1 era de un 10 % y las del MERS de un 30 %. Pero daba clínica muy florida. Por el contrario, el SARS CoV 2, incluso teniendo una mortalidad más baja, que podría variar entre el 0,7 y el 12 %, según tramos de edad y patología previa, con una media del 4 %.

Para empezar: el máximo respeto a cualquiera que decida libremente ponerse o no la vacuna. Estoy por la LIBERTAD absoluta y me parece anticonstitucional obligar a nadie a vacunarse, ni a tener “pasaportes COVID”, ni a coartar la libertad de los ciudadanos. Pero las negacioncitas, honestamente creo que hay que “convencerles” y respetar sus creencias. Es la base de la Democracia. Otra cosa es que si las condiciones empeoran quizás habría que obligar a la vacunación de servicios esenciales.

Conclusión 1: Este virus nos tiene que hacer ser humildes. Ha puesto de cabeza la economía y la salud mundial.

No todos los países han manejado bien la gestión de la pandemia.  en sus normas de confinamiento (Corea del Sur con una población de 51 millones, similar a la de España ha tenido 33.000 muertes, muy lejos de las cifras penosas en España.  Otro ejemplo es Taiwán, que a pesar de ser nación soberana vecina de China, cerró inmediatamente sus fronteras y combatió activamente la pandemia, no como en España, que teniendo el virus en  febrero del 2020 a dos horas de vuelo desde Italia,  los responsables se dedicaron a echar balones fuera y Lorenzo Milá a soltarnos un discursos sobre lo benigno que era esa”gripe”. El día 26 de Febrero 2020 Fernando Simón Soria dijo “las  mascarillas no son necesarias”. Y dos semanas después eran obligatorias. Le faltó la vergüenza torera de reconocer que no había mascarillas disponibles para toda la población. Hubiera sido mucho más honesto: decir la verdad y al menos dar la oportunidad a que cada cual se buscase las mascarillas y adoptase las medidas de protección adecuadas.

Conclusión 2 ¿Ha terminado la pandemia? No, estamos lejos de eso con valores de 141 casos por 100.000 (en la población de +60 años, lo cual es una cifra muy alejada de la cifra de 1 caso por cada /100.000 que es cuando una enfermedad está controlada.  El COVID 19 sigue siendo a día de hoy una amenaza para la salud pública mundial, aunque no se trate tanto mediáticamente y nos hayamos revestido de un fatalismo conceptual y unos deseos de no aprender nada de lo vivido.

Conclusión 3: ¿hemos aprendido algo de ésta pandemia? Creemos que no. No tenemos imbricado en nuestro acervo cultural el cumplir las recomendaciones porque los primeros que incumplen las normas son las personas supuestamente encargados de protegernos.  La gestión de la pandemia en España ha sido de traca. Más de 120.000 muertos “ oficiales” ( multipliquen por 1,3 para cifras reales).  Desbordamiento del sistema sanitario en marzo, abril 2020, hundimiento de la economía de la cual aún no nos hemos recuperado.

Conclusión 4: Las vacunas intranasales del CSIC que serían también esterilizantes deben ser apoyadas por los Poderes Públicos. A día de hoy siguen sin estar desarrolladas. Podrían ser una fuente de patentes y royalties. Pero siguen estancadas.

Conclusión 5: la Inversión en Ciencia y tecnología es una inversión que a largo plazo termina dando beneficios. Pero que no es rentable políticamente para partidos que sólo tienen una visión cortoplacista de   mantenerse 4/8 años en el Poder.

Conclusión 6: Ante la próxima epidemia (ébola, Marburg, ortomixovirus, otro sarbecovirus) ¿Hemos aprendido algo de esta pandemia?

Ver anexo

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