Derivados y análogos de la curcumina como estrategia terapéutica en la enfermedad de Alzheimer

Autora principal: María Teresa Esteban Alonso

Vol. XXI; nº 7; 100

REVISIÓN

Derivados y análogos de la curcumina como estrategia terapéutica en la enfermedad de Alzheimer

Curcumin derivatives and analogues as a therapeutic strategy in Alzheimer’s disease

María Teresa Esteban Alonso, Zulema Rodríguez Fernández

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. Número 07 – Primera quincena de Abril de 2026 – Página inicial: Vol. XXI; nº 7; 100 – DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0100 – Cómo citar este artículo

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Resumen

La curcumina, principal componente bioactivo de la cúrcuma (Curcuma longa), ha despertado un notable interés científico debido a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiamiloidogénicas. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa caracterizada por la pérdida progresiva de memoria y el deterioro cognitivo, asociada a la acumulación de placas de beta amiloide (Aβ), ovillos neurofibrilares de la proteína tau, neuroinflamación crónica, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. A pesar de los avances en el conocimiento de su fisiopatología, las opciones terapéuticas actuales son limitadas y no modifican de forma sustancial la progresión de la enfermedad.

Diversos estudios preclínicos han demostrado que la curcumina es capaz de interferir en múltiples dianas patológicas relevantes en la EA, incluyendo la inhibición de la agregación de Aβ y tau, la modulación de la neuroinflamación y la reducción del estrés oxidativo. Sin embargo, su aplicación clínica se ve restringida por su baja biodisponibilidad, rápida metabolización y escasa solubilidad acuosa. Con el objetivo de superar estas limitaciones, se ha impulsado el desarrollo de análogos, derivados e híbridos de la curcumina mediante modificaciones estructurales racionales orientadas a mejorar sus propiedades farmacocinéticas y su eficacia terapéutica.

En esta revisión narrativa se analizan los principales avances en el diseño químico y la evaluación biológica de derivados y análogos de la curcumina como potenciales agentes terapéuticos frente a la enfermedad de Alzheimer. Se revisan sus mecanismos de acción, con especial énfasis en la inhibición de la agregación de Aβ y tau, la actividad antioxidante y antiinflamatoria, la modulación de enzimas clave como la acetilcolinesterasa y el desarrollo de compuestos multidiana. En conjunto, estos enfoques representan una estrategia prometedora para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a los mecanismos patogénicos subyacentes de la EA.

Palabras clave

Enfermedad de Alzheimer; curcumina; derivados de curcumina; beta‑amiloide; proteína tau; compuestos multidiana.

Abstract

Curcumin, the main bioactive constituent of turmeric (Curcuma longa), has attracted considerable scientific interest due to its antioxidant, anti‑inflammatory and anti‑amyloidogenic properties. Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive memory loss and cognitive decline, associated with the accumulation of beta‑amyloid (Aβ) plaques, neurofibrillary tangles of tau protein, chronic neuroinflammation, oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Despite advances in understanding AD pathophysiology, current therapeutic options remain limited and fail to substantially modify disease progression.

Preclinical studies have shown that curcumin can modulate multiple pathological targets involved in AD, including inhibition of Aβ and tau aggregation, attenuation of neuroinflammation and reduction of oxidative stress. However, its clinical applicability is hindered by poor bioavailability, rapid metabolism and low aqueous solubility. To overcome these limitations, significant efforts have been devoted to the rational design of curcumin analogues, derivatives and hybrid compounds aimed at improving pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.

This narrative review summarizes recent advances in the chemical design and biological evaluation of curcumin‑based derivatives and analogues as potential therapeutic agents for Alzheimer’s disease. Their mechanisms of action are discussed, with particular emphasis on Aβ and tau aggregation inhibition, antioxidant and anti‑inflammatory activities, modulation of key enzymes such as acetylcholinesterase, and the development of multi‑target‑directed ligands. Overall, these strategies represent a promising approach for the development of novel disease‑modifying therapies for AD.

Keywords

Alzheimer’s disease; curcumin; curcumin derivatives; beta‑amyloid; tau protein; multi‑target drugs.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las patologías neurodegenerativas más prevalentes a nivel mundial, afectando principalmente a la población anciana. Actualmente, cerca de 6.9 millones de personas mayores de 65 años en Estados Unidos tienen demencia causada por Alzheimer, una cifra que pone en evidencia la magnitud del problema de salud pública que representa esta enfermedad. Se espera que esta cifra se duplique, alcanzando los 13.8 millones para el año 2060 [1].

La EA se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria a corto plazo y un deterioro cognitivo severo. A pesar de los avances en la investigación su la etiología sigue siendo compleja y multifactorial, implicando tanto factores genéticos como ambientales, que contribuyen a su desarrollo. Además, las terapias disponibles siguen siendo bastante limitadas y se centran en el alivio de los síntomas [2].

Una de las características distintivas de la EA es la acumulación de placas de proteína beta-amiloide (Aβ) y de ovillos neurofibrilares (ONF) de la proteína tau en el cerebro. Estas acumulaciones están asociadas con la neurodegeneración y la inflamación crónica del cerebro, así como con el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. La beta-amiloide es un fragmento proteico derivado del procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP) y se ha demostrado que su acumulación forma placas extracelulares que interfieren con la comunicación neuronal. Por otro lado, la hiperfosforilación de la proteína tau da lugar a la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares, que alteran la estructura del citoesqueleto de las neuronas y contribuyen a su degeneración. Además, la enzima acetilcolinesterasa (AChE) desempeña un papel crucial en la patogénesis de la EA, exacerbando la degradación de los neurotransmisores colinérgicos, lo que agrava el déficit cognitivo característico de esta enfermedad. Esto subraya la importancia de desarrollar enfoques terapéuticos que aborden múltiples objetivos moleculares.

Los inhibidores de la AChE, como donepezilo y rivastigmina, han sido ampliamente utilizados para mejorar temporalmente la función cognitiva, pero no alteran el curso progresivo de la EA. Esto ha llevado a un creciente interés en terapias dirigidas a múltiples dianas moleculares que puedan interferir en las diversas vías patogénicas implicadas en la EA.

La curcumina, el principal componente bioactivo de la cúrcuma (Curcuma longa), ha sido objeto de numerosas investigaciones debido a sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiamiloidogénicas. Este compuesto natural ha demostrado una capacidad notable para intervenir en varios procesos patológicos clave de la EA, como la inhibición de la agregación de Aβ y tau, la reducción del estrés oxidativo y la modulación de la neuroinflamación.

Sin embargo, a pesar de sus múltiples beneficios, la baja biodisponibilidad y selectividad de la curcumina limitan su eficacia clínica. La curcumina se metaboliza rápidamente en el hígado y su solubilidad en agua es escasa, lo que disminuye su absorción y, en consecuencia, su potencial terapéutico.

En respuesta a estas limitaciones, la investigación reciente se ha centrado en el desarrollo de análogos y derivados de la curcumina, con el objetivo de optimizar sus propiedades terapéuticas y mejorar su perfil farmacocinético. Estas estrategias incluyen la modificación estructural de la curcumina para aumentar su solubilidad, estabilidad y capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), así como el uso de sistemas de administración avanzada, como nanopartículas y liposomas, para mejorar su acceso a determinadas zonas del sistema nervioso central (SNC).

En este trabajo se exploran las estrategias terapéuticas innovadoras basadas en la estructura química de la curcumina para el tratamiento de la EA. A través del diseño racional de análogos y derivados de curcumina, es posible superar las limitaciones actuales y desarrollar tratamientos más efectivos y específicos para esta enfermedad. Este enfoque multidimensional ofrece nuevas oportunidades para los pacientes con EA.

Desarrollo del tema

Enfermedad de Alzheimer

Manifestaciones clínicas

La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta principalmente a las personas mayores, caracterizado por el deterioro de la memoria y las habilidades cognitivas. Desde el punto de vista anatómico, se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis, así como por la presencia de placas seniles y degeneración neurofibrilar. Clínicamente, la EA se manifiesta como una demencia de inicio insidioso y progresión lenta, que generalmente comienza con fallos en la memoria reciente y culmina con el paciente postrado en cama, totalmente dependiente. Actualmente, es la séptima causa de muerte en Estados Unidos y la forma más común de demencia en personas mayores [3].

Las manifestaciones clínicas pueden agruparse en déficits cognitivos, síntomas psiquiátricos y alteraciones en las actividades de la vida diaria. Entre los déficits cognitivos se incluyen la amnesia, la afasia, la apraxia y la agnosia, que reflejan afectación de la memoria, el lenguaje, las habilidades motoras y el reconocimiento de objetos, respectivamente. Los síntomas psiquiátricos y cambios en el comportamiento abarcan depresión, alteraciones de la personalidad, delirios, alucinaciones y errores de identificación. Las dificultades en las actividades de la vida diaria suelen aparecer inicialmente en funciones instrumentales, como gestionar dinero, usar el teléfono o conducir, y progresan afectando funciones básicas como vestirse, alimentarse y asearse [4]. Los primeros síntomas generalmente incluyen problemas de memoria, dificultades en el lenguaje y cambios conductuales, mientras que en etapas avanzadas los pacientes pueden perder la capacidad de comunicarse y depender totalmente de otros para su cuidado.

Características histopatológicas

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por la aparición de alteraciones cerebrales que preceden varios años a los primeros síntomas clínicos. Inicialmente, el daño ocurre en el hipocampo y la corteza entorrinal, regiones esenciales para la formación de recuerdos, y con el tiempo se extiende a otras áreas, provocando una pérdida significativa de tejido cerebral en fases avanzadas. Entre las alteraciones patológicas más relevantes se encuentran las placas seniles, compuestas por depósitos extracelulares de péptidos amiloide beta (Aβ) de 39 a 42 aminoácidos derivados del procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP). La escisión de APP por β- y γ-secretasa genera fragmentos tóxicos como el Aβ, que tiende a agregarse formando placas altamente neurotóxicas, especialmente en su forma Aβ42, induciendo estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, alteraciones de membrana, inflamación y disfunción sináptica, así como excitotoxicidad mediada por receptores NMDA y AMPA. En contraste, la acción de la α-secretasa produce el fragmento soluble saAPP, con propiedades neuroprotectoras y neutróficas.

Los ovillos neurofibrilares son otro sello característico de la EA y consisten en agregados de proteína tau hiperfosforilada que provocan desestabilización de microtúbulos, interrumpiendo el transporte axonal y llevando a la degeneración neuronal. Además, el estrés oxidativo derivado del aumento de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, junto con la disminución de sistemas antioxidantes, contribuye al daño celular y potencia la hiperfosforilación de tau. La activación del sistema inmunológico cerebral genera inflamación, que puede ser tanto protectora como perjudicial dependiendo de la etapa de la enfermedad, y la estimulación excesiva de receptores glutamatérgicos produce excitotoxicidad, favoreciendo la muerte neuronal. Estos mecanismos, junto con defectos en el transporte axonal, daño mitocondrial y acumulación sináptica de Aβ y tau, culminan en pérdida de espinas dendríticas, terminales presinápticos y distrofia axonal, lo que se traduce en deterioro de la memoria y otras funciones cognitivas [5].

Causas y factores de riesgo

Las causas de la enfermedad de Alzheimer (EA) son complejas y aún no se comprenden completamente, aunque se considera que resultan de la interacción de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida. Los factores genéticos desempeñan un papel central, asociados aproximadamente al 70% de los casos, y suelen implicar mutaciones en genes como la proteína precursora de amiloide (APP), presenilina-1 (PSEN1), presenilina-2 (PSEN2) y apolipoproteína E (ApoE) [5]. Las mutaciones en APP, ubicada en el cromosoma 21, alteran su escisión normal y favorecen la acumulación de péptidos amiloide beta (Aβ), formando placas que interfieren con la función neuronal. Entre estas mutaciones destacan KM670/671NL, A673V y E682K, que se asocian con atrofia cortical y del hipocampo, mientras que la variante A673T tiene un efecto protector al reducir la producción de Aβ40 y Aβ42. Por su parte, las presenilinas, componentes catalíticos de la γ-secretasa, modulan la generación de Aβ, de modo que sus mutaciones incrementan o alteran la producción de este péptido. El alelo ApoEε4 constituye un factor de riesgo importante para la EA, mientras que ApoEε2 y ApoEε3 confieren protección [6]. Otros genes, como TREM2, SORL1 y ABCA7, contribuyen a la patogénesis mediante efectos sobre la inflamación y la acumulación de Aβ [7]. Además, las personas con síndrome de Down presentan un riesgo elevado y precoz debido a la trisomía del cromosoma 21, donde se encuentra APP, con más del 50% de los individuos afectados desarrollando EA entre los 50 y 60 años.

Entre los factores no genéticos, las enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y metabólicas, como hipertensión, accidentes cerebrovasculares, diabetes tipo 2 y obesidad, se asocian con un mayor riesgo de EA al favorecer la acumulación de placas de Aβ y tau y alterar la función cerebral [5,8,9]. Un estilo de vida saludable puede reducir este riesgo: se ha demostrado que una dieta rica en frutas, verduras, cereales integrales, pescado y grasas saludables, junto con actividad física regular y estimulación cognitiva y social, promueve la neuroplasticidad y protege la función cognitiva [10]. Asimismo, ciertos factores ambientales, como la exposición a contaminantes del aire, metales pesados y pesticidas, podrían incrementar el riesgo mediante mecanismos inflamatorios y oxidativos, aunque se requiere más evidencia para establecer conclusiones firmes [11].

Tratamiento

Actualmente, no existe una cura para la EA. Sin embargo, existen tratamientos que pueden ayudar a manejar los síntomas y mejorar temporalmente la memoria y las habilidades cognitivas.

El tratamiento de la EA abarca el uso de medicamentos, la estimulación de la actividad y la orientación familiar. Además del tratamiento farmacológico, la actividad física y mental son cruciales para los pacientes con EA. Se ha demostrado que la actividad cerebral puede inducir sinaptogénesis y neuronogénesis, mientras que la inactividad puede tener efectos adversos. Aunque las observaciones clínicas no son concluyentes, se recomienda incluir actividades variadas como gimnasia, baile, labores domésticas, caminatas, juegos de mesa, música y pintura. Es esencial que estas actividades se realicen con supervisión para evitar accidentes y se lleven a cabo con la participación de otra persona que motive y vigile al paciente [12].

En cuanto al ámbito farmacológico, los medicamentos disponibles tienen como objetivo mejorar los déficits cognitivos y corregir los trastornos conductuales. Estos fármacos se consideran terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) ya que buscan alterar la progresión de la EA, o bien tratan de modificar su curso clínico, actuando sobre múltiples mecanismos fisiopatológicos. En la actualidad, los inhibidores de la acetilcolinesterasa son los más utilizados. Estos fármacos buscan prolongar la vida útil de la acetilcolina (Ach) en la corteza cerebral, compensando la pérdida temprana de neuronas colinérgicas en la enfermedad. La tacrina (tetrahidroaminoacridina) fue el primer inhibidor de la colinesterasa aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) para tratar la EA (Figura 1). Sin embargo, fue retirado del mercado poco después de su comercialización debido a una alta frecuencia de efectos secundarios, como hepatotoxicidad.

Medicamentos como donepezilo, rivastigmina y galantamina (Figura 2) son los más comunes hoy en día, con mejor tolerancia y un uso clínico relativamente fácil, aunque su eficacia es moderada y debe evaluarse su relación coste-utilidad. El donepezilo, un derivado de indanonbenzilpiperidina, mejora las funciones cognitivas y el comportamiento sin alterar la progresión de la EA, uniéndose reversiblemente a la AChE. Rivastigmina, un inhibidor pseudo irreversible de AChE y butirilcolinesterasa (BuChE), se une a los sitios aniónico y estérico de la AChE, mejorando las funciones cognitivas, aunque puede causar efectos secundarios gastrointestinales. Galantamina, un alcaloide isoquinolinico, actúa como inhibidor competitivo de la AChE y se une alostéricamente a los receptores nicotínicos de ACh, mejorando el rendimiento cognitivo y conductual.

Otra estrategia terapéutica son los antagonistas del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), como la memantina, se utilizan para bloquear la sobreactivación del sistema glutamatérgico, reduciendo así la neurotoxicidad y mejorando las funciones cognitivas en etapas moderadas a severas de la enfermedad (Figura 3).

Por otro lado, la inmunoterapia y los nuevos anticuerpos anti-Aβ (solanezumab, bapineuzumab) no han mostrado beneficios claros en los ensayos clínicos.

Otra línea prometedora involucra a las chaperonas, proteínas que ayudan en el plegamiento de otras proteínas y previenen la formación de agregados tóxicos. Hsp70 y Hsp90 son ejemplos de chaperonas que pueden modular la formación de placas de Aβ y la agregación de tau, ofreciendo nuevas vías para terapias basadas en la protección neuronal y reducción de la neuroinflamación [5].

Se están estudiando nuevas opciones terapéuticas como la inmunoterapia sistémica o vía nasal con péptidos βA, el uso de quelantes para neutralizar el efecto oxidante del βA, la inhibición de las secretasas que liberan el beta-amiloide y la inhibición de la enzima CDK5 que fosforilan anormalmente la proteína tau.

Para tratar los trastornos conductuales asociados con la EA, se utilizan medicamentos comúnmente empleados en psiquiatría, como antidepresivos, tranquilizantes (especialmente neurolépticos atípicos) e inductores del sueño. Los antiepilépticos pueden ser útiles para tratar la agresividad y la agitación, y la acatisia puede ser manejada con tranquilizantes, betabloqueadores y anticonvulsivantes.

También se discute la posible eficacia de antioxidantes y antiinflamatorios que podrían tener un papel preventivo. Un punto emergente en la investigación del tratamiento de la EA es la relevancia del uso de curcumina y sus derivados. La curcumina ha mostrado potencial antioxidante y antiinflamatorio, y se investiga su capacidad para reducir las placas de βA en el cerebro. Esta área de investigación se basa en nuevas terapias a partir de la curcumina, que podrían complementar los tratamientos actuales y ofrecer nuevas esperanzas para la prevención y el manejo de la EA.

Curcumina: estructura química y propiedades biológicas

La curcumina es un polifenol natural perteneciente a la familia de los curcuminoides, aislado a partir del rizoma de Curcuma longa. Desde el punto de vista estructural, se caracteriza por la presencia de dos anillos aromáticos sustituidos con grupos hidroxilo y metoxi, conectados por una cadena heptadienona con un sistema β-dicetona conjugado. Esta estructura confiere a la curcumina propiedades antioxidantes y la capacidad de interactuar con múltiples dianas moleculares.

Los pigmentos conocidos como curcuminoides son estructuras diarilheptanoides (esqueleto aril-C7-aril). Están constituidos por la curcumina 1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dien-3,5-diona (1) (aprox. 77%) que presenta tautomería ceto-enólica (Figura 4) y sus análogos, principalmente desmetoxicurcumina (2) (aprox. 17%) y bisdesmetoxicurcumina (3) (aprox. 3-6%) (Figura 5), todos ellos reconocidos por sus propiedades antioxidantes.

La curcumina (1) es un polifenol lipofílico, es la causante del color amarillo característico de los rizomas de esta planta, y es uno de los ingredientes activos responsable de su actividad biológica [13]. Su estructura fue determinada en 1910. Contiene varios grupos funcionales donde los sistemas de anillos aromáticos planos están unidos a grupos carbonilo α,β-insaturados.

La curcumina (1) presenta tautomería ceto-enol. Las dicetonas pueden formar enoles estables que se desprotonan fácilmente para generar enolatos. Dependiendo del disolvente en el que se encuentre predomina una u otra forma tautomérica. Así, el tautómero enol predomina en disoluciones acuosas, en disolventes orgánicos y, sobre todo, en disolventes próticos y apróticos polares. Sin embargo, en disolventes apolares, aunque sigue siendo mayoritario, la predominancia deja de ser tan visible. Según si el medio es polar o no, la curcumina presenta una conformación abierta (enlace de hidrógeno intermolecular) o cerrada (enlace de hidrógeno intramolecular) respectivamente. Este equilibrio tautomérico tiene un papel muy importante en las propiedades fisicoquímicas y las actividades antioxidantes de la curcumina [14].

Por otro lado, el grupo α,β-insaturado es susceptible a la adición nucleofílica y puede participar en la reacción de Michael [14].

La biodisponibilidad de la curcumina está limitada principalmente por tres factores:

• Baja solubilidad en agua: la baja solubilidad en agua de la curcumina se debe a su polaridad y tasa de disolución.
• Poca absorción: la naturaleza lipofílica de la curcumina contribuye a su baja absorción en el tracto gastrointestinal.
• Amplia conversión metabólica: la curcumina se somete a un rápido metabolismo, lo que conduce a procesos de conjugación como la glucuronidación y la sulfatación, principalmente en el hígado. Estos conjugados mantienen la estructura química básica de la curcumina, pero con un grupo fenólico modificado, lo que les permite ser solubles en agua y más prevalentes en la circulación sistémica. Así, los principales metabolitos de la curcumina in vivo son los glucurónidos de curcumina, dihidrocurcumina (4) y tetrahidrocurcumina (5) [13,15] (Figura 6).

A pesar de estas limitaciones, se ha demostrado que la curcumina alcanza el cerebro y ejerce efectos positivos en la función cognitiva en modelos de EA, lo que sugiere que sus metabolitos pueden contribuir a su bioactividad [16].

Estas limitaciones farmacocinéticas han impulsado el desarrollo de estrategias alternativas, como la formulación en sistemas de liberación avanzada y, de manera destacada, la síntesis de derivados y análogos estructurales con propiedades mejoradas [16].

Mecanismos de acción de la curcumina en la enfermedad de Alzheimer

La curcumina ejerce su efecto neuroprotector a través de la modulación simultánea de múltiples mecanismos patológicos implicados en la EA. Uno de los más estudiados es su capacidad para inhibir la agregación del péptido Aβ. La curcumina puede unirse a regiones hidrofóbicas del Aβ, estabilizando conformaciones no tóxicas e impidiendo la formación de oligómeros y fibrillas. Además, se ha descrito su capacidad para promover la desagregación de depósitos amiloides ya formados.

En relación con la proteína tau, diversos estudios experimentales han demostrado que la curcumina puede reducir su hiperfosforilación mediante la modulación de quinasas y fosfatasas implicadas en este proceso, como GSK-3β. Esta acción contribuye a disminuir la formación de ovillos neurofibrilares y a preservar la estabilidad del citoesqueleto neuronal.

Por otra parte, la curcumina presenta una potente actividad antioxidante, actuando tanto como captador directo de especies reactivas de oxígeno como modulador de sistemas antioxidantes endógenos. Asimismo, ejerce un efecto antiinflamatorio mediante la inhibición de vías de señalización proinflamatorias, como NF-κB, y la reducción de la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de la microglía activada. Estas acciones contribuyen a atenuar el entorno neurotóxico característico de la EA.

La investigación actual respalda el papel prometedor de la curcumina como una intervención terapéutica natural para abordar los mecanismos subyacentes del Alzheimer. Sin embargo, se requieren más estudios clínicos robustos para confirmar estos efectos y determinar las dosis óptimas y las formas de administración más efectivas [17].

Derivados y análogos de la curcumina: optimización estructural

Con el objetivo de mejorar las limitaciones farmacocinéticas de la curcumina, se han desarrollado numerosos derivados y análogos mediante modificaciones estructurales racionales. Estudios recientes han utilizado técnicas como el acoplamiento molecular y análisis cuantitativo estructura-actividad (QSAR), así como pruebas in vitro e in vivo, para identificar las estructuras que están correlacionadas con actividades terapéuticas específicas.

Inhibición de la agregación de la proteína Aβ

La inhibición de la agregación de la proteína Aβ es un objetivo clave en la búsqueda de terapias efectivas para la EA. La formación de estas contribuye significativamente a la neurotoxicidad y al deterioro cognitivo observado en los pacientes. La Aβ es un péptido de 40 a 43 aminoácidos implicado en la patogénesis de la EA, siendo la isoforma Aβ42 particularmente propensa a la formación de agregados tóxicos para las neuronas.

La inhibición de la agregación de la proteína Aβ mediante análogos y derivados de la curcumina se lleva a cabo a través de diversas estrategias molecularmente específicas según lo evidenciado en varios estudios científicos. Las más relevantes se describen a continuación.

Con el objetivo de mejorar la solubilidad en agua, un problema significativo para la aplicación terapéutica de la curcumina, Cui et al. [18] sintetizaron dos derivados de curcumina modificados con isoleucina, derivados 10 y 11 (Esquema 1). Como se muestra en el Esquema 1, la curcumina (1) se hizo reaccionar con la L-isoleucina, protegida en su grupo amino con terc-butoxicarbonilo (Boc-L-isoleucina), en presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y el agente de acoplamiento diciclohexi lcarbodiimida (DCC), para generar el derivado monosustituido (8) y el análogo disustituido (9). Estos compuestos fueron desprotegidos del grupo Boc mediante reacción con ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano, obteniendo los compuestos deseados 10 y 11, respectivamente [18].

Al introducir la isoleucina se aumenta la capacidad de los compuestos para interactuar con proteínas antes de que se formen fibrillas amiloides. En particular, el derivado 11 mostró una inhibición significativa de la formación de fibrillas de lisozima de clara de huevo de gallina (HEWL), lo que sugiere que la ausencia de grupos hidroxilo no impide su actividad inhibitoria. Este descubrimiento implica que la estructura voluminosa y los dominios de reconocimiento de Aβ proporcionan la conformación estructural necesaria para unirse eficazmente a las proteínas y prevenir la formación de fibrillas amiloides [18]. Hay que indicar que las fibrillas de HEWL son de particular interés en el estudio de enfermedades amiloides, como el Alzheimer o el Parkinson, ya que sirven como modelo para comprender los mecanismos de formación de fibrillas amiloides y las propiedades estructurales de estas agregaciones proteicas.

En otro enfoque, Yanagisawa et al. [19] identificaron que la adición de grupos trifluorometoxi a los anillos aromáticos de la curcumina mejoraba significativamente la inhibición de la agregación de Aβ. En la Figura 7 se muestran las estructuras de los cuatro derivados de curcumina estudiados. Además de reemplazar los grupos metoxi en los anillos bencénicos por grupos trifluorometoxi, estos derivados también presentan una segunda modificación con respecto a la curcumina original, al introducir diferentes sustituyentes en el carbono que une ambos grupos carbonilo (C-4).

Los grupos trifluorometoxi actúan como potentes donadores de electrones, lo que potencia la capacidad de los derivados para interrumpir las interacciones que conducen a la formación de placas amiloides. Esta mejora se debe a la capacidad de los grupos trifluorometoxi para inducir cambios electrónicos en la estructura del derivado, incrementando su afinidad por las regiones críticas de las proteínas amiloides.

Los experimentos in vitro mostraron que el derivado de curcumina con el grupo 1,7-bis (4′-hidroxi-3′-trifluorometoxifenil) fue más potente que aquel con el grupo 1,7-bis (4′-hidroxi-3′-metoxifenil), lo que indica que los grupos trifluorometoxi en los anillos aromáticos son grupos favorables para inhibir la agregación de Aβ.

Además, los resultados también indicaron que los derivados de la curcumina 12-15 requieren al menos un grupo hidroxilo en los grupos arilo de su estructura para ser eficaces. La ausencia de este grupo hidroxilo se asoció con la pérdida de efectividad en la inhibición de la agregación de Aβ. Estos derivados se propusieron como posibles tratamientos para prevenir el Alzheimer. En conjunto, la combinación de grupos 1,7-bis (4′-hidroxi-3′-trifluorometoxifenil) y un sustituyente adecuado en la posición C-4 son cruciales para el efecto terapéutico de los derivados de la curcumina [30].

Ferrari et al. [20] propusieron el derivado de curcumina 16 mediante la introducción de un grupo éster terc-butilo unido a un enlace metilénico en la fracción β-diceto del esqueleto de la curcumina (Figura 8). Esta modificación mejora la estabilidad fisiológica y la biodisponibilidad del compuesto en comparación con la curcumina estándar. Además, la presencia del éster terc-butílico aumenta la afinidad del compuesto por el Cu (II), lo cual es crucial para reducir la agregación de Aβ mediada por metales. Al unirse más fuertemente al cobre, el derivado 16 ayuda a estabilizar la estructura y a disminuir la disponibilidad de metales libres, que pueden catalizar la formación de agregados amiloides [20].

A continuación, se presenta otro estudio, en este caso de análogos de curcumina, en el cual se ha modificado la región de dicetona sustituyéndola por un anillo de ciclohexanona, eliminando así el carbono de hibridación sp3 que unía ambos grupos carbonilo. Adicionalmente, se modificó los grupos hidroxilo y/o metoxilo de los anillos aromáticos de la curcumina. Este estudio, realizado por Ramshini et al. [21], analiza los análogos que se muestran en la Figura 9. Los resultados mostraron que tenían la capacidad de inhibir la agregación de la HEWL y reducían la citotoxicidad inducida por HEWL en células MCF7 (una línea celular de cáncer de mama). Esto se atribuye a sus estructuras rígidas y a la presencia de grupos metoxi, que son capaces de participar en interacciones cruciales con las proteínas amiloides.

Los resultados de los estudios de acoplamiento molecular demostraron que estos compuestos se unen a la lisozima y ocupan todo el surco del sitio activo. La rigidez estructural proporciona estabilidad conformacional. Además, la sustitución de grupos hidroxilo por grupos metoxi en 17 y la ausencia total de grupos hidroxilo en 19 mejoraron su actividad biológica. Con este trabajo se ha podido demostrar que análogos de la curcumina en los que se ha modificado la parte de la dicetona muestran una mejora espectacular en la estabilidad al mismo tiempo que siguen manteniendo eficacia en la inhibición de la agregación amiloide.

En relación con los compuestos anteriores, Bukhari et al. [22] destacaron los análogos con grupos 2-nitro y 4-dimetilamina en los anillos aromáticos que muestran una alta actividad protectora contra la citotoxicidad inducida por Aβ. La inclusión de un anillo de 4-piperidona o N-metil-4-piperidona en la posición 4 de la estructura mejora aún más esta eficacia. Estos grupos funcionales crean una estructura química que puede interactuar favorablemente con las proteínas amiloides, estabilizando sus configuraciones y reduciendo la toxicidad celular. Un ejemplo es el compuesto 20 (Figura 10).

Por otro lado, los compuestos asimétricos permiten una interacción más específica con las proteínas amiloides, ya que favorece la orientación y el acoplamiento óptimos con las regiones críticas de Aβ. Los grupos donadores de electrones, como los grupos metoxi o amino, o con una estructura conjugada de gran tamaño, incrementan la densidad electrónica en el anillo aromático, lo que fortalece las interacciones π-π y otras interacciones no covalentes con las superficies de las proteínas amiloides. Estas interacciones son cruciales para estabilizar los compuestos en las interfases de las proteínas amiloides y prevenir la formación de fibrillas. Los resultados de un análisis de relaciones estructura-actividad (SAR) mostraron que la rigidez del puente entre partes aromáticas garantiza que el compuesto mantenga una conformación adecuada para interactuar eficazmente con las proteínas diana, aumentando así la potencia inhibitoria. Un ejemplo de estos análogos son los compuestos 21 y 22 estudiados por Peng et al. (Figura 11) [23].

El análogo 23 (Figura 12) es una variante de la curcumina diseñado para superar los problemas de solubilidad en agua y estabilidad fisiológica que limitan el uso terapéutico de la curcumina. Para superar estas limitaciones, Hotsumi et al. [24] se centraron en dos modificaciones clave. La primera es la conversión de la estructura de β-dicetona a una monocetona de cinco carbonos. Este cambio estructural mejora la estabilidad química y fisiológica del compuesto, ya que la estructura de monocetona es menos susceptible a la degradación en condiciones fisiológicas, lo que aumenta la biodisponibilidad del compuesto. La segunda modificación se realiza introduciendo el grupo o-fenol en los anillos aromáticos para mejorar la solubilidad del compuesto. El grupo o-fenol tiene propiedades que facilitan una mejor interacción con el agua, aumentando así la solubilidad general del compuesto en ambientes acuosos, lo cual es crucial para el desarrollo de agentes terapéuticos que deben disolverse en el torrente sanguíneo para ser efectivos. Estas modificaciones mejoran colectivamente no solo la solubilidad, sino que también reducen la citotoxicidad de 23, lo que lo convierte en un candidato más prometedor para aplicaciones terapéuticas contra la formación de placas amiloides en enfermedades neurodegenerativas [24].

Un enfoque único es el proporcionado por el derivado de curcumina 24 en el que la agrupación de 1,3-dicetona de la curcumina ha sido reemplazada por un anillo de N-fenilpirazol. Su estructura y síntesis se muestra en el Esquema 2: se parte de la curcumina (1) y se hace reaccionar con dos equivalentes de hidrocloruro de fenilhidracina a reflujo de tolueno y con TFA como catalizador [25].

Este derivado 24, estudiado por Kotani et al. [26], promueve la expresión de la proteína chaperona GRP78, cuya función es ayudar a otras proteínas a plegarse correctamente y a evitar el mal plegamiento que puede llevar a la agregación amiloide. Aumentar la actividad de GRP78 reduce la carga de proteínas mal plegadas, disminuyendo la formación de Aβ.

El derivado 24 también actúa disminuyendo el tráfico de la APP en las células, lo que reduce la producción de Aβ. Al intervenir en la vía celular que genera Aβ, 24 no solo inhibe la agregación existente, sino que también previene la formación de nuevas fibrillas amiloides. Este mecanismo sugiere que 24 afecta no solo la agregación de Aβ directamente, sino que también modula el procesamiento de la APP, reduciendo la cantidad de sustrato disponible para formar Aβ. La inducción de GRP78 ayuda a manejar el estrés del retículo endoplásmico, promoviendo un entorno celular menos propenso a la acumulación de agregados tóxicos [26].

Además, gracias a un análisis SAR del compuesto 24 se demostró que los grupos hidroxilo no son necesarios para la actividad, los compuestos sin hidroxilos conservan su capacidad de interactuar con las proteínas amiloides. Además, la actividad se mantuvo al insertar dos grupos metilo en el anillo de fenilo unido al nitrógeno del pirazol del compuesto 24. Los grupos metilo, aunque son menos polares que los hidroxilos, pueden facilitar interacciones hidrofóbicas que también son efectivas para la inhibición de la agregación de Aβ. Este descubrimiento sugiere que otros grupos funcionales pueden ser utilizados en lugar de los hidroxilos, lo que permite una mayor flexibilidad en el diseño de derivados que podrían tener propiedades farmacocinéticas mejoradas o diferentes perfiles de solubilidad.

Inhibición de la agregación de la proteína Tau

La proteína tau es intracelular y normalmente estabiliza los microtúbulos, facilitando el transporte axonal esencial para la función neuronal. En la enfermedad de Alzheimer (EA), tau se hiperfosforila y se agrega formando ovillos neurofibrilares (ONF) que alteran la estructura y función de las neuronas, conduciendo a su disfunción y muerte celular [27]. Este proceso está estrechamente vinculado con el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria característica de la EA, lo que ha motivado el desarrollo de compuestos inhibidores de la agregación de tau.

Uno de los enfoques terapéuticos se centra en moléculas pequeñas capaces de unirse a sitios específicos de tau e impedir su ensamblaje patológico. Derivados de curcumina modificados con pirazoles N-fenilsustituidos han demostrado inhibir eficazmente la agregación de tau. N-arilpirazoles con sustituyentes nitro, como los derivados 4-nitro y 3-nitro, mostraron hasta cien veces mayor eficacia que el N-fenilpirazol en la inhibición de agregados y entre 18 y 70 veces mayor actividad frente a la despolimerización de tau [25,26,28] (Figura 13).

Otro derivado de curcumina 27 (Figura 14), estudiado por Okuda et al., redujo la agregación de tau, previno anomalías neuronales in vitro e in vivo, atravesó la barrera hematoencefálica y mejoró tanto la disfunción motora como la cognitiva, mostrando inhibición dual sobre tau y Aβ y un perfil farmacocinético favorable [29].

La quinasa GSK-3β regula múltiples procesos celulares y su actividad promueve la fosforilación patológica de tau, contribuyendo a la neurodegeneración [30]. La inhibición de GSK-3β representa una estrategia terapéutica potencial: derivados de curcumina diseñados como inhibidores mostraron actividad micromolar, destacando el compuesto 28 con un grupo para-benziloxifenil, que exhibió elevada inhibición de GSK-3β [31] (Figura 15).

Actividad antineuroinflamatoria

La actividad antineuroinflamatoria es fundamental en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la EA, dado que la neuroinflamación crónica, caracterizada por la activación de células gliales y la liberación de mediadores proinflamatorios, contribuye al daño neuronal y al deterioro cognitivo. La activación de microglías en respuesta a lesiones o agentes patológicos provoca la liberación de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) y óxido nítrico (NO), mediado por la enzima inducible óxido nítrico sintasa (iNOS). La inhibición de estas vías es clave para la neuroprotección. Diversos derivados de curcumina han mostrado eficacia en la modulación de la activación microglial.

Los compuestos O-desmetildesmetoxicurcumina (29) y di-O-desmetilcurcumina (30) inhiben eficazmente la producción de NO, mientras que el N-fenilpirazol (24) bloquea la señalización mediada por NF-κB y p38 MAPK con mayor potencia que la curcumina [32,33] (Figura 16).

Otros derivados, como 31-34, demostraron reducir la secreción de IL-6, destacando que la presencia de grupos hidroxilo en los anillos aromáticos es crucial para la actividad antiinflamatoria, especialmente cuando se mantienen sin modificar o se eterifican de manera selectiva [34] (Figura 17).

Actividad antioxidante

El estrés oxidativo es un mecanismo central en la EA, relacionado con disminución de glutatión (GSH), disfunción mitocondrial, acumulación de metales, hiperfosforilación de tau, inflamación y agregación de Aβ. La regulación crónica de HO-1 puede inducir degeneración neuronal y daño oxidativo. Por ello, la reducción del estrés oxidativo constituye un objetivo terapéutico clave.

Análogos de curcumina, como 35 y 36, han mostrado efectos neuroprotectores al disminuir los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y prevenir apoptosis, con mejor estabilidad que la curcumina original, donde el grupo fenólico OH es esencial para la actividad antioxidante [35,36] (Figura 18).

Derivados prenilados (37) redujeron ROS intracelulares y promovieron la translocación nuclear de Nrf2, activando genes antioxidantes protectores [37] (Figura 19).

El éster de curcumina con ácido palmítico (38) también disminuyó la peroxidación lipídica inducida por Aβ soluble y fibrilar, mostrando incluso mayor eficacia que la curcumina en presencia de iones de cobre, aunque su menor número de grupos fenólicos limita parcialmente su actividad [38,39] (Figura 20).

Híbridos de la curcumina

Los híbridos de curcumina son moléculas diseñadas para combinar las propiedades neuroprotectoras de la curcumina con otras entidades farmacológicamente activas, con el objetivo de mejorar su biodisponibilidad, estabilidad y eficacia frente a múltiples dianas implicadas en la EA. Este enfoque de ligandos dirigidos a múltiples dianas (MTDL) busca potenciar la acción terapéutica de la curcumina y dirigirla de manera más específica a los sitios de acción en el cerebro.

El híbrido curcumina-donepezilo (49, Figura 21) mejoró la función colinérgica en el sistema nervioso central, mostrando alta selectividad para la inhibición de BChE y AChE. Además, inhibió in vitro la autoagregación de Aβ, atravesó la barrera hematoencefálica y exhibió propiedades antioxidantes [40].

De manera similar, el híbrido feruloil-donepezilo (50, Figura 22), que incorpora residuos de ácido ferúlico derivados de la curcumina, demostró actividad antiinflamatoria y neuroprotectora en modelos celulares y en ratones, reduciendo daño oxidativo, neuroinflamación y mejorando la plasticidad cerebral [41].

Por otro lado, el híbrido melatonina-curcumina (51, Figura 23) mostró una actividad neuroprotectora significativa, inhibiendo la formación de oligómeros de Aβ y reduciendo estrés oxidativo e inflamación. Tras la administración oral, se distribuyó eficazmente en el cerebro, disminuyó los niveles de Aβ en hipocampo y corteza y mejoró la disfunción sináptica, protegiendo contra la degeneración neuronal [42,43].

Discusión

La curcumina ha sido ampliamente investigada como candidato terapéutico para la enfermedad de Alzheimer debido a su capacidad para modular múltiples procesos patológicos implicados en la neurodegeneración. Los resultados preclínicos acumulados durante las últimas décadas ponen de manifiesto su potencial neuroprotector, especialmente en relación con la inhibición de la agregación del péptido Aβ, la modulación de la proteína tau, la reducción del estrés oxidativo y la atenuación de la neuroinflamación. Sin embargo, la traducción de estos hallazgos al ámbito clínico ha sido limitada, fundamentalmente debido a las desfavorables propiedades farmacocinéticas de la curcumina nativa.

El desarrollo de derivados y análogos de la curcumina representa una aproximación racional para superar estas limitaciones. Las modificaciones estructurales dirigidas a mejorar la estabilidad química, la biodisponibilidad y la permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica han dado lugar a compuestos con perfiles farmacológicos superiores. En particular, los análogos monocarbonílicos y los híbridos estructurales han mostrado una mayor potencia inhibitoria frente a la agregación de Aβ y tau, así como una mejor estabilidad metabólica en modelos experimentales.

Los derivados de la curcumina destacan por su capacidad para actuar sobre múltiples dianas patológicas de manera simultánea. Este enfoque multidiana resulta especialmente relevante en el contexto de la enfermedad de Alzheimer, cuya fisiopatología no puede explicarse por una única vía molecular. En comparación con estrategias terapéuticas dirigidas a una sola diana, los compuestos multidiana ofrecen la posibilidad de una intervención más integral sobre la cascada neurodegenerativa, lo que podría traducirse en una mayor eficacia clínica.

No obstante, es importante señalar que la mayoría de los estudios disponibles se basan en modelos in vitro o en modelos animales, y que los datos clínicos sobre derivados de la curcumina son todavía escasos. Además, la optimización de las propiedades farmacocinéticas debe ir acompañada de una evaluación rigurosa de la seguridad a largo plazo, especialmente en el contexto de tratamientos crónicos como los requeridos en la EA. En este sentido, la complejidad estructural de algunos híbridos multidiana podría plantear desafíos adicionales en términos de toxicidad y desarrollo farmacéutico.

En conjunto, los avances recientes en el diseño de derivados y análogos de la curcumina ponen de relieve el valor de este andamiaje molecular como punto de partida para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, será necesario un esfuerzo coordinado que integre estudios de química medicinal, farmacología y ensayos clínicos bien diseñados para determinar el verdadero potencial terapéutico de estos compuestos.

Conclusiones

La enfermedad de Alzheimer continúa representando un reto terapéutico de primer orden, debido a su compleja fisiopatología y a la ausencia de tratamientos eficaces que modifiquen de manera significativa su progresión. En este contexto, la curcumina ha emergido como un compuesto de gran interés por su capacidad para modular múltiples dianas patológicas relevantes.

A pesar de las limitaciones asociadas a la curcumina nativa, el desarrollo de derivados, análogos e híbridos estructurales ha permitido mejorar de forma sustancial sus propiedades farmacocinéticas y potenciar su eficacia biológica. Los resultados preclínicos disponibles respaldan el potencial de estos compuestos como agentes terapéuticos multitarget, capaces de intervenir simultáneamente en la agregación de Aβ y tau, el estrés oxidativo y la neuroinflamación.

En conclusión, los derivados y análogos de la curcumina constituyen una estrategia prometedora para el desarrollo de nuevas terapias frente a la enfermedad de Alzheimer. No obstante, la validación clínica de estos compuestos requerirá estudios adicionales que permitan confirmar su seguridad, eficacia y viabilidad como fármacos modificadores de la enfermedad.

Anexos

Ver anexos

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Sobre los autores

María Teresa Esteban Alonso. Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital de Burgos, Burgos, España.

Zulema Rodríguez Fernández. Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital El Bierzo, León, España.

Autora de correspondencia: María Teresa Esteban Alonso @

Sobre el artículo

Fecha de recepción: 18 de febrero de 2026

Fecha de aceptación: 30 de marzo de 2026

Fecha de publicación: 9 de abril de 2026

DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0100

Conflictos de interés: ninguno

Consentimiento informado: No aplicable

Financiación: ninguna

Declaración ética: Los autores declaran que este trabajo se ha realizado de acuerdo con los principios éticos y las normas internacionales de investigación biomédica, respetando los criterios de confidencialidad, integridad científica y buenas prácticas editoriales.

Autoría y responsabilidad: Todos los autores declaran haber participado activamente en el desarrollo del trabajo, haber revisado y aprobado la versión final del manuscrito y asumir responsabilidad pública por su contenido, conforme a los criterios internacionales de autoría.