Desafíos actuales en el tratamiento del osteosarcoma: una revisión de la resistencia farmacológica

Autor principal: Luis Guillermo Sandoval Benavides

Vol. XXI; nº 17; 199

REVISIÓN

Desafíos actuales en el tratamiento del osteosarcoma: una revisión de la resistencia farmacológica

Current challenges in osteosarcoma treatment: a review of drug resistance

Luis Guillermo Sandoval Benavides, Vanessa Rojas Navarrete, Luis Carlos Velásquez Ventura

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. Número 17 – Primera quincena de Septiembre de 2026 – Página inicial: Vol. XXI; nº 17; 199 – DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0199 – Cómo citar este artículo

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Resumen

El osteosarcoma es la neoplasia ósea primaria más frecuente en población joven, pero su pronóstico se ha estancado durante décadas debido a la farmacorresistencia. Esta revisión narrativa sintetiza la evidencia actual sobre los mecanismos de resistencia y los desafíos terapéuticos pendientes. Se analizó literatura publicada entre 2014 y 2024, priorizando estudios traslacionales, modelos preclínicos de alta complejidad y perfiles multiómicos. La resistencia emerge de la inestabilidad genómica compleja, la plasticidad epigenética, la activación redundante de rutas de supervivencia y las barreras fisicoquímicas del nicho óseo, que limitan la penetración de fármacos y favorecen la selección de clones refractarios. Aunque los avances en modelización tridimensional y en firmas transcriptómicas han identificado dianas prometedoras, su validación clínica continúa limitada por la marcada heterogeneidad tumoral y la falta de biomarcadores estandarizados. Las estrategias emergentes de re-sensibilización, que integran inhibición dirigida, modulación epigenética, inmunoterapia y sistemas nanotecnológicos, requieren diseños de ensayos adaptativos y monitorización longitudinal mediante biopsias líquidas. En conclusión, superar la meseta terapéutica exige transitar hacia una oncología de precisión basada en la estratificación molecular prospectiva, la combinación racional de fármacos y la intervención activa sobre el ecosistema tumoral.

Palabras clave

osteosarcoma; farmacorresistencia; microambiente tumoral; medicina de precisión; biopsia líquida

Abstract

Osteosarcoma is the most common primary bone neoplasm in young people, but its prognosis has stagnated for decades due to drug resistance. This narrative review synthesizes the current evidence on resistance mechanisms and remaining therapeutic challenges. Literature published between 2014 and 2024 was analyzed, prioritizing translational studies, highly complex preclinical models, and multi-omics profiles. Resistance arises from complex genomic instability, epigenetic plasticity, redundant activation of survival pathways, and the physicochemical barriers of the bone niche, which limit drug penetration and favor the selection of refractory clones. Although advances in three-dimensional modeling and transcriptomic signatures have identified promising targets, their clinical validation remains limited by marked tumor heterogeneity and the lack of standardized biomarkers. Emerging resensitization strategies, which integrate targeted inhibition, epigenetic modulation, immunotherapy, and nanotechnology systems, require adaptive assay designs and longitudinal monitoring using liquid biopsies. In conclusion, overcoming the therapeutic plateau requires a transition to precision oncology based on prospective molecular stratification, rational drug combination, and active intervention on the tumor ecosystem.

Keywords

osteosarcoma; drug resistance; tumor microenvironment; precision medicine; liquid biopsy

Introducción

El osteosarcoma constituye la neoplasia ósea primaria maligna más frecuente en población pediátrica y adulta joven, con una incidencia anual estimada entre 3 y 4 casos por millón de habitantes. Su distribución etaria sigue un patrón bimodal característico: un pico predominante durante la adolescencia, coincidente con el estirón puberal y la actividad osteoblástica acelerada, y un segundo pico en adultos mayores de 60 años, frecuentemente asociado a condiciones predisponentes como la enfermedad de Paget, síndromes de predisposición hereditaria (RB1, TP53, RECQL4) o irradiación ósea previa. Histopatológicamente, se define por la producción de matriz osteoide maligna por parte de células neoplásicas mesenquimales, lo que diferencia su biología de otros sarcomas de tejidos blandos o de origen condrogénico.

Durante las últimas cuatro décadas, el manejo del osteosarcoma localizado se ha sustentado en un abordaje multimodal que integra cirugía radical con márgenes amplios y quimioterapia neoadyuvante y adyuvante. La introducción de protocolos basados en metotrexato de alta dosis con rescate de leucovorina, cisplatino, doxorrubicina e ifosfamida permitió elevar las tasas de supervivencia libre de enfermedad desde cifras inferiores al 20 % en la era prequimioterápica hasta un 60–70 % en pacientes sin metástasis detectables al diagnóstico. Sin embargo, esta mejora terapéutica ha alcanzado una meseta clínica persistente. En estadios metastásicos al diagnóstico o en contextos de recurrencia, la supervivencia a cinco años raramente supera el 20–30 %, lo que evidencia una brecha traslacional que la oncología de precisión aún no ha logrado cerrar de manera consistente.

El cuello de botella fundamental en este estancamiento es la farmacorresistencia. A diferencia de lo observado en otras neoplasias pediátricas, donde la optimización de esquemas y el refinamiento quirúrgico continúan generando incrementos progresivos en la supervivencia, el osteosarcoma ha mostrado una notable estabilidad en sus resultados oncológicos desde finales de la década de 1990. La resistencia a los agentes citotóxicos convencionales no responde a un mecanismo aislado; emerge de la convergencia de alteraciones genómicas intrínsecas, reprogramación epigenética, adaptación del nicho tumoral y barreras fisicoquímicas propias del microambiente óseo. Estas dinámicas facilitan la selección clonal de subpoblaciones resistentes, la persistencia de células en estado quiescente o con plasticidad fenotípica, y la capacidad de evadir la apoptosis frente al estrés farmacológico sostenido.

Desde una perspectiva molecular, la inestabilidad cromosómica característica del osteosarcoma, manifestada como un perfil cariogénico complejo y altamente heterogéneo, dificulta la identificación de dianas terapéuticas accionables y reproducibles. A ello se suma la sobreexpresión de transportadores de eflujo de la familia ABC (p. ej., ABCB1/MDR1), la activación compensatoria de vías de supervivencia (PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK, WNT/β-catenina), alteraciones en la maquinaria de reparación del ADN y la modulación del balance redox intracelular. En conjunto, estos mecanismos reducen la acumulación citotóxica de los fármacos y favorecen la tolerancia al daño genotóxico. Paralelamente, el estroma tumoral, la matriz mineralizada y la arquitectura vascular aberrante constituyen una barrera farmacocinética que limita la penetración tisular adecuada de los agentes sistémicos, creando nichos de hipoxia y acidosis extracelular que seleccionan fenotipos agresivos y refractarios.

La investigación traslacional ha avanzado en la caracterización de estos procesos mediante modelos tridimensionales, organoides, xenoinjertos derivados de pacientes y perfiles multiómicos, así como en la exploración de biomarcadores predictivos y estrategias de re-sensibilización química. No obstante, la transferencia de estos hallazgos a la práctica clínica enfrenta obstáculos metodológicos y regulatorios considerables. La heterogeneidad intertumoral, la falta de estandarización en la evaluación de respuesta farmacológica in vivo y la escasez de ensayos clínicos fase II/III con criterios de estratificación molecular rigurosos perpetúan la distancia entre el conocimiento biológico y la aplicabilidad terapéutica.

Esta revisión narrativa tiene como objetivo sintetizar el estado actual del conocimiento sobre la resistencia farmacológica en el osteosarcoma, integrando evidencia reciente respecto a sus bases moleculares, la influencia del microambiente tumoral, las limitaciones de los modelos preclínicos y las perspectivas de intervención terapéutica. Se abordarán críticamente los mecanismos de resistencia intrínseca y adquirida, se analizarán las estrategias emergentes de re-sensibilización y se discutirán los desafíos pendientes en el diseño de terapias dirigidas y la implementación de medicina de precisión en esta neoplasia. La finalidad es ofrecer una visión estructurada y actualizada que facilite la identificación de oportunidades traslacionales y oriente futuras líneas de investigación en un campo donde el progreso clínico ha permanecido estancado durante más de dos décadas.

Métodos

Esta revisión narrativa se construyó a partir de una búsqueda bibliográfica intencionada en PubMed/MEDLINE, Scopus y Web of Science, combinando descriptores MeSH/DeCS y términos libres con operadores booleanos: osteosarcoma, drug resistance OR chemoresistance, molecular pathways, tumor microenvironment, targeted therapy y biomarkers. Se priorizó literatura primaria y secundaria publicada entre 2016 y 2026, en inglés y español, con énfasis en estudios traslacionales, ensayos clínicos fase II/III, modelos preclínicos de complejidad creciente (PDX, organoides, cocultivos 3D) y perfiles multiómicos que abordaran directamente los mecanismos de farmacorresistencia o las estrategias de re-sensibilización. La selección de fuentes se realizó mediante cribado progresivo por título, resumen y texto completo, aplicando criterios de relevancia biológica, rigor metodológico y potencial de traslación clínica, sin proceder a extracción sistemática de datos ni metaanálisis. El diseño narrativo permitió integrar y contrastar críticamente la evidencia disponible, organizando la discusión en ejes conceptuales convergentes (mecanismos moleculares, influencia del nicho tumoral, limitaciones de los modelos experimentales y desafíos clínicos), y reconociendo explícitamente los sesgos de selección y la naturaleza no exhaustiva inherentes a esta modalidad de síntesis cualitativa.

Resultados

1. Estandarización terapéutica y su impacto en la resistencia clínica

El abordaje multimodal del osteosarcoma localizado se ha consolidado alrededor de esquemas neoadyuvantes y adyuvantes que combinan metotrexato de alta dosis con rescate de leucovorina, doxorrubicina y cisplatino, con o sin ifosfamida y etopósido en protocolos de intensificación. La adopción de esta tríada citotóxica transformó radicalmente el pronóstico de una enfermedad históricamente letal, elevando la supervivencia global a cinco años por encima del 65 % en pacientes sin metástasis detectables al diagnóstico (1).

Este avance se sustenta en la capacidad sinérgica de los fármacos para generar daño genotóxico extenso: el metotrexato inhibe el dihidrofolato reductosa y bloquea la síntesis de purinas y pirimidinas; la doxorrubicina intercala en el ADN, inhibe la topoisomerasa II y genera estrés oxidativo mediante la producción de especies reactivas de oxígeno; el cisplatino forma aductos intra e intercatenarios que distorsionan la doble hélice y activan vías de muerte celular dependientes de p53. La integración de estos agentes en cronogramas secuenciados, acompañada de resecciones quirúrgicas con márgenes amplios, estableció un estándar de atención que, sin embargo, ha alcanzado una meseta clínica persistente desde finales de la década de 1990. La intensificación empírica de dosis o la adición de nuevos citotóxicos convencionales no han logrado superar este techo terapéutico, en parte por la toxicidad acumulativa limitante (cardiotoxicidad por antraciclinas, nefrotoxicidad y ototoxicidad por platino, mielosupresión prolongada) y por la aparición de segundas neoplasias malignas en supervivientes a largo plazo (2).

En contextos de enfermedad metastásica al diagnóstico, que representan aproximadamente el 20 % de los casos, o en recurrencias locales o sistémicas tras tratamiento inicial, los resultados oncológicos se desploman de manera consistente. La supervivencia a cinco años raramente supera el 20–30 %, y las opciones terapéuticas se reducen a re-intensificación de esquemas previos, cirugías paliativas de metástasis pulmonares resecables o inclusión en ensayos fase I/II con perfiles de eficacia no demostrados en poblaciones homogéneas (3).

Esta brecha pronóstica no refleja únicamente la disponibilidad de moléculas activas, sino una limitación estructural en la conceptualización de la resistencia como un proceso dinámico, multifactorial y espacialmente organizado. Clínicamente, la farmacorresistencia se ha operacionalizado en dos categorías principales: primaria (o intrínseca), presente antes de la exposición terapéutica y frecuentemente vinculada a alteraciones genómicas basales, perfil estromal nativo o características farmacocinéticas individuales; y secundaria (o adquirida), que emerge tras la presión selectiva prolongada de los fármacos y refleja la expansión de subclones adaptados, cambios epigenéticos estables o reprogramación metabólica sostenida (7).

Ambas variantes componen mecanismos superpuestos, pero difieren en su cinética, en el peso relativo de la heterogeneidad clonal inicial y en la capacidad de plasticidad fenotípica del tumor. La distinción clínica entre ambas resulta frecuentemente difusa, ya que la exposición prolongada a dosis subóptimas puede acelerar la selección de clones preexistentes, difuminando la frontera entre resistencia innata y adaptativa.

La evaluación objetiva de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante se ha apoyado tradicionalmente en el grado de necrosis tumoral postoperatoria, cuantificado mediante la escala de Huvos o criterios histopatológicos equivalentes. Una necrosis inferior al 90 % se correlaciona de manera consistente con un mayor riesgo de recaída y se ha utilizado como marcador pronóstico para justificar modificaciones en el esquema adyuvante, como la sustitución de ifosfamida/etopósido o la inclusión de agentes experimentales. No obstante, esta métrica refleja un fenómeno tardío y estático que no captura la dinámica de selección clonal ni la capacidad de las células residuales para reconstituir el nicho tumoral tras el cese del tratamiento (2).

La necrosis histológica no distingue entre muerte celular irreversible, senescencia temporal, autofagia protectora o quiescencia reversible, estados que pueden coexistir en la misma lesión y responder de manera diferencial a intervenciones posteriores. En la práctica clínica contemporánea, la resistencia se manifiesta de forma heterogénea: algunos pacientes no muestran reducción volumétrica ni respuesta histológica desde el inicio del esquema neoadyuvante, mientras que otros experimentan progresión tras un período inicial de control, lo que sugiere la coexistencia de mecanismos de tolerancia transitoria y resistencia genética irreversible. Esta variabilidad temporal ha llevado a replantear los criterios de evaluación, proponiendo la integración de imágenes funcionales (PET/CT con trazadores metabólicos, resonancia con difusión), monitorización de ADN tumoral circulante y perfiles de citocinas séricas como marcadores dinámicos de respuesta temprana. Sin embargo, la validación prospectiva de estas herramientas en cohortes multicéntricas sigue siendo limitada, y la toma de decisiones clínicas continúa dependiendo mayoritariamente de parámetros morfológicos y estadísticos convencionales (4).

La variabilidad interindividual en la farmacocinética y farmacodinamia de los agentes del protocolo estándar introduce un nivel adicional de complejidad que rara vez se incorpora en los algoritmos de tratamiento. Polimorfismos en enzimas metabolizadoras y transportadores, diferencias en la capacidad de reparación del ADN y alteraciones en la expresión de bombas de eflujo modulan la exposición real del tumor a los fármacos.

En consecuencia, dos pacientes con histología y estadio aparentemente idénticos pueden presentar respuestas divergentes no por diferencias en la biología tumoral per se, sino por variaciones en la disposición sistémica del tratamiento, la función renal/hepática basal o la composición de la microbiota intestinal, que influye en el metabolismo de antraciclinas y agentes alquilantes. Esta realidad subraya la necesidad de transitar de definiciones dicotómicas de resistencia hacia modelos graduales que integren parámetros farmacocinéticos, perfiles moleculares basales y dinámica de respuesta temprana. Solo así será posible desvincular la resistencia biológica del fracaso terapéutico atribuible a limitaciones de dosificación, barreras anatómicas o variabilidad farmacogenómica, y sentar las bases para intervenciones verdaderamente personalizadas y temporalmente ajustadas (5).

2. Mecanismos moleculares y celulares de la farmacorresistencia

La farmacorresistencia en osteosarcoma no emerge de un evento aislado, sino de la intersección dinámica entre inestabilidad genómica estructural, reprogramación epigenética y adaptación funcional bajo presión terapéutica. Genómicamente, el osteosarcoma exhibe un cariograma extraordinariamente complejo, caracterizado por aneuploidías generalizadas, rearreglos cromosómicos catastróficos y deleciones o mutaciones inactivadoras en supresores tumorales clave (TP53, RB1, PTEN, ATRX) (3). Esta arquitectura genómica caótica favorece la coexistencia de subclones con sensibilidades diferenciales a los citotóxicos, permitiendo la selección rápida de poblaciones resistentes tras la exposición inicial. La pérdida de función de TP53, presente en más del 50 % de los casos, compromete la activación de puntos de control del ciclo celular, la reparación de roturas de doble cadena y la inducción de apoptosis mediada por vías intrínsecas, lo que explica en parte la refractariedad a agentes que dependen de la integridad de esta ruta para ejercer su efecto citotóxico (6). Paralelamente, las alteraciones en la vía Rb/p16 permiten la progresión desregulada por la fase G1/S, facilitando la proliferación sostenida incluso en condiciones de daño genotóxico moderado (7).

En el nivel epigenético, las modificaciones químicas del ADN y las histonas actúan como interruptores plásticos que modulan la expresión génica sin alterar la secuencia subyacente. La metilación aberrante de promotores de genes supresores, la acetilación/desacetilación desregulada de histonas y la remodelación de la cromatina por complejos como SWI/SNF contribuyen a consolidar fenotipos tolerantes al estrés farmacológico. Los inhibidores de HDAC y DNMT han demostrado capacidad preclínica para revertir estos estados, pero su aplicación clínica se ve limitada por efectos off-target y falta de biomarcadores predictivos (14). Complementariamente, los RNA no codificantes han emergido como reguladores centrales de la farmacorresistencia. MicroRNAs como miR-21, miR-221/222 y miR-125b se sobreexpresan frecuentemente en tumores refractarios, donde reprimen dianas pro-apoptóticas (PTEN, PDCD4, BIM) y favorecen la activación de rutas de supervivencia (8).

En el ámbito de la señalización intracelular, la presión farmacológica desencadena la activación compensatoria de rutas pro-supervivencia que operan de forma redundante. La vía PI3K/AKT/mTOR, frecuentemente hiperactivada por mutación, amplificación o pérdida de regulación negativa (PTEN, TSC1/2), promueve la traducción cap-dependiente de proteínas anti-apoptóticas, la autofagia protectora y la resistencia a estrés genotóxico mediante la regulación de factores de reparación como BRCA1 y RAD51. De forma convergente, las cascadas MAPK/ERK y WNT/β-catenina contribuyen a mantener la proliferación y la plasticidad celular en condiciones de daño farmacológico, mientras que la desregulación del eje p53/MDM2 compromete la capacidad de arresto del ciclo y la inducción de muerte programada (9).

Finalmente, la disposición intracelular de los fármacos está determinada por mecanismos de transporte, detoxificación y balance redox. La sobreexpresión de transportadores de eflujo dependientes de ATP, particularmente ABCB1 (MDR1/P-gp), ABCC1 (MRP1) y ABCG2 (BCRP), reduce la acumulación citotóxica de antraciclinas, vincaalcaloides y otros sustratos, bombeándolos activamente al espacio extracelular o a compartimentos subcelulares inertes (4). Simultáneamente, la upregulation de enzimas de fase II (GST, UGT, SULT) y de sistemas antioxidantes (glutatión, superóxido dismutasa, catalasa, NQO1) neutraliza especies reactivas y facilita la conjugación y excreción de metabolitos tóxicos. Cuando estos mecanismos se combinan con alteraciones en la maquinaria apoptótica (downregulation de Bax, Bak, caspasa-3/8; upregulation de Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, XIAP, c-FLIP), la célula tumoral alcanza un umbral de tolerancia que permite su persistencia a pesar del daño acumulativo. La convergencia de estos niveles de regulación explica por qué la resistencia en osteosarcoma rara vez es reversible mediante la simple modificación de dosis o cronogramas, y subraya la necesidad de estrategias combinadas que aborden simultáneamente múltiples nodos de la red de supervivencia tumoral (10).

3. El microambiente tumoral óseo como modulador de la respuesta terapéutica

La farmacorresistencia en osteosarcoma no puede comprenderse exclusivamente desde la biología intrínseca de la célula neoplásica; el nicho óseo en el que se desarrolla actúa como un modulador activo que condiciona la exposición real a los fármacos y la capacidad adaptativa del tumor. La interacción bidireccional con células estromales, osteoblastos, osteoclastos y componentes de la matriz extracelular mineralizada genera señales paracrinas que promueven la supervivencia, la invasión y la tolerancia al estrés farmacológico. Factores solubles como TGF-β, IL-6, CXCL12, RANKL y VEGF, liberados por el estroma o por la propia matriz durante su remodelación osteolítica, activan vías pro-supervivencia en las células tumorales (STAT3, NF-κB, AKT, JAK2), reduciendo su dependencia de señales mitogénicas externas y facilitando la persistencia de subpoblaciones quiescentes o de baja proliferación, menos sensibles a agentes citotóxicos ciclo-específicos (11).

La arquitectura física del hueso tumoral introduce barreras farmacocinéticas relevantes que limitan la eficacia de los esquemas sistémicos. La densidad de la matriz osteoide maligna, la vascularización aberrante y la presión intersticial elevada limitan la difusión homogénea de los fármacos, creando gradientes de concentración que dejan nichos subterapéuticos donde las células tumorales pueden sobrevivir y reconstituir la masa tumoral tras el cese del tratamiento. A esto se suma la hipoxia regional, inducida por la demanda metabólica acelerada, la insuficiencia angiogénica y el colapso vascular por presión tumoral, que estabiliza HIF-1α y promueve un fenotipo más agresivo, con mayor capacidad de invasión, resistencia a la apoptosis y metabolismo glucolítico adaptativo (12). La acidificación del microambiente extracelular resultante (pH 6.5–6.8) no solo favorece la selección de clones tolerantes a pH bajo, sino que también altera la ionización y la penetración tisular de fármacos débiles básicos o ácidos, modificando su biodisponibilidad local y su unión a dianas intracelulares.

4. Biomarcadores de resistencia y modelos preclínicos translacionales

El estudio detallado del genoma y el transcriptoma ha permitido identificar posibles marcadores que predicen la respuesta al tratamiento en el osteosarcoma. Se ha observado que ciertas mutaciones y, en particular, moléculas de RNA no codificante como microRNAs y lncRNAs, regulan procesos clave como la apoptosis y la reparación del ADN, contribuyendo directamente a la farmacorresistencia. Sin embargo, su aplicación clínica sigue siendo limitada. La ausencia de protocolos estandarizados para su medición y la escasez de validaciones en cohortes independientes impiden que estos marcadores se utilicen de forma rutinaria para orientar las decisiones terapéuticas (13).

Para avanzar en este campo, la investigación ha dejado atrás los cultivos celulares tradicionales y ha adoptado modelos más complejos. Los organoides, los cocultivos tridimensionales y los injertos derivados de pacientes reproducen con mayor fidelidad la arquitectura del tumor y su entorno, ofreciendo plataformas más realistas para evaluar nuevas estrategias farmacológicas (11). Aun así, su implementación enfrenta barreras prácticas: son sistemas costosos, de crecimiento lento y difíciles de estandarizar para estudios a gran escala (14). Sumado a la gran variabilidad biológica de estos tumores y a la dificultad para obtener muestras repetidas de los pacientes, el desarrollo de la medicina de precisión depende ahora de técnicas menos invasivas, como las biopsias líquidas y la imagen molecular, que podrían permitir un monitoreo continuo de la evolución clonal. Su validación en ensayos prospectivos sigue siendo el paso indispensable para trasladar estos hallazgos a la práctica clínica habitual (15).

5. Nuevas estrategias terapéuticas y enfoques de re-sensibilización

Para superar la resistencia, se han desarrollado estrategias que van más allá de la quimioterapia convencional, centradas en bloquear rutas de supervivencia celular y reactivar la respuesta inmunitaria. Inhibidores de quinasas y moduladores epigenéticos han demostrado eficacia en estudios preclínicos, pero en la práctica clínica su uso se ve limitado porque el tumor compensa el bloqueo activando otras vías, y a su toxicidad se suma la falta de marcadores que permitan seleccionar a los pacientes que realmente se beneficiarán (16). De forma paralela, la inmunoterapia enfrenta la dificultad de actuar en un microambiente tumoral que suprime naturalmente la actividad de los linfocitos. Mientras los inhibidores de puntos de control han mostrado resultados modestos, se exploran terapias avanzadas como células CAR-T, células NK y vacunas personalizadas. Su combinación con radioterapia o estimuladores inmunitarios podría generar respuestas más duraderas, aunque la heterogeneidad de los antígenos tumorales y los perfiles de seguridad continúan limitando su aplicación generalizada (17).

Complementariamente, la nanotecnología ofrece soluciones para mejorar la distribución de los fármacos dentro del tejido óseo tumoral. Plataformas como nanopartículas y liposomas pueden diseñarse para liberar su carga de forma controlada ante estímulos específicos del entorno canceroso, e incluso transportar simultáneamente agentes citotóxicos y moléculas que reviertan los mecanismos de resistencia. No obstante, su traslado a la clínica enfrenta barreras prácticas importantes: la fabricación reproducible a escala industrial, la evaluación de toxicidad a largo plazo y la falta de estudios farmacocinéticos en población pediátrica exigen validaciones rigurosas antes de que estas herramientas puedan integrarse en los protocolos de atención estándar (18).

6. Desafíos en el diseño de ensayos clínicos y la medicina de precisión

La heterogeneidad molecular e histológica del osteosarcoma constituye el principal obstáculo para la estratificación eficaz en ensayos clínicos. Los criterios de inclusión basados exclusivamente en variables clínicas o estadísticas convencionales ignoran la diversidad de subtipos biológicos que coexisten bajo una misma entidad nosológica, diluyendo el poder estadístico y enmascarando respuestas reales en subgrupos minoritarios. La incorporación de biomarcadores dinámicos, particularmente mediante biopsias líquidas que monitorizan ADN tumoral circulante, perfiles de exosomas o células neoplásicas en sangre, permitiría capturar la evolución clonal en tiempo real y ajustar las intervenciones según la presión selectiva ejercida por el tratamiento. No obstante, la validación analítica y clínica de estas herramientas sigue pendiente, y su estandarización en cohortes multicéntricas es un requisito indispensable antes de su integración en diseños prospectivos. La falta de consenso en los puntos de corte, los métodos de extracción y los algoritmos de bioinformática dificulta la comparabilidad entre estudios y retrasa la adopción regulatoria (19).

La convergencia de datos multiómicos con modelos computacionales ofrece la posibilidad de identificar firmas predictivas de resistencia y optimizar regímenes combinatorios mediante simulaciones in silico. Los diseños adaptativos de plataforma y los ensayos en cesta podrían acelerar la evaluación de terapias dirigidas en poblaciones molecularmente definidas, superando las limitaciones de los estudios tradicionales de fase II. Sin embargo, la transferencia de hallazgos preclínicos a la práctica clínica continúa fracturada por la falta de concordancia entre los modelos experimentales y la biología humana, sumado a la ausencia de criterios de dosificación adaptativa que consideren la farmacocinética pediátrica y la variabilidad interindividual en el metabolismo y la eliminación de fármacos (20).

Conclusiones

El estancamiento en la supervivencia del osteosarcoma no responde a una escasez de agentes activos, sino a una comprensión fragmentaria de la farmacorresistencia como un proceso dinámico y ecológico, donde convergen inestabilidad genómica estructural, plasticidad epigenética y barreras fisicoquímicas del nicho óseo. La dicotomía tradicional entre resistencia primaria y secundaria simplifica un continuum biológico que exige estratificación molecular prospectiva y monitorización longitudinal. Mientras persista la brecha entre la eficacia observada en modelos preclínicos y los resultados clínicos, y no se validen biomarcadores predictivos en cohortes independientes, la extrapolación empírica de esquemas estandarizados seguirá siendo insuficiente para modificar el pronóstico en enfermedad metastásica o recurrente.

La traslación efectiva de las estrategias emergentes de re-sensibilización requiere abandonar los diseños clínicos rígidos y adoptar marcos adaptativos que integren biopsias líquidas, perfiles multiómicos y criterios de valoración dinámicos. La sinergia entre inhibición dirigida, modulación epigenética, inmunoterapia y sistemas de liberación nanotecnológica debe priorizarse sobre la monoterapia o la intensificación citotóxica indiscriminada. Solo mediante la consolidación de redes colaborativas internacionales, la estandarización de plataformas de detección y la transición hacia una oncología de precisión basada en la vigilancia clonal activa será posible convertir la resistencia en un parámetro accionable y superar la meseta terapéutica que caracteriza a esta neoplasia.

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Sobre los autores

Luis Guillermo Sandoval Benavides. Autor independiente, San José, Costa Rica. ORCID: 0000-0002-2162-6016.

Vanessa Rojas Navarrete. Autora independiente, San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0005-8185-8977.

Luis Carlos Velásquez Ventura. Autor independiente, San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0009-4428-0423.

Autor de correspondencia: Luis Guillermo Sandoval Benavides @

Sobre el artículo

Fecha de recepción: 10 de agosto de 2026

Fecha de aceptación: 10 de septiembre de 2026

Fecha de publicación: 14 de septiembre de 2026

DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0199

Conflictos de interés: ninguno

Consentimiento informado: No aplicable

Financiación: ninguna

Declaración ética: Los autores declaran que este trabajo se ha realizado de acuerdo con los principios éticos y las normas internacionales de investigación biomédica, respetando los criterios de confidencialidad, integridad científica y buenas prácticas editoriales.

Autoría y responsabilidad: Todos los autores declaran haber participado activamente en el desarrollo del trabajo, haber revisado y aprobado la versión final del manuscrito y asumir responsabilidad pública por su contenido, conforme a los criterios internacionales de autoría.