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Espondilitis anquilosante: una revisión bibliográfica actualizada

Espondilitis anquilosante: una revisión bibliográfica actualizada

Autora principal: Dra. Betzabeth Hidalgo Rojas

Vol. XVIII; nº 14; 775

Ankylosing spondylitis: an updated literature review

Fecha de recepción: 22/06/2023

Fecha de aceptación: 21/07/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 14; 775

Autores:

Dr. Donald Ruiz Xiao

Dra. Carolina Bolaños Vargas b

Dra. Lizbeth Ramírez Morales c

Dra. Gabriela Álvarez Mata d

a Médico General, Investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa

https://orcid.org/0000-0001-8805-772X

b Médico General, Investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa

https://orcid.org/0009-0005-8987-439X

c Médico General, Investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa

https://orcid.org/0009-0006-0212-1633

d Médico General, Investigador independiente, Universidad Latina de Costa Rica, San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0001-0391-1278

Resumen

La espondilitis anquilosante (AS) es una enfermedad inflamatoria crónica de columna axial. La prevalencia en adultos es aproximadamente del 0.1% al 1.4%. La AS está mediada por mecanismos inmunitarios principalmente autoinmune. Aún se desconoce su fisiopatología completa sin embargo se ha observado una fuerte asociación entre la presencia del gen HLA-B27 y la AS. Citoquinas como tumor necrosis factor α (TNF­α) IL 17  y IL 23  se ha visto relacionado con esta patología. Entre los factores de riesgo se encuentran los genes, los microbios, el estrés mecánico, el género y otros factores ambientales y de estilo de vida. Las manifestaciones clínicas se deben a la inflamación que afecta principalmente las articulaciones axiales, la entesis y estructuras extraarticulares como el tracto uveal, gastrointestinal, tejido músculocutáneo y el corazón. El diagnóstico se realiza por medio de los criterios diagnósticos modificados de New York, se basa en manifestaciones clínicas y parámetros radiográficos, al menos uno de cada uno de los anteriores es necesario para el diagnóstico definitivo. El tratamiento se basa en corticoides local o sistémicos, AINES, metotrexate, azatioprina, anticuerpos monoclonales anti IL-17A y antagonistas TNF­α.

Palabras clave: Espondilitis Anquilosante, Factor de necrosis tumoral α, citocinas, antígeno HLA-B27, articulaciones.

Abstract

Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease of the axial spine. The prevalence in adults is approximately 0.17%. AS is mediated by mainly autoimmune immune mechanisms. Its complete pathophysiology is still unknown, however a strong association between the presence of the HLA-B27 gene and AS has been observed. Cytokines such as tumor necrosis factor α (TNFα) IL 17 and IL 23 have been found to be related to this pathology. Risk factors include genes, microbes, mechanical stress, gender, and other environmental and lifestyle factors. Clinical manifestations are due to inflammation that primarily affects the axial joints, enthesis and extra-articular structures such as the uveal tract, gastrointestinal, musculocutaneous tissue and the heart. Diagnosis is made by means of the modified New York diagnostic criteria, based on clinical manifestations and radiographic parameters, at least one of each of the above is necessary for definitive diagnosis. Treatment is based on local or systemic corticosteroids, NSAIDs, methotrexate, azathioprine, anti-IL-17A monoclonal antibodies and TNFα antagonists.

Keywords: Ankylosing spondylitis, tumor necrosis factor α, cytokines, HLA-B27 antigen, joints.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Metodología

Se realizó una amplia búsqueda de artículos médicos en base de datos como PubMed, Medline, UpToDate, SciELO y Google Scholar. Como criterios de inclusión se utilizaron únicamente artículos desde el 2018 hasta el 2022, se utilizaron criterios de búsqueda como”Ankylosing spondylitis”” Ankylosing spondylitis diagnosis”” Ankylosing spondylitis management”” Ankylosing spondylitis Epidemiology” en idioma inglés. Se incluyeron revisiones bibliográficas, metaanálisis,resultados de análisis sistémicos y reporte de casos. En total se seleccionaron 15 referencias bibliográficas que cumplieron con los criterios anteriores.

Introducción

            La espondilitis anquilosante (AS ankylosing spondylitis) se agrupa en una serie de enfermedades llamadas en conjunto espondiloartritis que comparten signos clínicos, genéticos y mecanismo patogénicos. Se ha observado una relación estrecha entre la presencia del gen HLA-B27 y la AS.(1). Es una enfermedad crónica que afecta principalmente el esqueleto axial, es característico el dolor dorsal crónico, rigidez de la columna dorsal, afectación en articulaciones (espina dorsal y sacroiliacas principalmente) y entesis (2). Se pueden ver comprometidos órganos extraarticulares, siendo los más frecuentes la enfermedad inflamatoria intestinal, uveítis, lesiones mucocutáneas y anomalías cardiacas (3).

            El objetivo de este artículo es realizar una recopilación de las bibliografías más actualizados sobre AS con un máximo de 6 años y sintetizar esta información en una revisión actualizada que incluya la epidemiología, Etiología, factores de riesgo, clínica, así como los avances en el manejo y herramientas diagnósticas.

Epidemiología

     Las estimaciones de la incidencia y prevalencia de AS varían, siendo la incidencia de 0.05 a 1.4 casos por cada 10,000 personas/año y la prevalencia de 0.1% a 1.4%, respectivamente (4).

     Según el estudio “Changes in ankylosing spondylitis incidence, prevalence and time to diagnosis over two decades”, cuyo objetivo era evaluar los cambios en la incidencia, prevalencia y tiempo hasta el diagnóstico de la espondilitis anquilosante entre 1998 y 2017, basado en datos de la Clinical Practice Research Datalink del Reino Unido. Se obtuvieron las siguientes conclusiones: la prevalencia de AS disminuyó inicialmente entre 1998 y 2007, pero mostró un aumento entre 2007 y 2017 este aumento en la prevalencia de AS sugiere mejor supervivencia de los pacientes. Aún se identifica retraso en el diagnóstico y por lo tanto complicaciones sobre todo en la población femenina (4).

Etiología

    Es una enfermedad autoinmune y como tal influyen varios factores como antecedentes genéticos y factores ambientales  Aunque hay avances en el entendimiento de esta patología, la etiología exacta no se conoce (5).

     Hasta la fecha, los estudios han revelado algunos factores que podrían estar relacionados con la aparición de la espondilitis anquilosante, incluyendo: el trasfondo genético, la reacción inmunológica, la infección microbiana y la anormalidad endocrina (5).

 Trasfondo genético:

     Los estudios en gemelos han revelado una concordancia significativamente mayor entre gemelos monocigóticos (63%) que entre gemelos dicigóticos (23%) (5).

     La AS está asociada con la presencia de un marcador genético  llamado antígeno leucocitario humano (HLA)-B27. Este es una variante genética que desempeña un papel crucial en la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y distinguir entre células propias y extrañas. El 90-95% de las personas con AS tienen la variante genética HLA-B27, sin embargo la presencia de este marcador no garantiza que la persona desarrolle la enfermedad. Los subtipos más prevalentes en AS son HLA-B2705 (poblaciones caucásicas), HLA-B2704 (poblaciones chinas) y HLA-B2702 (poblaciones mediterráneas (5).

     Se han identificado variaciones genéticas en genes relacionados con el sistema inmunológico, como interleucinas (IL-23R, IL-6, IL-1A, IL-10) y  otros involucrados en la respuesta a la inflamación (ERAP1, ERAP2). Estas variaciones genéticas pueden afectar la respuesta inmunológica y los procesos inflamatorios en el cuerpo, contribuyendo al desarrollo de AS (5).

     Los pacientes positivos para HLA-B27 mostraron una edad promedio de inicio  de síntomas más baja y una mayor prevalencia de uveítis anterior aguda en comparación con los pacientes negativos para HLA-B27 (5).

      Hasta la fecha, se han identificado al menos 113 variantes genéticas implicadas en la EA, de las cuales 48 han alcanzado significancia a nivel genómico (6).

     El reconocimiento de las diferencias en los mecanismos involucrados en la patogénesis de la EA  no solo amplía nuestra comprensión de la enfermedad, sino que también impulsó avances en el diagnóstico, tratamiento y manejo adaptados a las necesidades específicas de las diferentes poblaciones (5).

     Se han identificado tres genes de la familia M1 de metalopeptidasas de zinc relacionados con la espondilitis anquilosante  ERAP1, ERAP2 y NPEPPS (que codifica la aminopeptidasa sensible a puromicina) (6).

 Factores inmunológicos y microbianos

     Se ha informado que en la sangre periférica de los pacientes con AS niveles de marcadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α e interferón (IFN)-γ  en niveles bajos. Se ha observado que los linfocitos T CD8+ en los pacientes con AS tienden a secretar más IL-10. A medida que se van identificando más genes, se descubren nuevas vías moleculares (5).

    La infección microbiana actúa como un factor desencadenante del sistema inmunitario innato del huésped y el desarrollo de la AS, se ha identificado a Klebsiella pneumoniae la cual actúa como un patógeno oportunista en el intestino humano normal y algunos estudios han sugerido que puede ser un agente exacerbante en el proceso autoinmune de la AS (6).

    Estudios científicos postulan que Klebsiella pneumoniae influye en el desarrollo de la AS de forma indirecta a través de la interacción con HLA-B27 (7).

Otros factores

   Desde el principio, en 1973, se planteó una posible asociación etiológica entre los factores endocrinos y la AS, debido a que la presencia de HLA-B27 y la AS difieren según el sexo. Se realizaron estudios que detectaron una disminución de la reserva de testosterona, niveles elevados de hormona luteinizante (LH), inversión en la relación estradiol/testosterona (E2:T) y niveles ligeramente aumentados de estradiol (E2) en pacientes con AS. Se ha informado que los niveles de estradiol en pacientes con AS activa son significativamente más bajos que en pacientes con EA inactiva durante el período menstrual. (5)

   Los niveles bajos de hormonas sexuales, especialmente de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), también pueden contribuir a la pérdida ósea en pacientes con AS. Se ha demostrado que los pacientes con AS presentan un eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) alterado, lo cual indica una deficiencia subclínica de glucocorticoides (5)

   Se cree que la vitamina D puede desempeñar un papel protector en la AS, ya que existe una correlación positiva entre los niveles séricos de vitamina D y la gravedad de la enfermedad (5)

Patogénesis

 Genética del MHC

     El MHC humano, también conocido como complejo HLA, pertenece a las proteínas de la superficie celular que actúan en el proceso de inmunidad adquirida. Hay tres subgrupos en la familia de genes del MHC: clase I, II y III. (5)

      La función fisiológica predominante de HLA-B27 es unir péptidos y presentarlos en la superficie de las células nucleadas para el reconocimiento por parte de las células T CD8+ (6).  Los estudios genéticos han concluido que HLA está relacionada aproximadamente en 20.1% de heredabilidad de la AS, además posee un alto grado de polimorfismo genético (7)

HLA-B27

    El gen HLA-B27, perteneciente a la proteína de superficie MHC-I codificada por el gen MHC B en el cromosoma 6, es el gen más importante que predispone a una persona a la espondilitis anquilosante. El HLA-B27 es el encargado de presentar antígenos péptidos a los linfocitos T involucrados en el proceso de defensa y se considera está  relacionado con AS y otras enfermedades inflamatorias asociadas. Un estudio revisó más de 7500 péptidos endógenos presentados por los ocho alelos más frecuentes de HLA-B27 (HLA-B2702 a HLA-B2709), lo que sugiere que los motivos de unión y  mostraron similitudes y diferencias significativas entre los diferentes alelos de HLA-B27 (5).

    La conexión entre HLA-B27 y AS aún no se conoce por completo, aunque se acepta ampliamente que todo el proceso intracelular de formación de HLA-B27 debe tenerse en cuenta. Hay algunas teorías predominantes sobre el mecanismo que incluyen: la hipótesis del péptido artritogénico, la hipótesis del plegamiento incorrecto, la hipótesis de la mimetización molecular, así como la hipótesis del homodímero HLA-B27 en la superficie celular (5).

    Basada en el papel de presentación de péptidos antigénicos de las moléculas de clase I de HLA, la hipótesis del péptido artritogénico postula que los complejos péptido-MHC exclusivos estructuralmente pueden iniciar directamente respuestas autoinmunes específicas de HLA-B27, basándose en la estructura primaria de los péptidos antigénicos (5). Algunos péptidos microbianos son similares a los péptidos propios en los tejidos corporales y pueden activar la respuesta de ciertos linfocitos T CD8+ específicos de HLA-B27. Los linfocitos T reaccionan con estos complejos HLA-B27-péptido, lo que lleva a la autoreactividad y enfermedad autoinmune (6).

   Se ha sugerido que el cartílago, especialmente los proteoglicanos son el objetivo inmunológico básico en la espondiloartritis (SpA), los estudios sobre estos péptidos han obtenido resultados inconsistentes hasta el momento (6).

    Se ha observado que HLA-B27 tiende a plegarse de manera incorrecta y formar dímeros en lugar de complejos normales con β2m y péptidos. Estos dímeros de HLA-B27 pueden contribuir al desarrollo de AS y otras enfermedades relacionadas (6). Se ha descubierto que los dímeros de HLA-B27 interactúan con receptores expresados en células inmunitarias, como células asesinas naturales (NK), monocitos y linfocitos, a través de receptores similares a inmunoglobulinas, lo que podría desencadenar respuestas autoinmunes (7).

ERAP1 y ERAP2

   Se ha identificado previamente que tres aminopeptidasas están relacionadas con la vulnerabilidad a la espondilitis anquilosante: ERAP1 (que codifica la aminopeptidasa 1 del retículo endoplásmico (ERAP1)), ERAP2 (que codifica ERAP2) y NPEPPS (que codifica la aminopeptidasa sensible a la puromicina (PSA) (5).

   La función de las proteínas codificadas por estos genes es recortar péptidos a longitudes adecuadas para su presentación por las moléculas HLA (antígeno leucocitario humano). Se ha demostrado que una disminución en la actividad de ERAP1 reduce la estabilidad de HLA-B27 48. ERAP1 parece afectar el manejo de péptidos por parte de subtipos de HLA-B27 asociados con AS en mayor medida que a subtipos de HLA-B27 no asociados con AS (6).

Vía IL-23/IL-17

   En la AS, la primera indicación de la relevancia de la vía IL-23/IL-17 provino de un estudio GWAS en 2007 que identificó un polimorfismo del receptor de IL-23 (IL-23R) relacionado con la patogénesis de la AS. (5)

     En humanos, la diferenciación de las células Th17 puede ser desencadenada por IL-23, TGF -β e IL-1β, entre otras citocinas inflamatorias (6).

     El IL-17 e IL-23 actúan como citocinas principales en la espondiloartritis axial (axSpA) y la artritis psoriásica. Estudios han mostrado niveles más altos de IL-23 e IL-17 en suero y la presencia de células IL-17+ en las articulaciones facetarias de pacientes con AS, lo que sugiere que el sistema inmunológico innato puede ser de mayor relevancia (7).

     Se ha demostrado que bloquear la vía IL-23/IL-17 puede mejorar significativamente la AS, lo que indica un papel importante en su desarrollo. Los inmunocitos diferenciados generan IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26 y CCL20 (7).

Activación y diferenciación de linfocitos

    Otro factor genético no relacionado con el MHC importante en la patogénesis de la AS son los genes que modulan la activación y diferenciación de los linfocitos T CD4+ o CD8 (5)

    Un factor de transcripción relacionado con la familia de factores de transcripción Runx, es crucial para regular la expresión de genes específicos de linajes y puede estimular la diferenciación de linfocitos T a linfocitos T CD8+. Se ha relacionado a los polimorfismos de RUNX3 con varias enfermedades inmunológicas humanas o procesos inflamatorios, incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis psoriásica y AS (6).

    El RUNX3 estimula la expresión de eomesodermina codificada por el gen EOMES y es el factor de transcripción relacionado con la diferenciación de linfocitos T CD8.  Se ha demostrado que los polimorfismos de moléculas involucradas en la activación o supresión de los linfocitos, como la proteína de muerte celular programada 1 (PDCD1) que codifica PD-1, o el antígeno 4 del linfocito T (CTLA-4), que codifica CTLA-4, influyen en la susceptibilidad a AS (7).

Estas variantes de genes no relacionados con el MHC funcionan en la patogénesis de AS a través de mecanismos desconocidos, y se necesitan investigaciones adicionales sobre sus vías y posibles aplicaciones clínicas (7).

Células inmunes y citoquinas innatas

    La AS es un tipo de espondiloartritis seronegativa que generalmente se asocia con inflamación crónica que involucra células dendríticas (DCs), macrófagos, células NK y células inmunes adaptativas. Estas células inmunes producen diversas citoquinas innatas que desempeñan un papel crucial en el desarrollo de AS.  Las DCs humanas ubicadas en órganos linfáticos y no linfáticos se dividen en subconjuntos (5).

     Se ha demostrado que reducir su nivel tiene un efecto protector contra AS. La cantidad de células NK también es mayor en pacientes con AS. Los niveles aumentados de IL8 y SDF-1 en pacientes con AS aumentan la expresión del receptor inhibidor de células NK, molécula de adhesión celular de antígeno carcinoembrionario (CEACAM1), inhibiendo así la actividad de las células NK (6).

     Las células NK reconocen específicamente las moléculas HLA-B27 a través del receptor inhibidor NK KIR3DL1. Por lo tanto, estos dos tipos de células son importantes en la expresión de quimiocinas y en el desarrollo de AS (6).

    La respuesta de las células Th2 puede estar aumentada en pacientes con AS debido a la sobreexpresión del receptor de quimiocina CCR4 en las células T CD4+. Las investigaciones han revelado concentraciones elevadas de IL-17 e IL-23 en suero en pacientes con AS. Se ha informado que en pacientes predispuestos, el complejo IL-23/receptor de IL-23 provoca un aumento en la producción de IL-17 al inducir la proliferación y diferenciación terminal de las células Th17 (6).

     El eje IL-23/IL-17 provoca la secreción de moléculas inflamatorias por parte de fibroblastos, células endoteliales, células dendríticas o macrófagos, lo que induce la destrucción articular y la inflamación que se observan tanto en la artritis reumatoide como en AS (7).

Factores de riesgo

            Entre los factores de riesgo se encuentran los genes, la microbiota intestinal, el estrés mecánico, el género y otros factores ambientales y de estilo de vida. Aunque se ha investigado ampliamente, aún no se comprende completamente cómo estas interacciones predisponen a los pacientes al desarrollo de la AS. Sin embargo es importante analizar cada uno de estos factores y su contribución a la patogénesis de la enfermedad (8).

Genéticos

            La genética de la AS implica la presencia de HLA-B27 y otros genes dentro del MHC, así como genes no MHC como ERAP1 e IL23R (8).

            El HLA-B27 todavía se considera un factor importante que está altamente asociado con el desarrollo de la AS, este tiene una familia con alto grado de polimorfismos genéticos que van desde HLA-B*27:01 a HLAB*27:232, siendo el subtipo más común el HLAB*27:05, el cual está ampliamente distribuido en todas las razas y etnias y tiene una fuerte asociación con AS. Se ha investigado ampliamente la función de HLA-B27 en la patogénesis de AS y se han propuesto seis mecanismos posibles, que incluyen la presentación de péptidos “artritogénicos” a células T, la tendencia de HLA-B27 a plegarse incorrectamente en el retículo endoplásmico, la formación de homodímeros de HLA-B27, la alteración en la invasión y eliminación de bacterias artritogénicas, el reconocimiento de HLA-B27 como antígeno por células T y la influencia del microbioma en la susceptibilidad a la enfermedad (8). Los genes del MHC distintos a HLA-B27 también se han asociado a la susceptibilidad del AS. La AS se ha asociado positivamente con HLA-B*40 y negativamente con HLA-B*07, B*35 y B*57 en diferentes poblaciones étnicas. Otros genes dentro del MHC que se han asociado a AS aparte de HLA-B son HLA-C, HLA-DP, HLA-DRA y HLA-DRB1. La variación en estos genes puede influir en la respuesta inmunológica y la susceptibilidad a la EA (8).

            Otros genes no pertenecientes al MHC relacionados a la AS han sido identificados a través de estudios de asociación a nivel genómico. Algunos de los genes no MHC implicados en la EA incluyen el endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1) y el receptor de interleucina 23 (IL23R). La presencia de ERAP1 se ha asociado más frecuentemente en pacientes con AS que también son positivos para HLA-B27. Estos genes desempeñan un papel en la regulación del sistema inmunológico y la inflamación (8).

Microbiota intestinal y factores asociados

            La microbiota intestinal juega un papel importante en individuos con AS, especialmente en aquellos que ya son genéticamente susceptibles. Se ha visto que el HLA-B27 puede conferir susceptibilidad a la AS al alterar la microbiota intestinal y mostrar una variedad separada y divergente de péptidos en el intestino, lo que conlleva a un desequilibrio microbiano, inflamación y posterior sobreproducción de IL-23 y otros mediadores proinflamatorios. También se ha visto aumento de la permeabilidad intestinal en  familiares de primer grado y en modelos animales experimentales, lo que quizás permita una mayor exposición sistémica a microbios intestinales potencialmente patógenos (8).

            Diversas familias de bacterias intestinales se han asociado con el desarrollo de la AS en humanos. Estudios han demostrado que ciertas bacterias, como Lachnospiraceae, Prevotellaceae y Rikenellaceae, están aumentadas en pacientes con AS, mientras que otras, como Bacteroides sp., están disminuidas. Además, se ha observado una relación entre estas familias microbianas asociadas con la AS y los niveles de calprotectina fecal, un marcador de inflamación intestinal. También se ha encontrado prevalencia de disbiosis intestinal en pacientes con AS, lo que sugiere que cambios en la microbiota pueden contribuir al desarrollo y la progresión de la enfermedad (8).

            La inflamación intestinal asintomática, especialmente en el íleon terminal, es frecuente en pacientes con AS, especialmente en aquellos con artritis periférica. Se ha observado una sobreproducción de IL-23 en las células de Paneth que recubren el intestino delgado, lo que sugiere una asociación entre los polimorfismos en el receptor de IL-23 y la inflamación intestinal. Sin embargo, no se ha encontrado evidencia de una conexión exacta entre la AS y la inflamación subclínica del intestino (8).

            Un estudio retrospectivo de casos y controles sugirió que la lactancia materna tiene un efecto protector en el desarrollo de la AS. Se determinó que esta puede disminuir la prevalencia familiar de la AS, quizás a través de factores inducidos en el intestino para aquellos que fueron amamantados (8).

Infecciones

            Se ha sugerido que la Klebsiella pneumoniae podría estar involucrada en la patogénesis de la AS, especialmente en aquellos pacientes que son positivos para el HLA-B27. Algunos estudios han encontrado una mayor prevalencia de anticuerpos contra la Klebsiella pneumoniae en pacientes con AS, mientras que otros estudios no han encontrado una asociación significativa, es decir, los resultados sobre la relación entre klebsiella pneumoniae y AS son contradictorios. Es importante destacar que la investigación sobre la posible asociación entre la Klebsiella pneumoniae y la AS aún está en curso y no se ha llegado a un consenso claro. Se requiere más investigación para comprender mejor el papel de esta bacteria en la patogénesis de la AS (8).

            Las infecciones durante la hospitalización en la infancia están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar AS, según un estudio nacional de casos y controles en Suecia. La apendicitis se asoció con un menor riesgo de AS, mientras que las tasas de infecciones del tracto respiratorio y la amigdalitis fueron mayores en pacientes con AS en comparación con los controles. No hubo asociaciones entre la espondiloartritis (SpA) y ningún otro tipo de infección (8).

Estrés mecánico

            Según un estudio por McGonagle and colleagues y estudios recientes se encontró que el estrés mecánico está involucrado en el desarrollo de la entesitis y puede desencadenar la inflamación en las articulaciones afectadas (8).

            Los pacientes con SpA que realizan trabajos físicamente exigentes tienen más probabilidades de experimentar discapacidad laboral permanente o temporal, especialmente en ocupaciones que requieren flexibilidad dinámica, es decir, la capacidad de doblarse, estirarse, torcerse o alcanzar repetidamente; porque los pacientes con SpA tienden a tener más limitaciones funcionales que aquellos cuyos trabajos anteriores requerían poca o ninguna flexibilidad dinámica (8).

Género

            A pesar de la prevalencia equivalente de HLA-B27 entre hombres y mujeres, varios estudios sugieren que existen diferencias de género en el diagnóstico, la presentación clínica y los resultados de la EA. Se reporta que la AS afecta más a los hombres en comparación con las mujeres en una proporción de aproximadamente 2:1. Según estos estudios, los hombres tienen mayor riesgo para la progresión de la axSpA no radiográfica a la forma radiográfica de la enfermedad, aunque se necesitan más estudios longitudinales para confirmarlo; también tienden a experimentar un inicio más temprano de la AS, lo que lleva a un diagnóstico más temprano. En términos de actividad de la enfermedad, los hombres tienen una menor actividad medida por diferentes índices, pero presentan una peor movilidad espinal y un mayor compromiso radiográfico. En cambio las mujeres tienen mayor retraso en el diagnóstico, mayor discapacidad funcional y una menor calidad de vida en comparación con los hombres; también suelen tener más artritis periférica y una mayor prevalencia de artritis, dactilitis y entesitis en comparación con los hombres. Se ha observado un dimorfismo sexual en la activación del sistema inmunológico en pacientes con AS, especialmente en el eje Th17, lo que puede contribuir a las diferencias clínicas entre hombres y mujeres. Es importante tener en cuenta que estas diferencias pueden estar influenciadas por diversos factores y se requiere más investigación para comprender completamente la relación entre el género y la EA (8).

Factores sociales y estilo de vida

            Entre los factores sociales y estilo de vida se encuentran hermanos mayores, niveles de vitamina D y fumado de cigarrillos y cigarrillos electrónicos (8).

            Con respecto al riesgo de tener hermanos mayores, según un estudio, se ha observado que estos se asocian fuertemente con un mayor riesgo de desarrollar AS y un peso al nacer por debajo de 3000 g, pero no el bajo peso al nacer. Dado que fue un único estudio, se requiere más investigación sobre las características perinatales y/o la presencia de hermanos mayores en el riesgo de desarrollar AS (8).

            Según datos actuales sobre los niveles de vitamina D, sugieren que puede tener efectos significativos tanto en la inmunidad innata como adquirida, y que su deficiencia puede estar asociada tanto con la susceptibilidad como con la gravedad de la enfermedad en la AS y otras enfermedades autoinmunes (8).

            Fumar actualmente, pero no tener antecedentes de tabaquismo, parece ser un factor de riesgo para la AS y está relacionado con el nivel de actividad de la enfermedad en aquellos con AS. Los efectos proinflamatorios y prooxidantes del tabaquismo se cree que contribuyen al inicio de la AS en individuos genéticamente predispuestos y a la evolución de la espondiloartritis axial no radiográfica (nr-axSpA) hacia la AS. Además, fumar se asoció de forma independiente con una mayor inflamación de las articulaciones sacroilíacas detectada por resonancia magnética en cada visita durante un período de seguimiento de 5 años. En cuanto a los cigarrillos electrónicos, no hay datos específicos disponibles para pacientes con AS que fuman cigarrillos electrónicos. Sin embargo, se ha encontrado en un estudio en un modelo murino de artritis que la nicotina, presente en los cigarrillos electrónicos, puede exacerbar la artritis inflamatoria, lo que sugiere que estos productos pueden tener efectos perjudiciales en pacientes con AS (8).

Otros factores

            Se ha investigado la participación de aspectos inmunológicos en la patogénesis de la AS. Se ha observado que los pacientes con AS presentan alteraciones en diversos tipos de células inmunológicas, como una disminución de las células T reguladoras y una menor expresión de reguladores de puntos de control negativos en los linfocitos T como PD-1 y Tim-3. También se ha encontrado una menor producción de IL-10 por las células T CD4+ y una mayor producción de IL-6 por las células T CD8+ en comparación con individuos sanos; estos hallazgos sugieren que la regulación negativa de la respuesta inmunológica está comprometida en la AS. Además, se ha descubierto que los pacientes con AS tienen niveles más altos de factor de inhibición de migración de macrófagos (MIF) en suero, lo cual se relaciona con la progresión de la enfermedad. Esta alta producción de MIF conlleva a la generación de TNF-α en monocitos y a la activación de β-catenina en osteoblastos, lo que induce mineralización osteoblástica (8).

Diagnóstico

            La AS es una enfermedad en la cual los hallazgos clínicos y radiológicos desempeñan un papel fundamental en el diagnóstico y evaluación. Los criterios diagnósticos modificados de Nueva York (mNY), ver tabla nº1 Criterios modificados de Nueva York (al final del artículo), describen los parámetros necesarios para el diagnóstico definitivo de AS (2,3,9). La historia clínica y el examen físico deben abordar todos los sistemas, ya que la AS puede tener varias manifestaciones musculoesqueléticas axiales y periféricas, así como características extraarticulares y debe descartar o confirmar enfermedades asociadas como psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, uveítis, entre otras (2-3). Los parámetros radiológicos, además de la evidencia de sacroilitis, se puede observar cambios osteodestructivos, los cuales ocurren con menor frecuencia y pueden incluir erosiones; esta junto con la esclerosis son signos tempranos de progresión radiográfica que pueden preceder al desarrollo de sindesmofitos, los cuales pueden crecer y unir vértebras adyacentes, lo que finalmente conduce a la fusión espinal o a la característica “columna de bambú” en algunos pacientes (2,3,10).

            Los hallazgos de laboratorio en AS son generalmente inespecíficos pero pueden ayudar en el diagnóstico. Estos incluyen anemia normocrómica y normocítica, leve leucocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), aumento de la proteína C reactiva (PCR) y elevaciones de fosfatasa alcalina e IgA. Es importante destacar que la seropositividad a HLA-B27 no es necesaria ni suficiente para establecer el diagnóstico de AS. Por lo tanto, el diagnóstico de AS se basa en una historia clínica detallada, examen físico y confirmación radiológica. Incluso si no se cumplen todos los criterios mencionados, la enfermedad no debe ser descartada. En algunos casos, la evidencia radiológica de la participación de la columna lumbar puede no aparecer durante el primer año de inicio de la enfermedad, por lo que se debe seguir considerando un diagnóstico probable de AS en presencia de manifestaciones clínicas típicas (2,3).

            Los criterios mNY describen los parámetros necesarios para el diagnóstico definitivo de AS, mientras que los métodos de puntuación radiográfica permiten evaluar el daño estructural. Existen varios métodos de puntuación, como BASRI, que evalúa radiografías de vista anteroposterior de la pelvis, la columna lumbar y la columna cervical, SASSS, (Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score), que evalúa las esquinas posteriores y anteriores de la columna lumbar, mSASSS, que es una modificación del SASSS y evalúa sólo los bordes anteriores de la columna lumbar y cervical en una vista lateral, y RASSS (Radiographic Ankylosing Spondylitis Spinal Score),  un método de puntuación más nuevo que incluye segmentos vertebrales evaluados en el mSASSS y además las vértebras inferiores de la columna torácica (T10-T12), puntuando el daño estructural basado enteramente en la formación de nuevo hueso. Sin embargo, estos métodos pueden tener limitaciones, como la incapacidad para evaluar la participación de las articulaciones facetarias y la columna  torácica (10).  Por lo que se realizó  estudio que comparó tres de estos métodos (es decir, BASRI, SASSS y mSASSS) y concluyó que el mSASSS es el método más adecuado para puntuar la progresión radiográfica en ensayos clínicos de AS (10,11).

            El mSASSS es un método validado para evaluar los cambios estructurales crónicos en radiografías convencionales. Este método utiliza puntuaciones para cuantificar las anomalías en los bordes de las vértebras, se puntúa cada borde vertebral superior e inferior de la siguiente manera: 0 = ninguna anormalidad; 1 = erosión y/o esclerosis y/o cuadriculación; 2 = sindesmofito (sin puentes); 3 = puentes óseos totales entre los bordes vertebrales superiores e inferiores (anquilosis), con la excepción de que la tercera vértebra cervical C3 no se puntúa por cuadriculación. El mSASSS total (rango: 0-72) es la suma de las puntuaciones calculadas para los 24 bordes vertebrales. La progresión del daño estructural en pacientes con AS se puede medir mediante cambios absolutos en el mSASSS, la proporción de pacientes que superan un umbral específico o la aparición de nuevos sindesmofitos. Es recomendable presentar los datos en gráficos de probabilidad acumulativa y se sugiere un seguimiento de al menos 2 años para detectar la progresión en un número significativo de pacientes. Algunos estudios han propuesto un intervalo de seguimiento más corto, incluso de 1 año (10).

            Para la evaluación de la progresión del daño estructural se pueden utilizar otros métodos de imagen, aparte de la radiografía convencional, ver tabla 2. Recomendaciones de la EULAR sobre el uso de métodos de imagen en el diagnóstico y monitoreo de axSpA, se muestra un resumen sobre las recomendaciones de la radiografía, tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM), según la EULAR (European League Against Rheumatism). De manera general, la radiografía convencional es el método de primera línea, pero solo detecta cambios tardíos después de la inflamación, capturando la enfermedad en una etapa avanzada, disminuyendo significativamente el efecto positivo de la terapia biológica, que solo es efectiva con cambios inflamatorios agudos coexistentes. La TC tiene la ventaja, en comparación con la radiografía convencional, de poder detectar cambios estructurales. Se ha visto que la TC de baja dosis muestra promesa en el monitoreo del daño estructural, ya que podría ofrecer un medio más sensible que la radiografía convencional para evaluar el daño estructural. En cuanto a la resonancia magnética (RM), se utiliza para evaluar la axSpA y se enfoca en el edema de médula ósea/osteítis como indicativo de inflamación activa. Sin embargo, no se consideran otras lesiones inflamatorias activas o cambios inflamatorios crónicos en la definición. Se han propuesto avances en la RM, como la secuencia ponderada por difusión (DWI) y secuencias dinámicas ponderadas por contraste mejorado (DCE), para el diagnóstico temprano y la monitorización de la actividad de la enfermedad en la axSpA. No obstante, sigue siendo necesario encontrar métodos más precisos para diagnosticar tempranamente y evaluar la progresión de la enfermedad, y es posible que las secuencias alternativas de RM (como DWI y DCE), la TC de baja dosis y la imagen híbrida sean las soluciones que se están buscando (10,11).

Tratamiento

Tofacitinib

            Los AINES han sido recomendados como la primera línea de tratamiento para esta condición, seguidos por los DMARDS biológicos, tales como los inhibidores del TNF (TNFi) (12).

            Tofacitinib es un inhibidor de JAK que se encuentra en investigación para el tratamiento de espondilitis anquilosante.  En un estudio de fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas, realizado en pacientes mayores de 18 años con espondilitis anquilosante, tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día, demostró mayor eficacia que el placebo en la semana 12. Tofacitinib 5 mg dos veces al día demostró mayor eficacia versus placebo en la semana 16, con rápida y sostenida respuesta, y sin aumento de riesgos identificados hasta la semana 48. Estos resultados sugieren que la inhibición de JAK puede ser un nuevo mecanismo de acción para el tratamiento de la espondilitis anquilosante. En este estudio, la respuesta en la semana 16, con el uso de tofacitinib 5 mg dos veces al día fue significativamente mayor con tofacitinib que con placebo. En pacientes que pasaron de placebo a tofacitinib en la semana 16, hubo una mejoría en la respuesta clínica entre las semanas 16 a 24, sostenida hasta la semana 48. No se reportaron muertes ni casos de malignidad, eventos tromboembólicos, perforación gastrointestinal o infecciones oportunistas. En la fase II de este estudio, se observaron mejoras significativas en las imágenes por resonancia magnética, al utilizar tofacitinib 5 mg dos veces al día versus placebo (12).

Secukinumab

            Primer inhibidor de IL-17A aprobado para el tratamiento de espondilitis anquilosante.  El uso subcutáneo de este medicamento versus placebo, significativamente mejoró los signos y síntomas clínicos de la espondilitis anquilosante en 3 de 4 estudios en fase III. Ha sido bien tolerado hasta por 5 años de tratamiento, el efecto adverso más conocido es la nasofaringitis. EULAR recomienda su uso en pacientes con actividad persistente de la enfermedad a pesar del uso de terapia convencional, incluyendo AINES (13).

Consideraciones clínicas en espondilitis anquilosante

  • Mejoría en signos y síntomas de espondilitis anquilosante, con beneficios a largo plazo.
  • Mejoría en calidad de vida, funcionalidad, movilidad espinal.
  • Reduce inflamación de la articulación sacroiliaca, con poca posibilidad de progresión radiológica.
  • Buena tolerancia en general.

En diferentes estudios, 150 mg subcutáneos de secukinumab, mejoraron los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante, con mayor respuesta que placebo, en la semana 16.  Pacientes que cambiaron de placebo a secukinumab 150mg ya fuera en semana 16 o 24, tuvieron buena respuesta y esta se mantuvo a lo largo del tiempo. Secukinumab subcutáneo, 150mg, ha sido bien tolerado.  Entre los efectos secundarios más conocidos se encuentran la nasofaringitis, dolor de cabeza, diarrea e infecciones del tracto respiratorio superior. El tratamiento con secukinumab puede elevar el riesgo de infecciones.  Por ejemplo, se han reportado casos de Candida, los cuales se han resuelto con el uso de terapia antifúngica.  Los pacientes deben ser evaluados para excluir la presencia de tuberculosis previo a comenzar el tratamiento con dicho fármaco, y si hay tuberculosis activa, el medicamento no debe ser suministrado (13).

Otras terapias

            En un estudio fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, se evaluó el efecto de ixekizumab en la espondilitis anquilosante a nivel axial.  Este medicamento es un anticuerpo monoclonal que se une a IL-17A.  Se arrojaron buenos resultados en cuanto a su uso. (14).

            Se han realizado estudios con un nuevo AINE llamado ácido B-D-manurónico, y se concluyó que su respuesta después de 12 semanas de uso, fue similar a la obtenida con naproxeno, con mejor perfil de seguridad, sin efectos a nivel renal y con buena tolerancia gástrica (14).

            Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que se une a IL-12 e IL-23 mediante la subunidad proteica de p40.  Dos estudios demostraron su eficacia en pacientes con espondilitis anquilosante activa, incluyendo pacientes que no tuvieron buena respuesta con el uso de inhibidores de TNF. (15).

Hasta la fecha, las opciones terapéuticas para pacientes con espondilitis anquilosante incluyen AINES e inhibidores de TNF.  La terapia física debe ser considerada también como parte del tratamiento de dicha condición.  Sin embargo, del 20-40% de pacientes no responden a los inhibidores de TNF (15).

Conclusión

             La AS presenta una prevalencia de 0.1% a 1.4%, se ha observado un aumento de esta cifra por una mejoría en la supervivencia de los pacientes.

Aunque se desconoce aún la patofisiología exacta se sabe que los factores inmunes y genéticos están fuertemente implicados como lo es la variante genética HLA-B27, T CD8+,interleucinas (IL-23R, IL-6, IL-1A, IL-10), factor de necrosis tumoral (TNF)-α e interferón (IFN)-γ, ERAP1, ERAP2, NPEPPS,  RUNX3, células dendríticas (DCs), macrófagos, células NK y células inmunes adaptativas. Actualmente se sabe que existen factores de riesgo que predisponen a la AS como la microbiota intestinal, el estrés mecánico, sexo masculino y otros factores ambientales y de estilo de vida (niveles de vitamina D, fumado de cigarrillos y cigarrillos electrónicos).

Nuevos tratamientos y constantes investigaciones han mejorado la vida de los pacientes, esto se traduce como anteriormente se menciona en un aumento de la prevalencia. Actualmente el tratamiento de primera línea son los AINES,Tofacitinib y Secukinumab actúan directamente sobre factores que causan la enfermedad, han mostrado excelentes resultados en estudios con respecto al placebo.

Ver anexo

Referencias

  1. Taurog JD. Spondyloarthritis. en: Harrison ‘s Principles of Internal Medicine. 20th ed. New York Chicago San Francisco Mcgraw Hill Education; 2018. p. 2563–8.
  2. Wenker KJ, Quint JM. Ankylosing Spondylitis. en: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing LLC; 2023 [citado el 2023 Jun 19]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470173/
  3. Ebrahimiadib N, Berijani S, Ghahari M, Golsoorat Pahlaviani F. Ankylosing Spondylitis. Journal of Ophthalmic and Vision Research [Internet]. 2021 Jul 29 [citado el 2023 Jun 19];16(3):462–9. Disponible en: https://knepublishing.com/index.php/JOVR
  4. Crossfield SSR, Marzo-Ortega H, Kingsbury SR, Pujades-Rodriguez M, Conaghan PG. Changes in ankylosing spondylitis incidence, prevalence and time to diagnosis over two decades. RMD Open. 2021 Dec;7(3):e001888.
  5. Zhu W, He X, Cheng K, Zhang L, Chen D, Wang X, et al. Ankylosing spondylitis: etiology, pathogenesis, and Treatments. Bone Research. 2019 Aug 5;7(1):1–16.
  6. Ranganathan V, Gracey E, Brown MA, Inman RD, Haroon N. Pathogenesis of ankylosing spondylitis — recent advances and future directions. Nature Reviews Rheumatology. 2017 Apr 27;13(6):359–67.
  7. Chen B, Li J, He C, Li D, Tong W, Zou Y, et al. Role of HLA-B27 in the pathogenesis of ankylosing spondylitis. Molecular Medicine Reports. 2017 Feb 24;15(4):1943–51.
  1. Hwang MC, Ridley L, Reveille JD. Ankylosing spondylitis risk factors: a systematic literature review. Clin Rheumatol [Internet]. 2021;40(8):3079–93. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s10067-021-05679-7
  2. Rahbar MH, Lee M, Hessabi M, Tahanan A, Brown MA, Learch TJ, et al. Harmonization, data management, and statistical issues related to prospective multicenter studies in Ankylosing spondylitis (AS): Experience from the Prospective Study Of Ankylosing Spondylitis (PSOAS) cohort. Contemp Clin Trials Commun [Internet]. 2018;11:127–35. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.conctc.2018.07.004
  3. van der Heijde D, Braun J, Deodhar A, Baraliakos X, Landewé R, Richards HB, et al. Modified stoke ankylosing spondylitis spinal score as an outcome measure to assess the impact of treatment on structural progression in ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) [Internet]. 2019;58(3):388–400. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/key128
  4. Kucybała I, Urbanik A, Wojciechowski W. Radiologic approach to axial spondyloarthritis: where are we now and where are we heading? Rheumatol Int [Internet]. 2018;38(10):1753–62. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s00296-018-4130-1
  5. Deodhar A, Sliwinska-Stanczyk P, Xu H, Baraliakos X, Gensler LS, Fleishaker D, et al. Tofacitinib for the treatment of ankylosing spondylitis: a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2021 Apr 27;80(8):1004–13.
  6. Blair HA. Secukinumab: A Review in Ankylosing Spondylitis. Drugs. 2019 Feb 22;79(4):433–43.
  7. Garcia-Montoya L, Gul H, Emery P. Recent advances in ankylosing spondylitis: understanding the disease and management. F1000Research. 2018 Sep 21;7:1512.
  8. Tahir H. Therapies in ankylosing spondylitis—from clinical trials to clinical practice. Rheumatology. 2018 Nov 1;57(suppl_6):vi23–8.