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Estudio de la investigación clínica sobre las terapias basadas en células CAR T

Estudio de la investigación clínica sobre las terapias basadas en células CAR T

Autora principal: Almudena Higuera Gómez

Vol. XVIII; nº 23; 1095

Study of clinical research on CAR T-cell-based therapies

Fecha de recepción: 05/11/2023

Fecha de aceptación: 05/12/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 23 Primera quincena de Diciembre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 23; 1095

Autora:

Almudena Higuera Gómez

Enfermera

Consultas Externas de Hematología

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España

Resumen

La investigación con células CAR T se ha convertido en un campo de rápida evolución, con cambios en los enfoques en enfermedades hematológicas como la leucemia, el linfoma y el mieloma; en enfermedades autoinmunes como el lupus, neuromielitis óptica y la miastenia gravis, y los tumores sólidos. En esta investigación se han analizado las investigaciones iniciadas en los diez primeros meses del 2023 según la base de datos Clinical Trials y se observa que predominan las enfermedades hematológicas con el 69% (94 investigaciones), muy por delante de los tumores sólidos con el 26% (35 investigaciones) y enfermedades autoinmunes, el 5% (8 investigaciones). Esto es coherente con el uso establecido de las células CAR T en el tratamiento de ciertos tipos de cánceres hematológicos, como la leucemia y el linfoma. Los tumores sólidos también han sido objeto de investigación, aunque en menor medida.

Palabras clave

Investigación clínica, CAR T, ensayos clínicos, hematológica, tumor sólido, autoinmune

Abstract

CAR T cell research has become a rapidly evolving field, with changes in approaches in hematological diseases such as leukemia, lymphoma, and myeloma; and in autoimmune diseases such as lupus, optic neuromyelitis, myasthenia gravis, and solid tumors. This research has analyzed the investigations initiated in the first ten months of 2023 according to the Clinical Trials database and shows that hematological diseases predominate with 69% (94 investigations), well ahead of solid tumors with 26% (35 investigations), and autoimmune diseases, 5% (8 investigations). This is consistent with the established use of CAR T cells in the treatment of certain types of hematological cancers, such as leukemia and lymphoma. Solid tumors have also been investigated, albeit to a lesser extent.

Keywords

Clinical research, CAR T, clinical trials, hematology, solid tumor, autoimmune

La autora de este manuscrito declara que no tiene conflictos de intereses; la investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS); el manuscrito es original y no contiene plagio; el manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista y ha obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

1. Introducción

La terapia con células CAR T es un tipo de inmunoterapia utilizada para tratar el cáncer, que utiliza las células T del propio paciente, un tipo de glóbulo blanco que al modificarlas en el laboratorio puede encontrar y destruir las células cancerígenas (Ahmed 2021). Las células T son obtenidas de la sangre del paciente y se modifican en el laboratorio mediante la agregación de un gen para un receptor llamado “receptor de antígeno quimérico” (en inglés Chimeric Antigen Receptor – CAR), que ayuda a las células T a adherirse a un antígeno específico de la célula cancerígena. Luego, las células CAR T se devuelven al paciente, donde comienzan a unirse con las células cancerígenas y ayudan a destruirlas.

La terapia génica con células CAR T, consiste en modificar los genes de las células T para mejorar su respuesta en la destrucción de células cancerígenas. Este tipo de tratamiento puede ser muy útil cuando otros tratamientos ya no funcionan, porque ha demostrado la capacidad de erradicar leucemias y linfomas muy avanzados y mantener el cáncer bajo control durante muchos años.

Las células CAR T son un tratamiento con más de una década de datos de seguimiento de los pacientes iniciales que lo recibieron dirigidas a CD19 para neoplasias malignas de células B (Capparell y Kochenderfer, 2023). En este artículo se ofrece un resumen de las terapias más habituales así como un repaso a la investigación clínica y finalizamos con un estudio de los ensayos clínicos que se han iniciado en 2023 según la base de datos Clinical Trials. Como es normal la mayoría está en reclutamiento, prevalecen las dedicadas a productos biológicos en Fase 1 y Fase 1 temprana centradas en enfermedades hematológicas (leucemia, linfoma y mieloma).

2. Las terapias basadas en células CAR T

De manera breve, las etapas de la terapia con células CAR T son las siguientes:

  1. Extracción: Las células T son obtenidas de la sangre del paciente.
  2. Modificación: Las células T obtenidas son modificadas genéticamente en el laboratorio para producir estructuras especiales CAR en su superficie.
  3. Linfodeplección; acondicionamiento del paciente con terapia inmunosupresora para que no rechacen sus propios linfocitos T modificados (CAR T).
  4. Reinfusión: Las células T modificadas son reintroducidas en el paciente.
  5. Reconocimiento y eliminación: Las células CAR T reconocen y se unen a proteínas específicas, o antígenos, en la superficie de las células cancerígenas para eliminarlas.

Sin embargo, todavía existen desafíos en el uso de las células CAR T para tratar tumores sólidos, y la investigación en curso se centra en superar estos obstáculos (Bagley y O’Rouke 2020).

En general, la terapia con células CAR T es un enfoque innovador que aprovecha el poder del sistema inmunológico para reconocer y destruir las células cancerígenas. Tiene el potencial de revolucionar el tratamiento del cáncer y ofrecer nuevas opciones para los pacientes.

La terapia con células CAR T está actualmente aprobada por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) para tratar ciertos tipos de cánceres sanguíneos, que incluyen:

  • Linfomas
  • Algunas formas de leucemia
  • Mieloma múltiple

Por lo general, la terapia con células CAR T es posterior a otros tipos de tratamientos. Además, hay distintas investigaciones basadas en células CAR T para diferentes tipos de cánceres sanguíneos y tumores sólidos que han mostrado resultados prometedores. La investigación en curso se enfoca en ampliar su uso a otros tipos de cáncer y mejorar su efectividad.

La terapia con células CAR T se puede utilizar para tratar los siguientes tipos de cáncer:

  1. Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): La terapia con células CAR T ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de niños y adultos jóvenes con LLA que no han respondido a otros tratamientos o han sufrido recaídas.
  2. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL): La terapia con células CAR T ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de DLBCL en adultos que no han respondido o han recaído después de dos o más tratamientos previos.
  3. Linfoma de células del manto (MCL): La terapia con células CAR T ha sido aprobada para el tratamiento de MCL en adultos que no han respondido o han recaído después de tratamientos anteriores.
  4. Linfoma folicular: La terapia con células CAR T ha sido aprobada para el tratamiento del linfoma folicular en adultos que no han respondido o han recaído después de tratamientos previos.
  5. Leucemia linfocítica crónica (CLL): La terapia con células CAR T se está estudiando en ensayos clínicos para el tratamiento de CLL.
  6. Mieloma múltiple: La terapia con células CAR T se está investigando para el tratamiento del mieloma múltiple en ensayos clínicos.

Es importante tener en cuenta que la disponibilidad de la terapia con células CAR T para diferentes tipos de cáncer puede variar y generalmente se utiliza cuando otros tratamientos han sido probados y no han sido efectivos. También se están llevando a cabo ensayos clínicos para explorar el uso de la terapia con células CAR T en otros tipos de cánceres.

La tasa de éxito de la terapia con células CAR T para diferentes tipos de cánceres es la siguiente:

  1. Linfoma: La tasa de éxito para reducir su intensidad de manera duradera, sin tratamiento adicional, es aproximadamente del 30% al 40%[1]. Los pacientes que logran una remisión completa o negatividad de enfermedad residual mínima después del tratamiento tienden a tener tasas de éxito más altas. La tasa de éxito también puede depender del subtipo de linfoma que se esté tratando.
  2. Leucemia linfocítica crónica (CLL): Las tasas de remisión completa para la leucemia linfocítica crónica (CLL) oscilan entre el 35% y el 70%[2].
  3. Tumores sólidos: Se están investigando terapias con células CAR T para el tratamiento de tumores sólidos en ensayos clínicos[3]. La tasa de éxito para los tumores sólidos generalmente es más baja que para los cánceres sanguíneos, ya que los tumores sólidos tienen características diferentes que los hacen más difíciles de atacar con la terapia con células CAR T[4].

Es importante tener en cuenta que la tasa de éxito de la terapia con células CAR T puede variar según el estado y el subtipo de cáncer, las características del paciente y la terapia con células CAR T específica utilizada y estos son los diferentes factores que pueden afectar la tasa de éxito:

  1. Profundidad de la respuesta inicial: Una respuesta inicial profunda a la terapia con células CAR T se asocia con mejores resultados de remisión a largo plazo. Los pacientes que logran una remisión completa o una enfermedad residual mínima después del tratamiento tienden a tener tasas de éxito más altas.
  2. Características del tumor: Ciertas características malignas pueden predecir la respuesta a la terapia con células CAR T. Factores como la carga tumoral, el tipo de tumor y las mutaciones genéticas pueden influir en el éxito del tratamiento, así como la respuesta de la enfermedad en el momento de la infusión del CAR T.
  3. Diseño y dirección del CAR: El diseño del receptor de antígeno quimérico (CAR) utilizado en la terapia puede afectar su efectividad. Se están explorando diseños novedosos de CAR que se dirijan a múltiples antígenos o que incorporen mejoras para mejorar la función de las células T y aumentar la tasa de éxito.
  4. Proceso de fabricación: El proceso de fabricación de la terapia con células CAR T desempeña un papel crucial en la calidad y potencia del producto final. Se están investigando modificaciones en el proceso de fabricación para mejorar la durabilidad de las respuestas.
  5. Quimioterapia de linfodepleción: El tratamiento previo con quimioterapia de linfodepleción, que implica el uso de medicamentos de quimioterapia para suprimir el sistema inmunológico, puede mejorar la efectividad de la terapia con células CAR T.
  6. Toxicidades y efectos secundarios: Las toxicidades graves y potencialmente mortales asociadas con la terapia con células CAR T pueden afectar a su éxito. Se están realizando esfuerzos para reducir las toxicidades. CRS e ICANS. Se trata con corticoides e inmunoterapia como Tocilizumab (anti IL-6) y Anakinra (anti IL-1).

3. LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA SOBRE CÉLULAS CAR T

La terapia con células CAR T es un tratamiento relativamente nuevo y la investigación en curso y los ensayos clínicos están mejorando continuamente su efectividad, para ampliar las indicaciones y superar las limitaciones. Se trata de un campo en rápida evolución, y la investigación en curso se enfoca en mejorar las tasas de éxito de los tratamientos antes referidas. Ahora bien, la respuesta de cada paciente a la terapia con células CAR T puede variar, y una evaluación y planificación de tratamiento personalizados son esenciales para optimizar los resultados.

Hasta la fecha, los avances y direcciones en la investigación de la terapia con células CAR T incluyen lo siguiente:

  1. Superar las limitaciones: Los investigadores están probando enfoques para mejorar la terapia con células CAR T y superar sus limitaciones. Un enfoque implica el uso de un receptor synNotch para inducir a las células CAR T a producir su propio combustible al entrar en contacto con un tumor. Esto podría mejorar potencialmente la efectividad de la terapia con células CAR T y mejorar los resultados de supervivencia a largo plazo.
  2. Avances en tumores sólidos: La terapia con células CAR T ha tenido éxito principalmente en el tratamiento de cánceres sanguíneos, pero el tratamiento de tumores sólidos ha sido más desafiante. Sin embargo, existen esfuerzos continuos para mejorar la terapia con células CAR T para tumores sólidos. Los investigadores han desarrollado nuevos diseños y técnicas de ingeniería para mejorar el tratamiento de estos tumores.
  3. Terapias con células CAR T listas para usar: Tradicionalmente, las terapias con células CAR T han sido tratamientos personalizados hechos utilizando las propias células inmunológicas del paciente. Sin embargo, los investigadores están explorando el uso de células CAR T recolectadas de donantes sanos para crear terapias con células CAR T «listas para usar». Esto eliminaría la necesidad de fabricación individual y haría que el tratamiento tenga una mayor disponibilidad.
  4. Nanotecnología y enfoques basados en ARNm: Algunos grupos de investigación están utilizando nanotecnología y enfoques basados en ARNm para crear células CAR T dentro del cuerpo. Este método innovador podría simplificar el proceso de fabricación y hacer que la terapia con células CAR T sea más accesible.

Los ensayos clínicos en curso y los estudios de investigación están empujando continuamente los límites de la terapia con células CAR T para beneficiar a un rango más amplio de pacientes con cáncer.

Un apartado importante se refiere a los efectos secundarios generales de la terapia con células CAR T que pueden incluir:

  1. Síndrome de liberación de citocinas (CRS en inglés): Este es el efecto secundario más común, que afecta hasta un 70-90% de los pacientes. Los síntomas pueden incluir fiebre alta, fatiga, dolores corporales y presión arterial baja. El CRS suele durar alrededor de una semana y es tratable con medicamentos.
  2. Neurotoxicidad: También conocido como síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS), este efecto secundario puede causar confusión, convulsiones, problemas del habla y otros problemas neurológicos.
  3. Infección: La terapia con células CAR T puede debilitar el sistema inmunológico, aumentando el riesgo de infección. A los pacientes se les pueden administrar antibióticos, antivirales y medicamentos antifúngicos para reducir el riesgo de infección (profilaxis).
  4. Reacciones alérgicas: Algunos pacientes pueden experimentar reacciones alérgicas durante la infusión de las células CAR T, lo que puede causar síntomas como fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos y dificultad para respirar.
  5. Niveles anormales de minerales en la sangre: La terapia con células CAR T puede causar desequilibrios en los niveles de minerales en la sangre, como bajos niveles de potasio, sodio o fósforo.
  6. Otros efectos secundarios: Los efectos secundarios adicionales pueden incluir agrandamiento del hígado, inflamación de los ganglios linfáticos, erupciones cutáneas, ictericia y tos persistente.

Es importante tener en cuenta que estos efectos secundarios no son específicos de ciertos tipos de cáncer, sino que pueden ocurrir en pacientes que reciben terapia con células CAR T para varios tipos de cáncer. La gravedad de los efectos secundarios puede variar entre los pacientes y en ocasiones, podría ser necesario su ingreso en una UCI o su ingreso para someterlos a vigilancia continuada durante los primeros días. En cualquier caso, los profesionales supervisan de cerca a los pacientes durante y después del tratamiento para gestionar cualquier efecto secundario que pueda surgir.

4. LA INVESTIGACIÓN EN CÉLULAS CAR T SEGÚN CLINICAL TRIALS

La base de datos ClinicalTrials.gov es un registro en línea de ensayos clínicos a nivel mundial. Esta base de datos es mantenida y administrada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos. Proporciona información detallada sobre ensayos clínicos en curso, finalizados y reclutando en todo el mundo que abarcan diversas áreas terapéuticas y condiciones médicas. Los investigadores, médicos y pacientes pueden utilizar ClinicalTrials.gov para obtener detalles sobre ensayos clínicos específicos, como sus objetivos, criterios de inclusión y exclusión, ubicaciones, financiamiento y datos de contacto de los investigadores.

Por su parte, los pacientes, los médicos e investigadores la utilizan para mantenerse informados sobre investigaciones en curso y agencias reguladoras y profesionales de la salud interesados en el progreso de la investigación clínica. Además de proporcionar información detallada sobre los ensayos clínicos, también promueve la transparencia y la divulgación de resultados, lo que contribuye a la calidad y la integridad de la investigación clínica en todo el mundo. A la fecha de realización de este trabajo, contiene información sobre 206.721 estudios.

Se han buscado todos los estudios sobre CAR T recogidos en la base de datos[5] cuya fecha de inicio es el 2023 y el resultado son 137 de los cuales 95 están reclutando participantes, 36 están a la espera de hacerlo y los restantes seis son de inscripción por invitación, activos pero sin reclutar o retirados (Gráfico 1).

El tipo de intervención más frecuente es la biológica, seguida de los medicamentos y a más distancia los procedimientos y de comportamiento (Gráfico 2). En 74 ocasiones no se recoge este dato. En cuanto a las fases, 37 investigaciones son de naturaleza clínica declarada, de las cuales 20 están en fase 1, otras 8 en fases 1 y 2, y el resto en fase 1 temprana y fases 2 y 3 (Gráfico 3).

Se han clasificado una a una las investigaciones según su patología para posteriormente hacer un recuento de las mismas al objeto de identificar las más frecuentes y en consecuencia, obtener una orientación del esfuerzo realizado en cada caso.

Como se observa en el Gráfico 4, predominan las enfermedades hematológicas con el 69% (94 investigaciones), muy por delante de los tumores sólidos con el 26% (35 investigaciones) y enfermedades autoinmunes, el 5% (8 investigaciones). Esto es coherente con el uso establecido de las células CAR T en el tratamiento de ciertos tipos de cánceres hematológicos, como la leucemia y el linfoma. Los tumores sólidos también han sido objeto de investigación, aunque en menor medida. El uso de células CAR T en tumores sólidos es un campo que presenta desafíos adicionales en comparación con las enfermedades hematológicas. Por su parte, las enfermedades autoinmunes, que representan el área más pequeña de investigación, también son un campo muy interesante, ya que las células CAR T se pueden diseñar para modular la respuesta inmunológica en este tipo de enfermedades.

En el caso de los ensayos en pediatría en enfermedades hematológicas se observa que a menudo se centran en CD19, mientras que en tumores sólidos se dirigen a antígenos específicos para el tipo de cáncer.

Son también destacables las investigaciones sobre enfermedades autoinmunes como el lupus, que si bien tienen una baja representación, se conforman en un área de gran potencial en la aplicación de terapias con células CAR T.

5.     CONCLUSIONES

A la vista de estos resultados, las terapias con células CAR T están demostrando ser especialmente efectivas en el tratamiento de la leucemia, el linfoma y el mieloma, lo que impulsa la investigación continua en esta área, buscando mejoras en la eficacia y la seguridad de las terapias. A pesar de los avances, sigue habiendo necesidades de investigación en casos de pacientes refractarios que no responden a los tratamientos actuales, ya sea por falta de efectividad o por la búsqueda de mejorar la supervivencia y la calidad de vida.

A la vista de los registros de la base de datos Clinical Trials con las investigaciones clínicas iniciadas en el 2023 se pueden observar la búsqueda de terapias de nueva generación, entre otras, a las dirigidas a enfermedades autoinmunes como aquellas dirigidas a cánceres y otras afecciones con enfoques novedosos, como nuevas dianas terapéuticas, modificaciones genéticas, combinaciones terapéuticas, o estrategias avanzadas para mejorar su eficacia y seguridad. Asimismo, algunos investigadores apuntan al futuro de la investigación en la próxima década, como la explotación de innovaciones en biología sintética y receptores ortogonales para crear nuevas redes de señalización terapéutica y la utilización de enfoques de tratamiento combinatorios para aumentar la respuesta (Young et al. 2022).

Ver anexo

REFERENCIAS

  1. Ahmed, M. M. E. (2021). CAR-T cell therapy: current advances and future research possibilities. Journal of Scientific Research in Medical and Biological Sciences, 2(2), 86-116.
  2. Bagley, S. J., & O’Rourke, D. M. (2020). Clinical investigation of CAR T cells for solid tumors: Lessons learned and future directions. Pharmacology & therapeutics, 205, 107419.
  3. Cappell, K. M., & Kochenderfer, J. N. (2023). Long-term outcomes following CAR T cell therapy: What we know so far. Nature Reviews Clinical Oncology, 1-13.
  4. Young, R. M., Engel, N. W., Uslu, U., Wellhausen, N., & June, C. H. (2022). Next-generation CAR T-cell therapies. Cancer Discovery, 12(7), 1625-1633.

[1] https://www.uchicagomedicine.org/forefront/cancer-articles/a-walking-miracle-car-t-cell-therapy

[2] https://www.lancastergeneralhealth.org/health-hub-home/2022/june/car-t-cell-therapy-frequently-asked-questions

[3] https://www.mskcc.org/cancer-care/diagnosis-treatment/cancer-treatments/immunotherapy/car-cell-therapy

[4] https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/treatment/immunotherapy/types/CAR-T-cell-therapy

[5] La consulta fue realizada el 25 de octubre de 2023.