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Estudio Maule activo: Estudio comparativo entre niveles de hemoglobina glicosilada entre insulina NPH vs insulina  glargina U100, en programa hospitalario durante  5 años en la región del Maule- Chile

Estudio Maule activo: Estudio comparativo entre niveles de hemoglobina glicosilada entre insulina NPH vs insulina  glargina U100, en programa hospitalario durante  5 años en la región del Maule- Chile

Autor principal: Igor Dlujnewsky

Vol. XV; nº 21; 1074

Active Maule study: comparative study between glycosilated hemoglobin levels between NPH insulin vs insulin glargin U100, in a Hospital program for 5 years in the Maule region- Chile

Fecha de recepción: 05/10/2020

Fecha de aceptación: 06/11/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 21 – Primera quincena de Noviembre de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 21; 1074

Autores:

Dlujnewsky  Igor. (1),  García Nilqger   (2), Medrano Cristian (3), Colina  José L. (4)

  1. Médico Especialista en Medicina interna, Hospital de Linares. Universidad Autónoma de Chile, Chile.
  2. Médico Especialista en Anestesiología, Hospital de Linares. Universidad Autónoma de hile, Chile.
  3. Médico General. Hospital de Linares, Universidad Autónoma de Chile, Chile.
  4. Médico Especialista en Medicina Interna, Unidad de Diabetes y enfermedades metabólicas. Maracaibo. Venezuela.

Hospital Base de Linares. Programa de diabetes.  Maule –  Chile.

Conflicto de interés :

 Ninguno.

Financiamientos:

 La presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores

público, comercial, o sin ánimo de lucro

Resumen                                                                          

La Diabetes Mellitus es una enfermedad crónica no transmisible de alta prevalencia en nuestra sociedad, con alta carga de morbimortalidad y gran gasto en cuanto a políticas públicas se refiere (1). Se ha descrito su asociación con otras patologías crónicas no transmisibles, como hipertensión o dislipidemias así como la obesidad, sedentarismo y tabaquismo entre otras comorbilidades (2), el objetivo del presente estudio fue comparar los niveles de hemoglobina glicosilada durante 5 años en pacientes con diabetes mellitus 1 y diabetes mellitus 2,  utilizando esquema de insulina NPH  o  insulina glargina U100   en programa hospitalario de la región del Maule, evidenciándose en ambos grupos un descenso significativo  de los niveles de hemoglobina glicosilada  mantenidos en el tiempo del estudio, con evidencia de menor registros de hipoglicemias en el   grupo de  pacientes que utilizaron insulina U100, en tanto se  observó lipodistrofias en el abdomen en un grupo minoritario de pacientes que utilizaron insulina NPH.

Palabras Clave: Diabetes, Programa,  Insulina NPH, insulina glargina

Abstract

Diabetes Mellitus is a chronic non-communicable disease of high prevalence in our society, with a high burden of morbidity and mortality and great expense in terms of public policies (1). Its association with other non-communicable chronic diseases, such as hypertension or dyslipidemias, as well as obesity, sedentary lifestyle, and smoking among other comorbidities has been described (2), the objective of this study was to compare the levels of glycated hemoglobin for 5 years in patients with diabetes mellitus 1 and diabetes mellitus 2, using a NPH insulin or insulin glargine U100 scheme in a hospital program in the Maule region, showing a significant decrease in glycosylated hemoglobin levels maintained over the time of the study, with evidence of fewer records of hypoglycemia in the group of patients who used U100 insulin, while lipodystrophies were observed in the abdomen in a minority group of patients who used NPH insulin.

Keywords: Diabetes, program, Insulin NPH, insulin glargine

INTRODUCCION.

La diabetes mellitus (DM) es un trastorno que se caracteriza por hiperglicemia crónica debido a falta de secreción de insulina, falla en su acción o ambas alteraciones; por lo tanto, la hiperglicemia sostenida en una persona se puede deber a una alteración en la acción de la insulina, que generalmente se acompaña de secreción disminuida, o sólo a falla en la secreción (3).

Para la Organización Mundial de la Salud, en el año 2014 y para la región de las Américas la prevalencia de hiperglucemia en ayunas fue del 9,3% en hombres y del 8,1% en mujeres, y los países con mayor prevalencia de diabetes mellitus en adultos ≥18años fueron: Guyana, Surinam, Chile y Argentina. (4).

Actualmente, se dispone en el mercado  de insulinas humanas de acción intermedia, como la insulina de protamina neutra Hagedorn (Neutral Protamine Hagedorn,NPH), o de insulinas análogas basales, como la insulina glargina, últimas ofrecen una eficacia similar a la insulina NPH, pero permiten esquemas de tratamiento más flexibles y simples, con menor riesgo de hipoglucemia, lo cual es una característica importante a la hora de tomar la decisión de iniciar la administración de insulina de manera oportuna (5)

Con el uso de la insulina se busca alcanzar un perfil glucémico cercano al que tendría un paciente sano, con el menor riesgo de hipoglucemia y la menor ganancia de peso. Aunque el tratamiento óptimo con insulina en la diabetes mellitus de tipo 2, está sujeto a controversias, el tratamiento de reemplazo suele iniciarse con insulina basal, bien sea sola o juntamente con agentes orales (6).

En lo que respecta a la Insulina NPH, es de acción intermedia la cual se obtiene debido a la adición de protamina a la insulina regular, lo cual confiere la característica de lenta absorción, su efecto a las 2 hrs post administración, con  acción máxima a las 5-7 hrs y duración total de efecto de 13-18 hrs. Su beneficio radica en el bajo costo en comparación a los análogos de insulina, tiene como desventaja que la administración vespertina de insulina NPH tiene su efecto máximo en las primeras horas de la madrugada, siendo causa frecuente de hipoglucemia nocturna. Otra desventaja de la insulina NPH son las variaciones intraindividuales de su efecto de hasta el 40-50%, reflejando una respuesta clínicamente impredecible. (7)

La  Insulina glargina tiene entre sus beneficios que es un  análogo de la insulina de acción larga producido por técnicas de recombinación genética al añadir 2 argininas en la región C-terminal de la cadena B y sustituir la asparagina por glicina en la posición A-21 de la cadena A, cambios que producen una insulina estable; estas características hacen que presente menos variabilidad en su absorción desde el sitio de inyección, además la duración de su efecto de aproximadamente 24 hrs hace que pueda administrarse como dosis única diaria, a cualquier hora del día, y debido a la ausencia de pico de acción máxima se reducen los riesgos de hipoglicemias, sobre todo nocturnas, en comparación a insulina NPH (8).

En el estudio “Treat To Target”, con una titulación forzada de insulina glargina frente a NPH en 765 pacientes con DM2, se obtuvo igual eficacia en el grado de control glucémico en ambas ramas de tratamiento, pero existía un incremento de los episodios de hipoglucemia en el brazo de NPH, especialmente en las primeras horas de la mañana (9)

En el Informe Técnico 2015 Digemid-Daum-Semts/Minsa, se concluye luego de evaluar revisiones sistemáticas de estudios en los que se compara la eficacia entre insulina glargina e insulina isófana humana (NPH) (insulina de acción intermedia) obteniéndose igualdad de eficacia

en el grado de control glucémico en ambas ramas de tratamiento, en cuanto a hipoglucemia severa o grave, los resultados varían desde los que no reportan diferencia estadísticamente significativa entre insulina glargina y la insulina NPH y aquellos que reporta hipoglucemia grave en 8,4 % de pacientes con insulina glargina frente a 11 % de pacientes con insulina NPH (p = 0,0006)  (10)

El objetivo de este estudio fue comparar los niveles de hemoglobina glicosilada durante 5 años en pacientes con diabetes mellitus 1 y 2 utilizando esquema de insulina NPH de forma dual vs  insulina glargina U100 en una sola dosis,   en programa hospitalario de la séptima región de Chile que acuden  al  programa de diabetes del hospital de linares desde el año 2014 hasta el año 2018, para conocer las diferencias entre las ambos grupos, y conocer las características entre grupos. Realizado tres cohorte al momento de ingreso del programa de diabetes, a los 3 años y 5 años de tratamiento médico con insulinas.

Método.

Se estudiaron un total de 1197 registros de ficha clínica  de pacientes diabéticos tipo 1 y 2 que acudieron al programa de diabetes del hospital de Linares, desde el 1 de Enero de 2014 al  31 de Diciembre de  2018.El programa de diabetes del hospital de linares, ubicado en la región del maule, recibe afluencia  de 8 comunas, por ser un hospital de alta complejidad, está conformado por médicos especialistas, licenciados en nutrición y enfermería  especializado en el cuidados del paciente diabéticos, los pacientes se evaluaron  en ciclos de 1 una visita al  mes  con médico  especialista, luego una cita con enfermería especializada en diabetes al mes siguiente  y luego una cita  con la evaluación nutricional, para  rotan en ciclos de tres meses,  cada paciente posee su máquina de automonitoreo, donde llevan los registros y de igual forma se lleva un ordenador con los registros metabólicos de cada paciente, se le realizan a cada paciente los exámenes de laboratorio acreditado del mismo hospital,  correspondientes cada 180 días que son vaciados en ficha mixta ( electrónico y física ), para llevar con el conteo de registro.

Para la medición de los valores de hemoglobina glicosilada de los pacientes, se utilizó el equipo Variant II turbo, bajo el método HPLC del hospital de linares.

Se realizaron para este estudio 3 puntos de cohorte, el primer cohorte fue los niveles de hemoglobina glicosilada en el momento del ingreso al estudio clínico, luego el promedio de los niveles de hemoglobina glicosilada durante el tercer año del grupo estudiado   y al quinto año de recibir cualquiera de las insulinas de ambos grupos. En relación a sitio de aplicación de insulina se recomendó el área abdominal y la región de ambos muslos de ambas piernas utilizando la técnica del reloj.

La definición de dislipidemia en ambos grupos estudiado fue la establecida por la Guía ESC / EAS 2019 para el manejo de dislipidemias: modificación de lípidos para reducir el riesgo cardiovascular ( 11),  en su mayoría fueron tratados con dosis de atorvastatina de 20 mgrs, en  76 % de los pacientes y rosuvastatina de 10 mgrs un 15% de los pacientes, con un 9 % de los paciente no recibió ninguna estatina.

La información de la escolaridad de los pacientes estudiados fue suministrada por las ficha clínica y la forma de evaluación de la actividad física, fue estandarizada bajo Cuestionario Internacional de Actividad Física (IPAQ) en su versión corta (12), La versión corta del IPAQ «últimos 7 días» puede ser usada en estudios de prevalencia regional y nacional. Para tener datos de prevalencia de actividad física comparables, un único instrumento de medida debería ser usado y esta forma de evaluación es la recomendada para este tipo de estudios clínicos ( 13).

A pesar de que el valor de glicemia específico para definir hipoglicemia es difícil de establecer, ya que algunos sujetos pueden tener niveles de glicemia bajos en condiciones normales (mujeres jóvenes). Se considero, un valor < 55mg% en condiciones basales (14). Es importante en estos casos, ya que las mediciones de glicemia capilar con equipos portátiles tienen una variabilidad extremadamente alta en rangos de hipoglicemia (15), aunque se ha considerado como un elemento de alta sospecha diagnóstica la asociación de: síntomas de hipoglicemia, glicemia venosa disminuida y desaparición de síntomas tras la normalización de la glicemia (tríada de Whipple)(16)

Para el grupo de insulina NPH  el 56 % de los paciente estaba en tratamiento con hipoglicemiante oral tipo metformina, mientras que el 59 % del grupo de insulina U100, se encontraban recibiendo metformina, para los pacientes que ya tenían insulina NPH previo al estudio , se mantuvo su prescripción  y la decisión para la colocación de insulina U 100 fue colocado para los pacientes que tenían dificultad para el manejo de la colocación de insulina  de forma subcutánea y/o dificultad para la visualización de la titulación  en las jeringas.

Criterios de selección.

Pacientes con diagnósticos de diabetes tipo 1 y 2   de diagnósticos recientes y hasta 20 años de diagnósticos de enfermedad. Pacientes de regiones cercanas y comunas cercanas a la séptima región, pacientes en tratamiento con insulina NPH a dosis doble e insulina glargina U100.

Criterios de exclusión.

Pacientes con diabetes gestacional, paciente con enfermedades terminales. Aunque durante el estudio fueron excluidos aproximadamente 27 pacientes por traslado a otras regiones

Métodos estadísticos.

Se utilizó el programa estadístico SPSS versión 20., para procesar y tabular los datos, se muestran los resultados en serie cronológicas en gráficos estadísticos por medio de frecuencias absolutas y porcentuales, de las fichas clínicas de los pacientes que acuden al programa de diabetes del Hospital de Linares en la región del Maule.

Resultados.

De un total de 1197 registros de ficha clínica,   Se evidencio un  rango etario desde los 16 años hasta los 90 años de edad, con una edad promedio de 53 años., la mayoría de los pacientes  (25%) tiene 60 -69 años. El promedio de edad es 53,1 años con una desviación estándar de 17,1.

En cuanto a los pacientes diabéticos con dislipidemia, la mayoría de los casos estuvo representada en el año 2015, seguidamente alrededor del 40% para los años 2014 y 2016, mientras que en los años 2017 y 2018 se presentan 21,9% y 29,3% de los pacientes con dislipidemia, en su mayoría fueron tratados con dosis de atorvastatina de 20 mgrs, en 6ut 76 % de los pacientes y rosuvastatina de 10 mgrs un 15% de los pacientes y un 9 % de los paciente no recibió ninguna estatina. VER figura 1   Según Maggo S y colaboradores, el uso clínico de la mayoría de las estatinas se asocia claramente con un incremento en el riesgo de desarrollar DM2. También, es claro que este riesgo está asociado a la naturaleza química de la estatina usada, en donde estatinas más hidrofílicas (como la pravastatina) determinan una disminución del riesgo, mientras su incremento se relaciona a estatinas más hidrofóbicas (como la atorvastatina y la simvastatina) (17).  Con respecto al nivel de escolaridad, más del  50%  de los pacientes estudiados, presentan educación primaria y secundaria completa, como muestra la figura 2. La mayoría del paciente no realizan actividad física, más del 75% en todos los años evaluados, solo un 18- 20% de los pacientes realizan actividades físicas. figura 3

En relación a los promedios de hemoglobina glicosilada entre insulina NPH vs Insulina glargina U 100 .figura 4 existe diferencias entre los promedios finales hemoglobinas entre el grupo que utilizo insulina NPH  de  9,41  vs insulina 9,05 de grupo de insulina glargina U100. Al evaluar Valores de Hemoglobina Glicosilada en pacientes con NPH  al inicio, 3 años  y  5 años, observamos que el valor promedio antes es de 10,1 y obtiene un descenso a 9,40 en el durante, manteniendo ese un valor similar (9,41) figura 5. En cuanto a los pacientes con tratamiento U100, inician con valor promedio 9, 39,desciende durante a 8,99 y se mantiene en similar valor al final del estudio  (9,05) respectivamente. figura 6 

Discusión:

La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) es el estándar actual para la insulina basal en la terapia de reducción de la glucosa en la sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El modo de acción de esta insulina es muy variable, lo que puede ser la causa de las dificultades que tienen algunos pacientes con diabetes para alcanzar los objetivos actuales de control metabólico a largo plazo. Por lo tanto, se han desarrollado nuevas insulinas que se cree que muestran propiedades de acción más favorables: la insulina glargina ;debido a sus ventajas teóricas, se piensa que el tratamiento con estos nuevos análogos de la insulina podría tener un efecto beneficioso, por ejemplo, menos hipoglucemia o un mejor control metabólico, lo que posiblemente se traduciría en una mayor calidad de vida y una menor satisfacción con el tratamiento, menos complicaciones diabéticas tardías, como problemas en los ojos, los riñones o los pies e infarto de miocardio, un accidente cerebrovascular o la muerte.(18)

Nuestro estudio basado  en la región del Maule, que tiene características  diferentes a los demás estudios chilenos por su gran diversidad en lo que respecta a las características del paciente estudiando como lo son la edad promedio, su nivel bajo de escolaridad, con predominio de obesidad y sobrepeso, en conjunto con la falta de ejercicio físico y la prevalencia de hipertensión ( 19 )

Según Kustman S, las estatinas  están indicadas como primera línea en pacientes de alto riesgo, con enfermedad ateromatosa, en prevención secundaria. El manejo debe basarse en el riesgo individual, con metas de colesterol LDL según las guías internacionalmente aceptadas, que

corresponde a colesterol LDL menos de 100mg/dl en pacientes con enfermedad ateroesclerótica conocida o de alto riesgo. Las estatinas han demostrado ser muy eficientes en reducir colesterol total, colesterol LDL y también, aunque en menor grado, en reducir triglicéridos y aumentar colesterol HDL (20).En la relación de  los pacientes con dislipidemia vemos como comienzan a disminuir a través del tiempo en el programa con la incorporación de hipolipemiantes  como atorvastatina  y rosuvastatina incluidos en nuestro estudio.

En lo que respecta a la hipoglicemia,  fueron observados en  nuestro estudio 34 pacientes con episodios de hipoglicemia leve para el grupo con insulina NPH y 11 pacientes con episodios de hipoglicemia leve para el grupo con insulina U100. En el Informe Técnico 2015 Digemid-Daum-Semts/Minsa, se concluye luego de evaluar revisiones sistemáticas de estudios en los que se compara la eficacia entre insulina glargina e insulina isófana humana (NPH) (insulina de acción intermedia) obteniéndose igualdad de eficacia en el grado de control glucémico en ambas ramas de tratamiento. En cuanto a  no reportan diferencia estadísticamente significativa entre insulina glargina y la insulina NPH y aquellos que reporta hipoglucemia grave en 8,4 % de pacientes con insulina glargina frente a 11 % de pacientes con insulina NPH (p = 0,0006). ( 21).

Las complicaciones locales secundarias a la aplicación de insulina decayeron drásticamente desde la introducción de las insulinas humanas de origen recombinante. La lipodistrofia se presenta especialmente en diabéticos tipo 1 de corta edad, delgados y que utilizan con más frecuencia el abdomen para la aplicación de insulina (22).  El aumento local en el volumen del tejido adiposo se debe al efecto lipogénico de la insulina (23). El tratamiento consiste en rotar con mayor frecuencia los sitios de inyección de la insulina y evitar por completo las zonas de lipodistrofia. Se han descrito casos de mejoría con el empleo de insulina lispro en sustitución de la insulina cristalina. Para casos más severos se ha recomendado, además, la liposucción ( 24 ), en nuestro estudio solo fue observado en 2 pacientes a nivel abdominal que utilizaron insulina NPH.

Se evidencia, además, respecto a la escolaridad, que la mayoría presenta secundaria completa. Sin embargo, en un gran porcentaje > 75% prima el sedentarismo, importante factor de riesgo cardiovascular. Si analizamos la respuesta de estos pacientes a la administración de insulina, midiendo el valor de la hemoglobina glicosilada vemos que en ambos tipos de insulinas NPH vs Glargina 100U se evidencia un descenso inicial logrando valores que tiene a mantenerse en el tiempo, lo cual se evidencia en los promedios de hemoglobina glicosilada medidos a 3años   y 5 años.

            Con la forma de instrumento en forma de lápiz de la insulina glargina U100, mejora la forma correcta la aplicación de insulina versus la forma convencional de jeringa en este grupo de individuos mayores, probablemente relacionado por  problemas visuales.

Estos resultados nos ayudan a comprender mejor el perfil de pacientes ingresados a este programa, por un lado, llevándonos a la reflexión de que es lo que queda por cubrir en los programas de diabetes, como así también a la población objetivo a la cual nos dirigimos y como a través de esto elaborar estrategias óptimas que nos lleven a mejores resultados en los programas sanitarios.

Hasta la actualidad no hay evidencia definitiva que concluya que existe un beneficio de los análogos de acción prolongada de la insulina comparado con la insulina de acción intermedia NPH en función de la glucemia y del control metabólico evaluados mediante la hemoglobina glucosilada. De igual forma evidencio en ambos grupos un descenso  de los niveles de hemoglobina glicosilada  mantenidos en el tiempo del estudio, en tanto se  observó lipodistrofias en el abdomen en un grupo minoritario de pacientes que utilizaron insulina NPH

Con respecto al menor número de episodios de hipoglucemia si existe un consenso que favorece la indicación de los análogos de insulina de acción prolongada.

La insulina NPH sigue siendo, a pesar del tiempo, una presentación segura en pacientes con bajo riesgo de hipoglucemia y a un menor costo lo que explica la preferencia para su adquisición en los sistemas de salud

Ver anexo

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