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Evidencia Clínica en el tratamiento radioterápico de los Gliomas de alto grado

Evidencia Clínica en el tratamiento radioterápico de los Gliomas de alto grado

Autor principal: D. Luis Sopeña Sanz

Vol. XV; nº 10; 458

Clinical Evidence in Radiotherapy Treatment of High-Grade Gliomas

Fecha de recepción: 12/04/2020

Fecha de aceptación: 12/05/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 10 –  Segunda quincena de Mayo de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 10; 458

Autores:

  1. Luis Sopeña Sanz: Facultativo Especialista de Área Oncología Radioterápica. Máster Internacional de Oncología Clínica. Máster en Radiocirugía y Radioterapia Estereotáxica. Máster en Oncología Intervencionista. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza). (primer autor).
  2. Álvaro Boria Alegre: Facultativo Especialista de Área Radiodiagnóstico. Máster en iniciación a la investigación en medicina (Universidad de Zaragoza). Lugar de trabajo: Hospital San Jorge (Huesca).
  3. Dª. Sandra Castillón Romeo. Graduada en Enfermería. Máster en estudio de las intervenciones en Emergencias, Catástrofes y Cooperación Internacional. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza).

 

Introducción: los gliomas de alto grado son los tumores primarios más frecuentes del Sistema Nervioso Central en adultos. Son multifocales en menos del 5% de los casos. La incidencia de estas neoplasias aumenta con la edad, siendo más frecuentes entre los 45 y 55 años. La clínica más frecuente, caso de presentarse, es el dolor de cabeza que está presente en la mitad de los pacientes aproximadamente. Se han descrito una serie de factores clínicos relacionados con el pronóstico como la edad, la histología, el Karnofsky Performance Status y la duración de los síntomas. Además, también hay varios factores moleculares que presentan relación con estos tumores como son la mutación del IDH, la codelección del 1p/19q, la metilación del promotor de MGMT, la pérdida de ATRX (relacionado con mutación de IDH), la no mutación del TP53 (wild type) y la no mutación del promotor TERT. En cuanto al diagnóstico, actualmente el gold stándard es la Resonancia Magnética con gadolinio (captación de contraste) así como la Resonancia Magnética con espectroscopia y la RMN con secuencias de difusión. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016, subdivide los gliomas en varios tipos dependiendo de su grado (del I al IV) siendo el grado IV o Glioblastoma Multiforme el subtipo histológico que confiere peor pronóstico.

Palabras clave: gliomas de alto, glioblastoma multiforme, tumores primarios cerebrales.

Introduction: High-grade gliomas are the most common primary Central Nervous System tumors in adults. They are multifocal in less than 5% of cases. The incidence of these neoplasms increases with age, being more frequent between 45 and 55 years. If they present clinic, the most frecuence is headache that is present in a half of the patients approximately. A series of clinical factors related to prognosis such as age, histology, Karnofsky Performance Status and duration of symptoms have been described. In addition, there are also several molecular factors that are related to these tumors such as the IDH mutation, 1p/19q codelection, MGMT promoter hypermethylation, loss of ATRX (related to IDH mutation), the non-mutation of the TP53 (wild type) and non-mutation of the TERT promoter. As for the diagnosis, gold standard is currently Magnetic Resonance with gadolinium (contrast acquisition) as well as Magnetic Resonance with spectroscopy and MNR with diffusion sequences. The 2016 World Health Organization classification subdivides gliomas into several types depending on their grade (from I to IV), with grade IV or Glioblastoma Multiform that is the most aggressive and the histological subtype that confers the worst prognosis.

Keywords: high grade gliomas, glioblastoma multiforme, primary brain tumors.

A continuación, se realiza un resumen de la evidencia clínica presente hoy en día para el tratamiento de los gliomas de alto grado, fundamentalmente centrado en el tratamiento radioterápico.

– RT adyuvante vs Observación.

            BTCG 69-01 (Walker MD, JNS. 1978)1: Estudio aleatorizado fase III. Reclutó 303 pacientes, pero finalmente sólo Incluyó 222 para estudio, todos ellos con diagnóstico de glioma de alto grado (90% GBM) tratados en primer lugar con cirugía. Posteriormente, se aleatorizaron en 4 grupos: BCNU vs WBRT vs WBRT+BCNU vs observación/tratamiento soporte. La dosis de RT administrada al holocráneo fue de 50Gy, con boost hasta 60Gy. Resultados: Mediana SG 3.2m en grupo de observación, 4.2m en BCNU, 8.1m en WBRT y 8.0m en WBRT+BCNU (diferencias estadísticamente significativas). Este estudio estableció la primera evidencia de la utilización de RT postoperatoria.

            SGSG (Kristiansen K, Cancer. 1981)2: Estudio multicéntrico del grupo escandinavo, prospectivo aleatorizado. Incluyó 118 pacientes con diagnóstico de astrocitoma grado III-IV que, tras recibir cirugía, fueron aleatorizados en 3 grupos: WBRT 45Gy + Bleomicina vs WBRT 45Gy vs Observación. Resultados: Mediana SG 10.8m, 10.8m y 5.2m respectivamente. Se puso de manifiesto el uso de RT adyuvante y el no efecto de la Bleomicina.

            Keime-Guibert F (NEJM. 2007)3: Estudio fase III. Tiene como particularidad que incluyó 81 pacientes, todos ellos de >70 años, con diagnóstico de GBM y KPS>70. Todos ellos fueron tratados con cirugía (30% con resección completa, 50% sólo biopsia). Fueron aleatorizados a RT adyuvante (50.4Gy/28fx) vs observación. El estudio se paró debido a la importante mejoría de los resultados del grupo de intervención (Mediana SG 7.3m vs 4.3m. 53% de reducción del riesgo de mortalidad).

– RT adyuvante vs QT adyuvante.

            NOA-08 (Wick W, Lancet Oncol. 2012)4. Estudio fase III, aleatorizado, de no inferioridad que incluyó 412 pacientes con astrocitoma anaplásico o GBM, >65a y KPS >60. Se randomizaron a recibir TMZ adyuvante 100mg semana sí semana no vs RT adyuvante 60Gy/30fx. En caso de progresión, el paciente pasaba al otro grupo de tratamiento. Mediana de seguimiento: 25.2m. Mediana SG TMZ fue de 8.6 y RT de 9.6m (HR 1.09, p=0.033, no inferior). Cabe destacar como crítica que el estudio no compara estos resultados con un brazo RT-TMZ. El estudio concluye que la TMZ sola es una opción de tratamiento en pacientes ancianos.

Nordic (Malmstrom A, Lancet Oncol. 2012)5. Aleatorizó 291 pacientes >60a, a TMZ sola vs RT 34Gy/10fx vs RT 60Gy/30fx. Mediana SG fue mejor en el grupo TMZ sola vs RT 60Gy (HR 0.7, p=0.001). En pacientes >70a, SG fue mejor en los grupos de TMZ y RT 34Gy (HR 0.3 y 0.59 respectivamente) que en el grupo de RT estándar.

– Escalada de dosis de RT.

            RTOG 74-01 (Nelson, NCI Monogr. 1988)6. Estudio fase III, aleatorizó 626 pacientes a recibir WBRT 60Gy vs WBRT 60Gy + 10Gy boost vs WBRT 60Gy + BCNU vs WBRT 60Gy + Semustina/Dacarbazina. Este estudio no encontró beneficio en el grupo de mayor dosis de RT.

            MRC (Bleehen, Br J Cancer. 1991)7. Estudio fase II de 474 pacientes aleatorizados a recibir RT 45Gy/20fx vs 60Gy/30fx. Sin QT adyuvante. La mediana de SG fue de 9m vs 12m favorable al grupo de 60Gy (p=0,007, estadísticamente significativo).

– Dosis de RT (ciclo corto).

            Philips C (Radiother Oncol. 2003)8: estudio aleatorizado que cerró prematuramente por escaso reclutamiento (únicamente 68 pacientes). Todos diagnosticados de astrocitoma anaplásico o GBM (exclusión si edad <45a y ECOG 0-2). Aleatorizaba a los pacientes en 2 grupos de dosis de RT: 60Gy en 30fx al volumen tumoral + margen vs 35Gy en 10fx al holocráneo. Resultados: Mediana SG 60Gy fue de 10.3m vs 8.7m en el grupo de 35Gy (HR 1.5, no significativo).

            NCIC (Roa W, J Clin Oncol. 2004)9: estudio de no inferioridad, aleatorizado, fase III, de 100 pacientes con GBM operado, >60a, con KPS >50 que se aleatorizaron a recibir 60Gy/30fx vs 40.05Gy/15fx. No hubo diferencias en mediana de SG entre ambos grupos de tratamiento (5.1m vs 5.6m, no significativo). Los pacientes del grupo de 40Gy necesitaron mayor apoyo de tratamiento corticoideo. El estudio concluye que este esquema es una opción de tratamiento válida en pacientes mayores.

            Nordic (Malmstrom A, Lancet Oncol. 2012)5. Ver arriba.

            IAEA (Roa W, J Clin Oncol. 2015)10. Estudio fase III de no inferioridad, 98 pacientes con GBM operado, >65a y KPS 50-70, aleatorizados a recibir RT 40Gy/15fx vs 25Gy/5fx. El estudio no muestra diferencias en SG (7.9m vs 6.4m) ni en SLP (4.2m vs 4.2m).

            NCIC CTG CE.6 (Perry JR, NEJM. 2017)11. Estudio fase III de 562 pacientes >65a, ECOG 0-2 aleatorizados a recibir RT 40Gy/15fx +/- TMZ conco-adyuvante. Añadir TMZ incrementa la SG (9.3m vs 7.6m) y la mediana de SLP (5.3m vs 3.9m). En el grupo de MGMT metilado se observó mayor incremento de mediana SG de 7.7m a 13.5m (p=0,0001), sin diferencias en mediana de SG en los pacientes con MGMT no metilado.

– Radioquimioterapia Adyuvante.

> Gliomas Grado III:

            NOA-04 (Wick W, J Clin Oncol. 2009)12. Estudio fase III, que incluyó 318 pacientes con gliomas grado III que fueron randomizados a recibir QT o RT postQx. En el brazo QT había 2 opciones: PCV o TMZ. Si progresaban los pacientes del brazo RT, pasaban al brazo QT y se aleatorizaba la QT a recibir. Si había segunda progresión, se hacía cross over y pasaban a recibir la otra QT. Si progresaban los pacientes del brazo QT, pasaban a recibir RT. Si había segunda progresión, pasaban a recibir la QT que no habían recibido en primer tiempo. La SG fue muy similar entre ambos grupos, sin diferencias significativas entre TMZ y PCV.

            EORTC 26951 (van de Bent, MJ Clin Oncol. 2013)13. Estudio fase III, 368 pacientes con glioma grado III (22% con codelección 1p/19q) aleatorizados a RT postQx + PVC vs RT postQx sola. Mediana de SG 40m vs 31m (p=0.23). La codelección del 1p/19q se asoció a mejor SG. Se observa mejor SG tanto en los grupos con codelección como sin codelección. El beneficio de PVC es mayor en los tumores con codelección.

            RTOG 9402 (Cairncross, J Clin Oncol. 2013)14. Estudio fase III, 291 pacientes con glioma G III (43% con codelección 1p/19q) aleatorizados a PCV tras Qx seguido de RT vs RT sola postQx. Sin diferencias en mediana de SG (4.9a vs 4.7a), PCV mejoró la SLP (2.6a vs 1.7a) pero sólo en tumores con codelección. Los pacientes con codelección presentan mejor SG y SLP.

            RTOG 9813 (Chang S, ASCO. 2015)15. Estudio fase III que incluyó 196 pacientes con astrocitoma anaplásico, fueron aleatorizados a recibir RTQT con TMZ vs NU. Resultados en mediana de SG fueron similares (3.9a vs 3.8a) así como en SLP. Análisis multivariante post hoc demostró que mutaciones en IDH1 y ATRX eran factores pronósticos favorables para una mejor SLP y SG.

            CATNON (van de Bent MJ, ASCO. 2016)16. Estudio fase III de pacientes con gliomas anaplásicos sin codelección 1p/19q aleatorizados a recibir RT sola, RT-TMZ concomitante, RT- TMZ adyuvante y RT-TMZ conco-adyuvante. Resultados preliminares mostraron beneficio en SG para RT-TMZ adyuvante.

            CODEL (Jaeckle, ANN. 2016)17. Estudio fase III, incluyó pacientes con gliomas anaplásicos con codelección 1p/19q. El estudio sufrió modificaciones a lo largo de su desarrollo. Inicialmente tenía 4 brazos: RT sola, RT-PCV adyuvante, RT-TMZ conco-adyuvante y TMZ sola. El brazo de RT sola fue cerrado tras los resultados de RTOG 9402. TMZ sola mostró inferior SLP y SG, por lo que también se cerró este brazo. Continuó con los 2 brazos restantes de tratamiento.

> Gliomas Grado IV (GBM).

            BTCG 72-01 (Walker, NEJM. 1980)18. Estudio fase III de 476 pacientes (84% GBM), aleatorizados a recibir postQx MeCCNU vs WBRT sola vs WBRT-MeCCNU vs WBRT-BCNU. RT 60Gy/30fx. RTQT mejoró la SG comparado con QT sola (37-43s vs 31s), no hubo diferencias entre los regímenes de QT.

            Athanassiou (J Clin Oncol. 2005)19. Estudio aleatorizado fase II, 130 pacientes con GBM y KPS ≥60. Fueron aleatorizados a RT 60Gy/30fx vs RT-TMZ conco-adyuvante. La mediana de SG RT fue de 8m vs RT-TMZ 13m estadísticamente significativo (SG a 1 año del 16% vs 56%, significativo). SLP a 1 año fue del 8% vs 37% (significativo). La conclusión fue que la RT-TMZ fue más efectiva que la RT sola.

            NCIC/EORTC (Stupp, NEJM. 2005)20. Estudio fase III, 573 pacientes con GBM aleatorizados a recibir tratamiento RT vs RT-TMZ conco-adyuvante. Esquema de RT: 60Gy/30fx. TMZ conco-adyuvante demostró incremento de mediana de SG (14.6m vs 12.1m) y SG a 5 años (9.8% vs 1.9%). La metilación del MGMT resultó ser un importante predictor de beneficio de TMZ. Conclusión: añadir TMZ a RT presenta beneficios en cuanto a SG con poca toxicidad.

            * Actualización con Resultados a 5 años (Stupp, Lancet Oncol. 2009)21: SG fue de 27.2% (22.2-32.5 IC95%) a 2 años, 16% (12-20.6 IC95%) a 3 años, 12.1% (8.5-16.4 IC95%) a 4 años y 9.8% (6.4-14 IC95%) a 5 años en el brazo que incluía TMZ vs 10.9% (7.6-14.8 IC95%), 4.4% (2.4-7.2 IC95%), 3% (1.4-5.7 IC95%) y 1.9% (0.6-4.4 IC95%) en el grupo RT sola (HR 0.6, IC 0.5-0.7, p<0.0001). Concluye que la combinación de RT-TMZ conco-adyuvante obtiene beneficio en todos los subgrupos pronósticos. Actualmente es el estándar de tratamiento en pacientes con GBM.

            NOA-08 (Wick W, Lancet Oncol. 2012)4. Ver arriba.

– Factores pronósticos.

            Metilación del MGMT (Hegi, NEJM. 2005)22. Estudio de 206 pacientes con diagnóstico de GBM. La mediana de SG en pacientes con metilación del promotor de MGMT fue de 21.7m vs 15.3m para el grupo de RT-TMZ vs RT sola.

            Mutación del IDH (Yan, NEJM. 2009)23. Las mutaciones más comunes son las del IDH1 e IDH2 y son bastante frecuentes en los gliomas, confiriendo además un mejor pronóstico que la no mutación.

Como resumen general, podríamos concluir que el tratamiento de elección en pacientes menores de 65 años y con buen estado general sería realizar cirugía con resección completa, RT postquirúrgica administrando 60Gy en 30fx + TMZ concomitante-adyuvante durante 6 meses. En pacientes mayores de 65 años o con mal estado general la alternativa sería realizar RT 40Gy/15fx +/- TMZ conco-adyuvante. En última instancia, el pronóstico de la enfermedad dependerá tanto de los factores pronósticos clínicos como de los moleculares, así como del tratamiento que finalmente se realice, siendo la cirugía con resección completa el factor más importante.

Abreviaturas por orden de aparición:

JNS: Journal NeuroSciende

GBM: Glioblastoma Multiforme

BCNU: Carmustina

WBRT: Radioterapia Holocraneal

RT: Radioterapia

Gy: Gray

SG: Supervivencia Global

NEJM: New England Journal of Medicine

KPS: Karnofsky Performance Status

Fx: Fracciones

TMZ: Temozolamida

HR: Hazard Ratio

QT: Quimioterapia

SLP: Supervivencia Libre de Progresión

MGMT: Metilguanina-metiltransferasa

Qx: Quirúrgico

PCV: Procarbazina, Lomustina, Vincristina

ASCO: American Society of Clinical Oncology

NU: Nitrosurea

IDH: Isocitrato Deshidrogenasa

ATRX: Proteína marcadora de mutación IDH

MeCCNU: Lomustina

IC: Intervalo de confianza

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