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Evidencia Clínica en el tratamiento radioterápico de los tumores de nasofaringe en estadio localmente avanzado

Evidencia Clínica en el tratamiento radioterápico de los tumores de nasofaringe en estadio localmente avanzado

Autor principal: D. Luis Sopeña Sanz

Vol. XV; nº 10; 454

Clinical Evidence in the radiotherapy treatment in locally advanced nasopharyngeal tumors

Fecha de recepción: 12/04/2020

Fecha de aceptación: 13/05/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 10 –  Segunda quincena de Mayo de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 10; 454

Autores:

  1. Luis Sopeña Sanz: Facultativo Especialista de Área Oncología Radioterápica. Máster Internacional de Oncología Clínica. Máster en Radiocirugía y Radioterapia Estereotáxica. Máster en Oncología Intervencionista. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza). (primer autor).
  2. Álvaro Boria Alegre: Facultativo Especialista de Área Radiodiagnóstico. Máster en iniciación a la investigación en medicina (Universidad de Zaragoza). Lugar de trabajo: Hospital San Jorge (Huesca).
  3. Dª. Sandra Castillón Romeo. Graduada en Enfermería. Máster en estudio de las intervenciones en Emergencias, Catástrofes y Cooperación Internacional. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza).

Introducción: Los tumores nasofaríngeos son neoplasias que derivan del epitelio de revestimiento, principalmente del receso faríngeo lateral o fosita de Rosenmüller. La incidencia de estas lesiones está en torno a 80000 casos nuevos/año y mueren unas 50000 personas al año por esta causa, siendo más frecuente en hombres 3:1 y presentando 2 picos de incidencia: entre los 10 y 25 años y entre los 40 y 60 años. Más del 85% de estas lesiones son carcinomas. La OMS los clasifica en 3 tipos en función de la histología: tipo I o carcinoma escamoso o queratinizante, tipo II carcinoma no queratinizante y tipo III carcinomas indiferenciados. El linfoepitelioma es una forma especial, incluido en el tipo III. Los tipo I suelen ser esporádicos, mientras que los tipos II y III suelen ser endémicos de ciertos lugares del mundo, fundamentalmente del sureste asiático (sobre todo China), donde predomina el tipo II que tiene gran asociación con la infección por el Virus de Epstein Barr. Los CNF son los tumores de Cabeza y Cuello que más tienden a dar metástasis a distancia, aunque su principal diseminación es a los ganglios linfáticos tanto laterocervicales como retrofaríngeos. En cuanto al pronóstico, el mayor factor que influye es el estadio. Para estadios precoces (I), la supervivencia a 5 años se sitúa en torno al 70-80%, decreciendo para estadios más avanzados en los que es <40%.

Palabras clave: Carcinoma de Nasofaringe, neoplasias, Rosenmüller

Introduction: Nasopharyngeal tumors are neoplasms that derive from the lining epithelium, mainly from the lateral pharyngeal recess or Rosenmüller fosse. The incidence of these tumors is around 80,000 new cases / year and about 50,000 people die each year from this cause, being more frequent in men 3:1 and presenting 2 incidence peaks: between 10 and 25 years and between 40 and 60 years. More than 85% of these lesions are carcinomas. WHO classifies them into 3 types according to histology: type I or squamous keratinizing carcinoma, type II non-keratinizing carcinoma and type III undifferentiated carcinomas. Lymphoepithelioma is a special form, included in type III. Type I are usually sporadic, while types II and III are usually endemic to certain regions of the world, mainly in the Southeast of Asia (especially China), where type II has a strong association with Epstein Barr virus infection. NPCs are the Head and Neck tumors that most tend to metastasize at distance, although their main spread is to cervical and retropharyngeal lymph nodes. As for the prognosis, the biggest factor that influences is the stage. For early stages (I), 5-year survival is around 70-80%, decreasing for more advanced stages where it is <40%.

Keywords: Nasopharyngeal Carcinoma, neoplasms, Rosenmüller

A continuación, se realiza un resumen de la evidencia clínica presente hoy en día para el tratamiento de las neoplasias nasofaríngeas localmente avanzadas, fundamentalmente centrado en el tratamiento radioterápico.

– RT exclusiva vs RTQT concomitante.

            RTOG 81-17 (Al Sharraf M, Cancer. 1987)1. Estudio fase II de 124 pacientes con tumores localmente avanzados de cabeza y cuello (22% nasofaringe). Se realizó tratamiento RT a dosis de 66 a 73.8Gy concomitante con Cisplatino trisemanal 100mg/m2. SLE a 1 año del 51% y SG del 66%. Respuestas completas en tumores nasofaríngeos del 82%. Toxicidades: mucositis 31%, leucopenia 11% y anemia 8%. El estudio concluye que el Cisplatino concomitante es efectivo y seguro en tumores avanzados de CyC.

            * Actualización en 19902 con subanálisis de pacientes con cáncer de nasofaringe: mediana de seguimiento de 1.5a, SLE a 4 años del 45% y SG del 55% con datos de toxicidad aceptables. La conclusión es que el tratamiento RTQT concomitante es efectivo en este tipo de neoplasias, pero sus resultados tendrían que ser evaluados en estudios fase III.

            RTOG 88-17/Intergrupo 0099 (Al Sarraf M, J Clin Oncol. 1998)3. Estudio aleatorizado fase III de 147 pacientes con CNF estadios III-IV. Fueron aleatorizados a recibir RT 70Gy/35fx sola vs RT 70Gy con Cisplatino concomitante 100mg/m2 trisemanal + Cisplatino-5-FU adyuvante trisemanal x 3 ciclos. Las dosis de RT fueron: 70Gy en tumor macroscópico, 50Gy en laterocervical si enfermedad N0, 66Gy si N+ <2cms y 70Gy si N+ >2cms. El estudio cerró prematuramente debido al beneficio en supervivencia global. Los resultados a 3 años fueron: SLP RTQT 69% vs 24% en RT sola (significativo), SG 78% vs 47% (significativo). Toxicidades grado III-IV fueron mucositis 29% vs 19%, nauseas 14% vs 4% y leucopenia 23% vs 1%. Conclusión: el tratamiento RTQT concomitante es superior al tratamiento RT exclusivo para CNF avanzado, aunque con mayor toxicidad.

            NYU (Cooper JS, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000)4. Estudio restrospectivo monoinstitucional de 35 pacientes con CNF avanzado. Este estudio utiliza el esquema de tratamiento del RTOG 88-17 para corroborar resultados. SG a 3 años del 93% y SLP del 65%, mejorando los datos de controles históricos. Concluye que el régimen de tratamiento del RTOG 88-17 debería ser el estándar en este tipo de pacientes.

            Taiwan (Lin JC, J Clin Oncol. 2003)5. Estudio aleatorizado de 284 pacientes con CNF estadio III-IV, se randomizaron a recibir RT sola 70-74Gy vs RTQT Cisplatino+5-FU durante las semanas 1-5. Dosis de RT de 70-74Gy al tumor primario y N+, 50-60Gy en N0. Resultados a 5 años: SLP para RT sola 53% vs 71.6% RTQT (p=0,0012), SG 54.2% vs 72.3% (p=0,0022). Las toxicidades más importantes fueron cutáneas y mucositis, más frecuentes en el grupo RTQT. La conclusión es que RTQT es superior al tratamiento RT exclusivo.

            * Reanálisis en 20046 por grupos de riesgo actualizados a la clasificación de AJCC 1997: bajo riesgo: control local RTQT 95.1% vs 76.8% RT sola (p=0,0012), SLP 87.3% vs 61.5% (p=0,0003), SG 83.2% vs 59.7% (p=0,0041). Alto riesgo: CL RTQT 75% vs 68% (no significativo), SLP sin diferencias y SG sin diferencias. La conclusión es que el tratamiento RTQT concomitante es más eficaz en pacientes con bajo riesgo, pero inadecuado en pacientes de alto riesgo.

            Hospital Princess of Wales/Hospital Queen Elizabeth (Chang AT, J Clin Oncol. 2002)7. Estudio aleatorizado, fase III, de 350 pacientes, con CNF estadio III-IV B. Fueron randomizados a recibir RTQT (Cisplatino concomitante 40mg/m2 semanal) vs RT exclusiva. Mediana de seguimiento de 2.7 años. SLP a 2 años 76% vs 69% a favor de RTQT (no significativo, p=0.1). Conclusión: no beneficio RTQT.

            * Actualización a 5 años en 20058. Mediana de seguimiento 5.5 años. SG: 70% vs 59% a favor de RTQT (p=0.07). En un subanálisis por la clasificación de Ho (vigente en aquel momento), se demostró beneficio en T3-4 (HR 0.51).

Hospital Queen Mary (Kwong DL, J Clin Oncol. 2004)9. Estudio aleatorizado de 219 pacientes, con CNF estadio de Ho T3 o N2/3 o LN>4cms. Se dividieron a tratar en RT sola, RTQT concomitante, RT + QT adyuvante y RTQT concomitante + RT adyuvante. RT inicial 62.5Gy/25fx, después 68Gy/34fx al tumor primario y 66Gy/33fx al cuello afecto. Los resultados a 3 años para los grupos RTQT concomitante vs RT sola fueron: SG 86.5% vs 76.8% (p=0.06), SLR 69.3% vs 57.8% (p=0.14), CLR 80% vs 72%, MtxD 14.8% vs 29.4% (p=0.026). Resultados a 3 años para los grupos QT adyuvante vs no QT adyuvante: SG 80.4% vs 83.1% (p=0.69), SLR 62.5% vs 65% (p=0.83). Sin diferencias en CLR y MtxD. Quedó demostrado en este estudio el no beneficio significativo de la QT adyuvante.

            SQNP01 (Wee J, J Clin Oncol. 2005)10. Estudio aleatorizado de 221 pacientes con CNF WHO II-III, T3-4 o N2-3 randomizados a recibir RT exclusiva o RTQT. Dosis RT: 70Gy/35fx tumor primario, 60Gy/30fx al cuello. QT: Cisplatino concomitante trisemanal y Cisplatino+5-FU adyuvante x 3 ciclos trisemanales. Mediana de seguimiento de 3 años. SLE a la mediana fue de 72% vs 53% a favor del grupo RTQT (HR 0.57, p=0.0093), SG a 3 años 80% RTQT vs 65% (HR 0.51, p= 0.0061). MtxD a 2 años RTQT 13% vs 30% (p=0.0029). Este estudio viene a confirmar los resultados obtenidos en el Intergroup 0099 demostrando que se puede aplicar dicho tratamiento en regiones donde el CNF es endémico.

            NPC-9902 (Lee AW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006)11. Estudio aleatorizado de 198 pacientes con CNF grado II-III WHO y T3-4 N0-1. Comparó RT exclusiva convencional (70Gy/35fx, 5 fx semanales) vs RT acelerada (misma dosis, 6fx semanales) vs RTQT concomitante vs RT acelerada + QT concomitante. QT: Cisplatino concomitante, Cisplatino + 5FU adyuvante. A 3 años: SLR 70% RT exclusiva, 63% en RT acelerada, 74% RTQT, 94% RTQT acelerada (p=0.006); SG 83%, 73%, 87% y 88% respectivamente (no significativo). En análisis multivariante, el beneficio significativo fue aportado por la QT concomitante y no por la RT acelerada (HR 0.52, IC 0.28-0.97). Los datos de toxicidad fueron peores en los brazos de RT con QT concomitante con diferencias estadísticamente significativas. El estudio concluye que la RT acelerada con QT concomitante podría aumentar el control tumoral.

– RT exclusiva vs QT inducción y RT secuencial.

            PWH-88 (Chan AT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995)12. Estudio aleatorizado de 82 pacientes con CNF, N3 o LN+>4cms según clasificación de Ho. Recibieron Cisplatino+5FU neoadyuvante y posteriormente RT (66Gy tumor primario, 58Gy al cuello) seguida de 4 ciclos de QT adyuvante vs RT exclusiva. Mediana de seguimiento 2.4 años. Resultados a la mediana: SG 80% vs 80%, tampoco diferencias en CLR, tiempo a recidiva ni MtxD. Únicamente diferencias (no significativas) en SLE (68% vs 72% a favor de RT exclusiva). Concluye que no hay beneficio de QT-RTQT secuencial.

            Ensayo VUMCA I (No Autores, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996)13. Éstudio aleatorizado, fase II, que incluyó 339 pacientes con CNF localmente avanzado indiferenciado. 2 brazos de tratamiento: RT 70Gy/35fx exclusiva vs QT inducción (Bleomicina, Epirrubicina y Cisplatino) trisemanal x 3 ciclos seguida de RT. Mediana de seguimiento 4.1 años. Resultados a 2 años: no diferencias en SG ni CLR, diferencias a favor de QT inducción en SLE 60% vs 40% (p<0.01).

            AOCOA (Chua DT, Cancer. 1998)14. Estudio aleatorizado de 286 pacientes con CNF. Estadio de Ho T3 o N2-3 o LN+>3cms. Brazo 1: Cisplatino+Epirrubicina neoadyuvante x 2-3ciclos + RT, brazo 2: RT exclusiva (66-74Gy al tumor primario, 60-76Gy a cuello). Resultados a 3 años: sin diferencias significativas en SG y SLR, ratifica el no beneficio de QT de inducción.

            Hokkaido RTOG (Hareyama M, Cancer. 2002)15. Estudio aleatorizado de 80 pacientes con CNF localmente avanzado aleatorizados a recibir QT inducción (Cisplatino-5FU x 2 ciclos) seguido de RT (66-68Gy tumor primario y LN+, 50Gy a LN-) vs RT exclusiva. Resultados a 5 años: sin diferencias significativas en SG, SLE ni CLR. No beneficio de QT inducción.

            Guangzhou (Ma J, J Clin Oncol. 2001)16. Estudio prospectivo aleatorizado de 456 pacientes con CNF localmente avanzado. Recibieron RT exclusiva (68-72Gy tumor primario, 60-62Gy a cuello afecto, 60Gy en cuello no afecto) vs QT inducción (Cisplatino, Bleomicina y 5FU x2-3 ciclos) + RT posterior. Datos a 5 años: SG QT inducc 63% vs 56% (p=0.11), SLR 59% vs 49% respectivamente (p=0.05), CLR 82% vs 74% (p=0.05). Se concluye el no beneficio en la supervivencia de la QT de inducción.

Análisis de Pool de pacientes a largo plazo (AOCOA) (Chua DT, J Clin Oncol. 2005)17. Análisis de 2 estudios fase III similares (784 pacientes con CNF), que comparan QT de inducción (Cisplatino-Bleomicina-5FU o Cisplatino-Epirrubicina) seguida de RT vs RT exclusiva. Resultados a 5 años: SLE 63.5% vs 58.1% a favor de QT inducción (p=0.029), SLR 50.9% QT inducción vs 42.7% (p=0.014), SG 61.9% QT inducción vs 58.1% (p=0.092). Se concluye que la QT de inducción tiene mínimo impacto en la SLE, pero no en la SG, por lo que el estándar debería continuar siendo RTQT concomitante.

            * Análisis post hoc18. Estratificación por estadio de AJCC 1997. No diferencias significativas en CLR, incidencia de MtxD ni SG entre los grupos 2-4. Para el grupo 1, mejoría en SG para el grupo de QT inducción del 67% al 79% (p=0.048) así como en MtxD (74% vs 86%, significativo).

– RT exclusiva vs QT adyuvante tras RT.

            NRC (Rossi A, J Clin Oncol. 1988)19. Estudio aleatorizado de 229 pacientes con CNF de T1N1 a T4N3. Se administró tratamiento inicial RT 60-70Gy sobre tumor primario y LN+, 50Gy en LN-. Todos los pacientes incluidos estaban en respuesta completa tras RT. Posteriormente se aleatorizaban a recibir QT adyuvante (Vincristina, Adriamicina, Cicloforfamida x 6 ciclos) vs observación. Resultados a 4 años: sin diferencias en SLR ni SG. Se desestima el beneficio de dicho esquema de QT en adyuvancia.

            COG Taiwan (Chi KH, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002)20. Estudio aleatorizado de 154 pacientes con estadio IV sin metástasis de CNF. Se dividieron en 2 grupos: observación tras RT radical (70-72Gy) vs QT adyuvante (Cisplatino+5FU+Leucovorin x9 ciclos) tras RT. Mediana de seguimiento: 4 años. Resultados a 5 años: no diferencias significativas en SG ni SLR. No beneficio significativo de QT adyuvante.

            Hospital Queen Mary (Kwong DL, J Clin Oncol. 2004)9. Ver anteriormente.

            Metaanálisis (Blanchard P, Lancet Oncol. 2015)21. Este metaanálisis incluye 19 estudios con 4806 pacientes analizados. Con mediana de seguimiento de 7.7 años, obtienen datos de beneficio en SG (HR 0.79 IC 0.73-0.86, p<0.0001) al añadir QT concomitante al tratamiento RT. En cuanto a la QT adyuvante tras RT exclusiva, el resultado no fue positivo (HR 0.87 IC 0.68-1.12). Se confirma el beneficio en SG de la RTQT concomitante mientras que el papel de la QT adyuvante continúa en entre dicho hasta que no haya próximos estudios.

            Metaanálisis (Ribassin-Majed L, J Clin Oncol. 2017)22. Metaanálisis de más de 20 estudios incluyendo 5144 pacientes y diversos grupos de tratamiento. Concluye que añadir QT adyuvante al tratamiento RTQT radical consigue el máximo beneficio en términos de supervivencia (HR 0.65 IC 0.56-0.75) comparado con RT exclusiva, mientras que la QT de inducción preRTQT consigue la máxima eficacia contra las MtxD.

– RTQT concomitante vs QT inducción seguida de RTQT.

            Hospital Princess of Wales (Hui EP, J Clin Oncol. 2009)23. Estudio fase II, aleatorizado de 65 pacientes con CNF estadios III-IVB. Fueron randomizados a recibir QT inducción (Docetaxel+Cisplatino trisemanal x 2 ciclos) seguido de RTQT concomitante (Cisplatino) vs RTQT concomitante de inicio. Resultados a 3 años: SG QT inducción + RTQT 94.1% vs 67.7% (p=0.012), SLP sin diferencias significativas. Se concluye que el régimen de QT neoadyuvante es bien tolerado y que muestra beneficio en la SG, aunque este hecho tiene que ser confirmado en estudios fase III.

            Sun Yat-sen University (NCT01245959) (Sun Y, Lancet Oncol. 2016)24. Estudio fase III, aleatorizado y multicéntrico. Incluye 476 pacientes con CNF estadio III-IVB (excepto T3-4N0) aleatorizados a recibir RTQT concomitante (Cisplatino) vs QT Inducción (Docetaxel, Cisplatino, 5FU) x 3 ciclos trisemanales seguido de RTQT concomitante con Cisplatino. El endpoint primario fue la supervivencia libre de recidiva, que a 3 años fue del 80% en el grupo de QT inducción vs 72% (HR 0.68 IC 0.48-0.97, p=0.034). Los datos de toxicidad de este estudio van muy en contra de utilizar QT inducción, con eventos grado 4 del 18% vs 1% comparados con RTQT concomitante (p<0.001). El estudio concluye que QT inducción seguido de RTQT concomitante obtiene un beneficio en SLR con toxicidad aceptable, aunque es necesario más tiempo para determinar efectividad a largo plazo.

A modo de resumen, y sintetizando los resultados de los diversos estudios comentados, podríamos afirmar que el tratamiento estándar de los pacientes con CNF localmente avanzado en la actualidad sería realizar un tratamiento de RTQT concomitante, utilizando dosis de RT entre 68-72Gy a fraccionamiento convencional o esquemas con BEDs equivalentes (hiper o hipofraccionados) y Cisplatino trisemanal, 100mg/m2 x 3 ciclos (se puede valorar la administración de Cisplatino semanal, 60mg/m2), y valorando posteriormente, según el riesgo de rediciva/metástasis, la necesidad de QT adyuvante (que consistiría en Cisplatino-5FU x 3 ciclos), aunque en la actualidad no hay ningún estudio fase III que lo avale. Como tratamiento de LN+ persistentes tras tratamiento RTQT, habría que realizar un vaciamiento cervical funcional homo/bilateral. El papel de la QT neoadyuvante aún está pendiente de quedar establecido, en la actualidad no hay evidencia suficiente para que se convierta en estándar.

Abreviaturas por orden de aparición:

RT: Radioterapia

Gy: Gray

SLE: Supervivencia Libre de Enfermedad

SG: Supervivencia Global

CyC: Cabeza y Cuello

RTQT: Radioquimioterapia

CNF: Carcinoma de Nasofaringe

Fx: Fracción

5FU: 5-Fluoracilo

N0: No adenopatías afectas

N+: Presencia de adenopatías afectas

SLP: Supervivencia Libre de Progresión

CL: Control Local

LN: Ganglios linfáticos

CLR: Control Locorregional

MtxD: Metástasis a Distancia

HR: Hazard Ratio

LN+: Ganglios linfáticos afectados

LN-: Ganglios linfáticos libres de enfermedad

SLR: Supervivencia Libre de Recidiva

BED: Dosis Biológica Equivalente

Bibliografía:

  1. Al Sarraf M, Pajak TF, Marcial VA, et al. Concurrent radiotherapy and chemotherapy with cisplatin in inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. An RTOG Study. Cancer. 1987 Jan 15;59(2):259-65
  2. Al Sarraf M, Pajak TF, Cooper JS, et al. Chemo-radiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a radiation therapy oncology group study. J Clin Oncol. 1990 Aug;8(8):1342-51
  3. Al Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol. 1998 Apr;16(4):1310-7
  4. Cooper JS, Lee H, Torrey M, et al. Improved outcome secondary to concurrent chemoradiotherapy for advanced carcinoma of the nasopharynx: preliminary corroboration of the intergroup experience. Int J Radiat Biol Phys. 2000 Jul 1;47(4):861-6
  5. Lin JC, Jan JS, Hsu CY, et al. Phase III study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma: positive effect on overall and progression-free survival. J Clin Oncol. 2003 Feb 15;21(4):631-7
  6. Lin JC, Liang WM, Jan JS, et al. Another way to estimate outcome of advanced nasopharyngeal carcinoma–is concurrent chemoradiotherapy adequate? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Sep 1;60(1):156-64
  7. Chan AT, Teo PM, Ngan RK, et al. Concurrent chemotherapy-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: progression-free survival analysis of a phase III randomized trial. J Clin Oncol. 2002 Apr 15;20(8):2038-44
  8. Chan AT, Leung SF, Ngan RK, et al. Overall survival after concurrent cisplatin-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. J Natil Cancer Inst. 2005 Apr 6;97(7):536-9
  9. Kwong DL, Sham JS, Au GK, et al. Concurrent and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a factorial study. J Clin Oncol. 2004 Jul 1;22(13):2643-53
  10. Wee J, Tan EH, Tai BC, et al. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/International Union against cancer stage III and IV nasopharyngeal cancer of the endemic variety. J Clin Oncol. 2005 Sep 20;23(27):6730-8
  11. Lee AW, Tung SY, Chan AT, et al. Preliminary results of a randomized study (NPC-9902 Trial) on therapeutic gain by concurrent chemotherapy and/or accelerated fractionation for locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Sep 1;66(1):142-51
  12. Chan AT, Teo PM, Leung TW, et al. A prospective randomized study of chemotherapy adjunctive to definitive radiotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Oct 15;33(3):569-77
  13. No authors. Preliminary results of a randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy (cisplatin, epirubicin, bleomycin) plus radiotherapy vs. radiotherapy alone in stage IV(> or = N2, M0) undifferentiated nasopharyngeal carcinoma: a positive effect on progression-free survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Jun 1;35(3):463-9
  14. Chua DT, Sham JS, Choy D, et al. Preliminary report of the Asian-Oceanian Clinical Oncology Association randomized trial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group. Cancer. 1998 Dec 1;83(11):2270-83
  15. Hareyama M, Sakata K, Shirato H, et al. A prospective, randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 2002 Apr 15;94(8):2217-23
  16. Ma J, Mai HQ, Hong MH, et al. Results of a prospective randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy with radiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol. 2001 Mar 1;19(5):1350-7
  17. Chua DT, Ma J, Sham JS, et al. Long-term survival after cisplatin-based induction chemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two phase III trials. J Clin Oncol. 2005 Feb 20;23(6):1118-24. Epub 2005 Jan 18
  18. Chua DT, Ma J, Sham JS, et al. Improvement of survival after addition of induction chemotherapy to radiotherapy in patients with early-stage nasopharyngeal carcinoma: Subgroup analysis of two Phase III trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Aug 1;65(5):1300-6. Epub 2006 Jun 5
  19. Rossi A, Molinari R, Boracchi P, et al. Adjuvant chemotherapy with vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin after radiotherapy in local-regional nasopharyngeal cancer: results of a 4-year multicenter randomized study. J Clin Oncol. 1988 Sep;6(9):1401-10
  20. Chi KH, Chang YC, Guo WY, et al. A phase III study of adjuvant chemotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Apr 1;52(5):1238-44
  21. Blanchard P, Lee A, Marguet S, et al. Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPC meta-analysis. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):645-55
  22. Ribassin-Majed L, Marguet S, Lee AWM, et al. What Is the Best Treatment of Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma? An Individual Patient Data Network Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2017 Feb 10;35(5):498-505
  23. Hui EP, Ma BB, Leung SF, et al. Randomized phase II trial of concurrent cisplatin-radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Jan 10;27(2):242-9
  24. Sun Y, Li WF, Chen NY, et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1509-1520