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Evidencia Clínica en el tratamiento radioterápico del cáncer de mama estadio precoz

Evidencia Clínica en el tratamiento radioterápico del cáncer de mama estadio precoz

Autor principal: D. Luis Sopeña Sanz

Vol. XV; nº 10; 451

Clinical Evidence in the radiotherapy treatment of early stage breast cancer

Fecha de recepción: 12/04/2020

Fecha de aceptación: 13/05/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 10 –  Segunda quincena de Mayo de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 10; 451

Autores:

  1. Luis Sopeña Sanz: Facultativo Especialista de Área Oncología Radioterápica. Máster Internacional de Oncología Clínica. Máster en Radiocirugía y Radioterapia Estereotáxica. Máster en Oncología Intervencionista. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza). (primer autor).
  2. Álvaro Boria Alegre: Facultativo Especialista de Área Radiodiagnóstico. Máster en iniciación a la investigación en medicina (Universidad de Zaragoza). Lugar de trabajo: Hospital San Jorge (Huesca).
  3. Dª. Sandra Castillón Romeo. Graduada en Enfermería. Máster en estudio de las intervenciones en Emergencias, Catástrofes y Cooperación Internacional. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza).

Introducción: El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente diagnosticada en mujeres, en la década de 1980 sufrió un importante aumento en el diagnóstico debido a la introducción de la mamografía de screening. Ocupa la segunda causa de muerte oncológica en mujeres por detrás del cáncer de pulmón. Actualmente, la tasa de mortalidad por cáncer de mama ha sufrido una importante disminución de casi un 40% desde 1989 hasta ahora. Se han descrito una serie de factores intrínsecos predisponentes de padecer esta neoplasia como son la edad de las pacientes, obesidad, densidad mamaria, la menarquia precoz, la menopausia tardía, la nuliparidad, edad tardía del primer hijo, la historia familiar de cáncer de mama; así como factores extrínsecos tales como la distribución geográfica, la etnia, factores socioeconómicos y ambientales como el consumo de alcohol, la administración de estrógenos exógenos y la exposición a radiaciones ionizantes1,2. Aproximadamente, el 10% de los cánceres de mama están asociados a mutaciones celulares de la línea germinal, entre las que se encuentran BRCA1, BRCA2, p53, Síndrome de Cowden y PALB23. Los más importantes son el BRCA1 y 2; el 1 que también predispone a la aparición de cáncer de ovario con mayor frecuencia que BRCA2. En el tratamiento del cáncer de mama nos encontramos con una amplia gama de tratamientos en función del riesgo de recurrencia y del estadio al diagnóstico entre otros. En la actualidad, en el tratamiento del cáncer de mama en estadio precoz se realiza fundamentalmente un tratamiento quirúrgico conservador seguido de radioterapia externa y hormonoterapia de mantenimiento como se detalla posteriormente.

Palabras clave: cáncer de mama, estadio precoz, tratamiento cáncer de mama.

Introduction: Breast cancer is the most frequent neoplasm diagnosed in women. In the 1980s it suffered a significant increase in diagnosis due to introduction of screening mammography. It ranking the second cause of death cancer in women behind lung cancer. Currently, the breast cancer mortality rate has suffered a significant decrease of almost 40% from 1989 to now. A lot of intrinsic predisposing factors of suffering this neoplasm have been described, such as the patients’ age, obesity, breast density, early menarche, late menopause, nulliparity, late age of the first child, family history of breast cancer; as well as extrinsic factors such as geographical distribution, ethnicity, socioeconomic and environmental factors such as alcohol consumption, administration of exogenous estrogens and exposure to ionizing radiation1,2. Approximately 10% of breast cancers are associated with germline cell mutations, including BRCA1, BRCA2, p53, Cowden Syndrome and PALB23. The most important are BRCA1 and 2; 1 also predisposes to the appearance of ovarian cancer more frequently than BRCA2. In the treatment of breast cancer, we find a wide range of treatments depending on the risk of recurrence and the stage of diagnosis among others. At present, in the treatment of early stage breast cancer, a conservative surgical treatment is fundamentally followed by external radiotherapy and maintenance hormone therapy as detailed below.

Keywords: breast cancer, early stage, treatment of breast cancer.

A continuación, se describen los principales estudios en los que se basan las recomendaciones de tratamiento en la actualidad.

– Mastectomía ampliada vs mastectomía simple + RT.

            Grupo Danés Cooperativo de Cáncer de Mama, DBCG (Johansen H, Acta Oncol. 2008)4. Estudio aleatorizado para el que se reclutaron 666 pacientes con cáncer de mama de los años 1951 a 1957, de las cuales únicamente incluyó en el estudio 425, el resto se excluyeron por presentar mal estado general para realizar cirugía o por inoperabilidad. Fueron aleatorizadas en 2 brazos, mastectomía ampliada (MRA) como tratamiento exclusivo o mastectomía simple (MS) con radioterapia adyuvante (42-45Gy en 6 fx semanales). Resultados: SG a 5 años del 1% para ambos grupos, a 30 años 11% vs 9% respectivamente (sin diferencias significativas); SLE a 25 años 18% vs 14% (ns) respectivamente. El estudio concluye que la mastectomía ampliada puede ser sustituida de forma segura por mastectomía simple y radioterapia adyuvante.

            National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-04 (Fisher B, N Engl J Med. 1985)5. Estudio fase III en el que se realizaron 2 aleatorizaciones de un total de 1665 mujeres. Por un lado, 1079 pacientes con axila negativa aleatorizadas en 3 brazos a mastectomía radical, mastectomía total + RT adyuvante o mastectomía total exclusiva. Por otra parte, las pacientes con axila positiva se aleatorizaron en 2 brazos: mastectomía radical vs mastectomía total + RT adyuvante. El estudio a 10 años concluye que las modificaciones en el tratamiento locorregional no influyen en la supervivencia.

            * Actualización a 25 años (Fisher B, N Engl J Med. 2002)6. En esta actualización, se demuestra que no hay diferencias en SLE, SLR, SG o SLM, por lo que concluye que no hay beneficio de realizar mastectomía radical.

– Mastectomía vs Cirugía Conservadora + RT.

            Gustave Roussy (Sarrazin D, Radiother Oncol. 1989)7. Aleatorizó 179 pacientes con tumores mamarios menores de 2cms a tratamiento mediante MRM vs tumorectomía + RT adyuvante. Los resultados a 10 años no muestran diferencias significativas entre ambos tratamientos en términos de SG, SLR, SLM ni cáncer contralateral.

            * Actualización a 15 años (Arriagada R, J Clin Oncol 1996)8. Los resultados son iguales al estudio previo, únicamente añade que las recidivas son más frecuentes en los primeros 10 años. Concluye que la cirugía conservadora + RT adyuvante en tumores pequeños es efectiva y segura.

            Milan (Veronesi U, N Engl J Med. 2002)9. Estudio fase III, aleatorizó 701 pacientes con cáncer de mama <2cms a MRM vs cuadrantectomía + RT adyuvante (50Gy + boost 10Gy en lecho tumoral, a 2Gy/fx). Resultados a 20 años: recidivas ipsilaterales 2% vs 9% significativo a favor de mastectomía (ratio similar al de recidivas contralaterales, por lo que sugiere que son nuevos tumores primarios). Recidivas en el cuadrante operado 8 casos vs 10. No hay diferencias en SG (41% en ambos grupos), ni en SLM ni supervivencia específica. Concluye que la cirugía conservadora de la mama + RT adyuvante es el tratamiento de elección en tumores pequeños.

            National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-06 (Fisher B et al. N Engl J Med. 1989)10. Estudio aleatorizado de 1851 pacientes con cáncer de mama <4cms estadio I-II recibieron tratamiento con mastectomía total vs tumorectomía exclusiva vs tumorectomía + RT adyuvante. Los resultados a 8 años concluyen que la realización de tumorectomía con o sin RT arroja datos de SLE, SLM y SG sin diferencias significativas con respecto a la mastectomía, aunque sí comentan que las recidivas son mayores en las pacientes sin RT adyuvante. Concluyen que la irradiación homolateral reduce la probabilidad de recurrencia local en pacientes tratadas con tumorectomía.

            * Reanálisis a 12 y 20 años11,12, confirman los resultados obtenidos a 8 años. 12a: SG en mastectomía 62% vs tumorectomía 60% vs tumorectomía + RT 62% (p<0.001). Tampoco hay diferencias significativas en SLE. En el estudio a 20 años se objetivó un aumento de recurrencia local en las pacientes no irradiadas (p<0.001), 14.3% vs 39.2%, sin diferencias en el resto de parámetros a estudio. Concluyen los autores que la tumorectomía + RT adyuvante es el tratamiento apropiado para pacientes con cáncer de mama localizado.

            National Cancer Institute (Jacobson JA, N Engl J Med. 1995)13. Estudio fase III que incluyó 237 pacientes con cáncer de mama estadio I-II, aleatorizadas a tratamiento mediante tumorectomía + vaciamiento axilar + RT (45Gy en 25fx-50.4Gy en 28fx a mama completa + 15-20Gy boost en lecho postQx) vs MRM + vaciamiento axilar. Resultados a 10 años: recidiva local 10% vs 5% a favor de CC (no significativo), sin diferencias en SG ni SLE.

            * Reanálisis a 18 años14. Recidiva local 22% en CC vs 0% en MRM (sobre todo en tumores grandes). De las recidivas, se consiguió realizar tratamiento de rescate con éxito en el 60%. Sin diferencias en cuanto a SG ni SLE.

            EORTC 10801 (van Dongen JA, J Natl Cancer Inst. 2000)15. Estudio fase III de 868 pacientes con tumores mamarios <5cms. Se realizó tratamiento con MRM vs tumorectomía con 1 cm de margen + disección axilar + RT adyuvante (50Gy/25fx + 25Gy de boost). Los resultados a 10 años arrojaron incidencias de recidiva local de 12% vs 20% a favor de MRM (p=0.01), sin diferencias significativas en SG (66% vs 65%) ni SLM.

            DBCG (Blichert-Toft M, J Natl Cancer Inst Monogr 1992)16. Estudio fase III de 908 pacientes con cáncer de mama tratadas con CC + RT ady vs Mastectomía. En ambos grupos se realizó disección axilar. Con una mediana de seguimiento de 3 años, obtiene unos resultados de SG a 6 años del 79% vs 82% a favor de MRM y SLE del 70% vs 66% a favor de CC.

– Cirugía Conservadora exclusiva vs Cirugía Conservadora + RT.

            NSABP B-06. Ver anteriormente.

            Uppsala-Orebo (Liljegren G, J Natl Cancer Inst. 1994)17. Estudio sueco que incluyó 381 pacientes con cáncer de mama estadio I tratadas con resección de sector mamario + linfadenectomía axilar. Posteriormente se aleatorizaron en 2 brazos a recibir o no RT postoperatoria. Mediana de seguimiento de más de 5 años, con unos resultados de recidiva local del 2% en el grupo de RT postQx y 18.4% en el grupo no RT (p=0.0001). Sin diferencias entre ambos grupos en SG (91% vs 90.3%). Concluye que la resección + RT es muy efectiva en control local, aunque sin diferencias en SG comparado con cirugía exclusiva.

            Ontario (Clark RM, J Natl Cancer Inst. 1996)18. Estudio aleatorizado de 837 pacientes con cáncer de mama N0, tratadas con CC, aleatorizadas a recibir o no RT postQx (40Gy en 16fx + 12.5Gy en 5fx de boost) tras tumorectomía + linfadenectomía axilar. Resultados a 8 años: recidiva local grupo RT 11% vs 35% (p<0.0001), sin diferencias en SG (21% vs 24%). Definió como predictores de la recidiva la edad <50 años, tumor >2cm y el grado tumoral. Concluye que la irradiación tras tumorectomía reduce las recidivas sin que tenga impacto en la mortalidad.

            Grupo de Mama Escocés (Forrest AP, Lancet. 1996)19. Estudio aleatorizado de 585 pacientes menores de 70 años con cáncer de mama <4cms. Todas ellas tratadas con tumorectomía con margen de 1 cm y linfadenectomía axilar. Posteriormente se realizaba RT postQx (50Gy en 20-25fx + boost) u observación. Resultados: no diferencias en SG. Recidiva ipsilateral en grupo de RT del 5.8% vs 24.5% en no irradiadas.

            Finlandia (Holli K, J Clin Oncol. 2008)20. Estudio fase III de 264 pacientes con cancer de mama <2cms, GH I-II, tratadas con tumorectomía + LA. Posteriormente recibían RT o no según grupo de tratamiento (50Gy en 25fx). Resultados a 12 años: recidiva local del 27.2% (no RT) vs 11.6% (p=0.0013), el tiempo hasta la recidiva también fue mayor en el brazo de RT. No diferencias en SG entre ambos grupos. Concluye que la RT adyuvante es beneficiosa en tumores pequeños de buen pronóstico.

SweBCG (Malmstrom P, Eur J Cancer. 2003)21. Estudio de 1187 pacientes con cáncer de mama, estadio I-II. Se trataron mediante resección sectorial + LA. Posteriormente recibían RT o no según grupo (48-54Gy). Resultados a 5 años: recidiva del 4% en RT vs 14% no RT (significativo). No diferencias en SG. SLE fue menor en no RT (77% vs 88%, significativo).

            Multiinstitucional de Canadá (Fyles AW et al. N Engl J Med. 2004)22. Estudio fase III de 769 pacientes >50 años, pT1-2 N0, tratadas con CC + Tamoxifeno con o sin RT adyuvante (40Gy en 16fx + 12.5Gy en 5fx de boost). Resultados a 5 años: recidiva TMX+RT del 0.6% vs 7.7 del TMX (p<0.001). SLE del 91% vs 84% respectivamente (p=0.004). También evaluó las recidivas regionales en axila a favor del grupo de RT (2.5% vs 0.5%). Concluye que RT+TMX reduce significativamente el riesgo de recidiva local y regional axilar.

            CALGB 9343 (Hughes KS, J Clin Oncol. 2013)23,24. Estudio fase III de 636 pacientes >70 años, T1 N0, Receptores hormonales +. Tratadas con CC y posterior TMX +/- RT (45Gy en 25fx + 14Gy en 7fx boost). Resultados a 5 años: recidiva local TMX 4% vs 1% TMX+RT (p<0.001), no diferencias en SG (87% vs 86%). Conclusión: sería aceptable omitir RT adyuvante y dejar TMX exclusivo en pacientes de más de 70 años, T1N0 y con receptores hormonales +. Resultados a 10 años: SLR del 90% TMX vs 98% TMX+RT, sin diferencias en SG (66% vs 67%). Los resultados vienen a confirmar las conclusiones del estudio anterior a más largo plazo.

            Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) (EBCTCG, Lancet. 2011)25. Metaanálisis del grupo de reino unido, en el que incluyen un total de 17 estudios aleatorizados, con casi 11000 pacientes (77% eran N0) que recibieron o no RT adyuvante según grupo de tratamiento tras CC. El riesgo a 10 años de recidiva se reducía del 35 al 19%, mientras que el riesgo de muerte por cáncer de mama también disminuía a 15 años del 25.2% al 21.4%. También hizo análisis de pacientes N0 y N+ por separado. En N+, reducción de recurrencia del 63.7% al 42.5% y de la mortalidad del 51.3% al 42.8%. En N0, reducción de recurrencia del 31% al 15.6% y de muerte del 20.5% al 17.2%.

– Fraccionamiento convencional vs hipofraccionamiento.

            Hospital Necker, Francia (Baillet F, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990)26. Estudio aleatorizado de 230 pacientes. Tras tratamiento quirúrgico, 2 brazos de RT: 45Gy en 25fx vs 23Gy en 4 fx. Resultados a 5 años: sin diferencias en SG, recidiva local ni en toxicidad.

            START A (START Trialsists’ Group, Lancet Oncol. 2008)27. Estudio aleatorizado de 2236 pacientes con cáncer de mama pT1-3a N0-1, tratados con CC o mastectomía + RT adyuvante. 3 brazos de RT: 50Gy en 25fx, 41.6Gy en 13fx y 39Gy en 13fx. Resultados a 5 años: recidiva del 3.6%, 3.5% y 5.2% respectivamente (no significativo). Sin diferencias tampoco en cuanto a efectos secundarios cosméticos entre grupos. En un estudio posterior de toxicidad28 incluyeron 1129 pacientes y les proporcionaron cuestionarios de calidad de vida. Aparecieron cambios en la piel de la mama en el grupo de 39Gy pero no en el de 41.6Gy comparado con el brazo de 50Gy. Tampoco hubo diferencias entre 41.6Gy y 50Gy en términos de síntomas mamarios, dolor de hombro ni de brazo.

            START B (START Trialists’ Group, Lancet. 2008)29. Estudio aleatorizado de 2215 pacientes con cáncer de mama pT1-3a N0-1, tratados con CC o mastectomía + RT adyuvante. 2 brazos de RT: 50Gy en 25fx vs 40Gy en 15fx. Resultados: recidivas 50Gy 3.3% vs 2.2% (no significativo). Diferencias a favor de 40Gy en SG, SLE y metástasis a distancia. La toxicidad fue más baja en el grupo de 40Gy. Concluye que 40Gy en 15fx obtiene al menos un control y toxicidad similar a 50Gy en 25fx. En un estudio posterior de toxicidad28 incluyeron 1079 pacientes, el grupo de 40Gy tenía ligeros cambios en la piel con más frecuencia que el de 50Gy. El resto de efectos secundarios fue similar entre ambos grupos.

            Ontario (Whelan T, J Natl Cancer Inst. 2002)30. Estudio aleatorizado de 1234 pacientes con cáncer de mama T1-2 N0, aleatorizadas a recibir RT 42.5Gy en 16fx vs 50Gy en 25fx. Resultados a 5 años: sin diferencias en tasa de control local (97.2% vs 96.8%), ni en SG ni en SLE ni en resultados cosméticos. Concluyen que el hipofraccionamiento es un tratamiento aceptable.

* Actualización a 10 años31. Recidiva local hipofx 7.4% vs 7.5%. Tampoco encuentra diferencias en SG ni SLE. En un subanálisis por grupos de riesgo, los tumores de alto grado tienen peor control local con hipofx. En cuanto a toxicidad, tampoco hay diferencias significativas entre ambos grupos, aunque es ligeramente superior la cutánea en el hipofx. Concluye que el hipofx es un tratamiento no inferior al fraccionamiento convencional.

Estudio FAST (FAST Trialists group, Radiother Oncol. 2011)32. Estudio aleatorizado de 915 mujeres con cáncer de mama, >50 años, N0. Pretende comparar regímenes de RT tras tratamiento conservador. RT 50Gy en 25fx vs 30Gy en 5fx vs 28.5Gy en 5fx. En cuanto a efectos adversos, el esquema que más tasa presenta es el de 30Gy (17.3%) vs 11.1% de 28.5Gy y 9.5% de 50Gy. Concluye que, a 3 años de seguimiento, 28.5Gy en 5fx son comparables con 50Gy en 25fx.

            Estudio FAST FOWARD (Brunt AM, Radiother Oncol. 2016)33. Estudio fase III, de 162 pacientes en el que se pretende comparar 3 esquemas de RT hipofx. 40Gy en 15fx vs 27Gy en 5fx vs 26Gy en 5fx. En este primer análisis se publican datos de toxicidad: grado 3 RTOG scale 13.6% (40Gy), 9.8% (27Gy) y 5.8% (26Gy). Se obtienen mejores resultados de toxicidad cutánea con los 2 esquemas testados en este estudio.

Podemos concluir, en base a los estudios analizados, que no se encuentran diferencias entre realizar mastectomía radical o cirugía conservadora + RT adyuvante en términos de supervivencia global de la enfermedad. Además, con el tratamiento conservador se consigue mejorar las tasas de recidiva local. En la actualidad, el tratamiento estándar del cáncer de mama en estadio precoz I-II es realizar una cirugía lo más conservadora posible (tumorectomía) con margen de seguridad suficiente, así como administrar tratamiento radioterápico adyuvante +/- hormonoterapia posterior (en tumores con receptores hormonales +). Hoy en día, está aceptado como tratamiento RT estándar la realización de hipofraccionamiento, consistente en administrar 40Gy en 15 fracciones con boost integrado, dejando atrás el fraccionamiento convencional de 50Gy en 25fx. Individualizando según edad, para pacientes mayores de 70 años de buen pronóstico podría plantearse el no realizar tratamiento RT adyuvante y permanecer únicamente con hormonoterapia de mantenimiento en tumores hormonodependientes. Además, en este grupo de mujeres, también podría plantearse realizar radioterapia con un esquema de 5 fracciones administrando un total de dosis de 28.5 a 30Gy, ya que también ha demostrado ser efectivo, para así poder acortar el tiempo de tratamiento y mejorar la comodidad del paciente.

Abreviaturas por orden de aparición.

RT: Radioterapia

MRA: Mastectomía Radical Ampliada

MS: Mastectomía Simple

Gy: Gray

Fx: fracción

SG: Supervivencia Global

SLE: Supervivencia Libre de Enfermedad

SLR: Supervivencia Libre de Recidiva

SLM: Supervivencia Libre de Metástasis a distancia

MRM: Mastectomía Radical Modificada

PostQx: Postquirúrgico

CC: Cirugía Conservadora

GH: Grado Histológico

LA: Linfadenectomía Axilar

TMX: Tamoxifeno

N0: Sin afectación ganglionar

N+: Con afectación ganglionar

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