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Fitosteroles. Mecanismos biológicos y efectos metabólicos

estudios sobre el efecto diferencial de la administración de esteroles en diferentes estados. Grundy et al. (10) descubrieron que  la inhibición de la absorción intestinal de colesterol se veía aumentada si los esteroles se administraban en solución micelar en lugar de en polvo en suspensión. Posteriormente, se realizaron muchos estudios semejantes que confirmaron estos hallazgos.

Otro hallazgo de esta época fue considerar los diferentes efectos de la administración de esteroles en forma libre o en forma esterificada. Mattson et al. (11) observaron una disminución en la absorción de colesterol superior al 9% cuando los sujetos habían tomado esteroles libres en comparación con los individuos que habían tomado esteroles esterificados.

Esto lleva a una confrontación, pues los fitosteroles que más efecto tienen son los que se administran libres, mientras que los que son más liposolubles y por tanto más fáciles de incorporar a los alimentos funcionales son los esterificados. Estos esteroles esterificados deberán ser hidrolizados enzimáticamente para quedar libres, poder ser incorporados a las micelas y actuar.

Esta hidrólisis es realizada por enzimas presentes en la bilis y en las secreciones pancreáticas y tiene lugar en la porción distal del duodeno. Por ello, pacientes a los que se haya realizado una ileostomía de esa región presentarán una menor hidrólisis de estas enzimas, como se ha demostrado en estudios realizados sobre pacientes ileostomizados (12).

La industria farmacéutica y alimentaria ha encontrado recientemente varias soluciones a este problema, como añadir un agente de emulsión (13) o micronizar (14) los esteroles vegetales. Con estos dos métodos se han conseguido resultados similares a los conseguidos con esteroles libres y se pueden incorporar con mayor facilidad a los alimentos.

La era celular

Además de los mecanismos indicados en el apartado anterior, el desarrollo de la biología molecular en la segunda mitad del siglo XX permitió el desarrollo de nuevas teorías al respecto. Ya en los años cincuenta se suponía la existencia de un transportador de colesterol en la membrana luminal de los enterocitos (15), que no fue demostrado hasta tres décadas más tarde. El estudio de este transportador permitió descubrir que el transporte de colesterol al interior del enterocito es saturable, mientras que no sucede así con los esteroles vegetales. Esto llevó a los investigadores a concluir que el transporte competitivo no es un mecanismo por el cual los esteroles vegetales consigan una reducción de los niveles de LDL-C ni de colesterol total (16).

Otro mecanismo que se ha sugerido es que los esteroles vegetales interfieren con la incorporación del colesterol a los quilomicrones. Este proceso requiere una esterificación de los esteroles en el citoplasma de los enterocitos. Esta reacción es catalizada por la encima ACAT2.

Las investigaciones realizadas han visto que una inhibición de esta enzima implica una disminución de los niveles de colesterol total y de LDL-C. Esto se estudió en primer lugar in vitro (17) y posteriormente in vivo en animales, pero usando sustancias que se sabía que eran inhibidoras de esta enzima, no fitoesteroles (18).

Más adelante se consiguió demostrar in vitro en células de adenocarcinoma colorrectal que la actividad de la ACAT2 puede ser modificada en función de cuál sea el sustrato que sobre el que actúa. También se consiguió demostrar que la actividad de la HMG-CoA reductasa se ve disminuida por la presencia de los fitosteroles (19).

La era de los transportadores

El conocimiento avanzado de la genómica y de la proteómica ha permitido caracterizar molecularmente los transpotadores y las enzimas implicados en todos estos procesos.

Uno de estos complejos moleculares está formado por las enzimas anexina2/caveolina1 (ANXA2/CAV1), implicado en el transporte del colesterol desde la luz intestinal a las vacuolas intracelulares de los enterocitos. Según se ha demostrado (29), ANXA2 puede ser inhibido por fitoesteroles, lo que reduce el transporte de colesterol al torrente circulatorio.

También se ha descubierto recientemente la existencia de transportadores que expulsan colesterol desde el interior del enterocito a la luz intestinal (21). Estos transportadores reciben el nombre de ABCG5 y ABCG8.

Estos transportadores están regulados por el receptor hepático X, el cual se ha intentado estimular para conseguir aumentar la secreción de colesterol a la luz intestinal.

Los intentos de estimular este receptor no han tenido éxito hasta la fecha porque la activación sistémica de este receptor da lugar a un aumento de la síntesis hepática de ácidos grasos (22) y al desarrollo de esteatosis (23).

Los últimos estudios al respecto están intentando estimular localmente a este receptor y los resultados conseguidos son muy esperanzadores (24). Incluso existen estudios que han conseguido demostrar que en ciertas condiciones los fitosteroles pueden activar directamente este receptor en los enterocitos (25).

El hecho de que los fitosteroles puedan actuar como agonistas de estos receptores de forma local y no sistémica se ve reforzado por el resultado de algunos estudios que han visto que los esteroles disminuyen las concentraciones séricas de triglicéridos (26). Esto es coherente con una estimulación local de los citados receptores y es justamente lo contrario de lo que debería suceder si la estimulación fuera sistémica.

Otro mecanismo que se ha propuesto recientemente es el de una expulsión activa de colesterol desde el torrente circulatorio a la luz intestinal a través de los enterocitos, que podría después reabsorberse según el modelo de micelas, ya explicado. Por tanto, los fitosteroles de la dieta, al interferir el transporte de colesterol desde la luz intestinal a la sangre, como ya se ha descrito anteriormente, podrían inhibir parcialmente este ciclo.

Además, según han mostrado los estudios los fitosteroles pueden estimular la excreción de colesterol por esta vía. En un trabajo desarrollado por Brufau et al. se ha visto que ratones que seguían una dieta rica en fitosteroles mostraban una mayor cantidad de colesterol en las heces y la excreción de colesterol no perteneciente a sales biliares se multiplicaba por 6.

Efectos  sobre la concentración de LDL

Las guías clínicas más relevantes del mundo destacan la importancia de las intervenciones dietéticas para el control de los niveles de LDL-C. Concretamente, el Programa de Educación Nacional sobre el Colesterol de Estados Unidos defiende que la ingesta de 2 gramos de esteroles o estanoles en