Gastritis atrófica autoinmune, nuevos enfoques
Autora principal: Dra. Stephanie Araya Ramírez
Vol. XVI; nº 13; 681
Autoimmune atrophic gastritis, new approaches
Fecha de recepción: 17/06/2021
Fecha de aceptación: 15/07/2021
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 13 – Primera quincena de Julio de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 13; 681
Autoras:
Dra. Stephanie Araya Ramírez Hospital Dr. Maximiliano Peralta Jiménez, Cartago, Costa Rica
Dra. Mónica Méndez Méndez Hospital Dr. Maximiliano Peralta Jiménez, Cartago, Costa Rica
Dra. Paula Molina Céspedes, Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
RESUMEN
La gastritis atrófica autoinmune, una enfermedad crónica que afecta el cuerpo y fondo del estómago, es más frecuente en mujeres (relación de 3:1), mayores de 60 años y en individuos de ascendencia escandinava. Se caracteriza por una pérdida progresiva de células parietales secretoras de ácido que conduce a hipo-aclorhidria, la mayoría de los pacientes permanecerán asintomáticos durante años, de forma tardía presentan manifestaciones inespecíficas principalmente hematológicas, gastroenterológicas y neuropsiquiátricas. El diagnóstico generalmente requiere la combinación de datos clínicos, serológicos e histopatológicos. El tratamiento es una terapia con suplementos vitamínicos que cubran las deficiencias y la vigilancia de las lesiones precancerosas.
PALABRAS CLAVE: gastritis atrófica, Helicobacter pylori, gastritis autoinmune
ABSTRACT
Autoimmune atrophic gastritis, is a chronic disease that affects the body and fundus of the stomach, is more common in women (3:1 ratio), person over 60 years of age, and Scandinavian descent. This disease is characterized by a progressive loss of acid-secreting parietal cells that leads to hypo-achlorhydria. Most patients will remain asymptomatic for years, with a late presentation of nonspecific manifestations, mainly hematological, gastroenterological, and neuropsychiatric. Diagnosis generally requires the combination of clinical, serologic, and histopathologic data. The treatment is therapy with vitamin supplements that cover deficiencies and surveillance of precancerous lesions.
KEYWORDS: atrophic gastritis, Helicobacter pylori, autoimmune gastritis
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades autoinmunes, son caracterizadas por una desregulación del sistema inmunológico dando como resultado una pérdida de la tolerancia a los autoantígenos. Una de estas enfermedades, es la gastritis atrófica autoinmune, una enfermedad crónica que afecta el cuerpo y fondo del estómago se presenta el desarrollo de dos tipos de autoanticuerpos: anti-células parietales y anti-factor intrínseco.
Esta condición es caracteriza por la pérdida de las glándulas oxínticas, dando como resultado en quienes le padecen hipoclorhidria, falta de producción de factor intrínseco y, en etapas avanzadas, anemia perniciosa.
Lastimosamente esta patología muchas veces no es diagnóstica, es bajo esa premisa en la que radica la importancia de este articulo, se presenta una revisión bibliográfica que busca poner en manifiesto los avances que se han presentado en los últimos años, en relación con el entendimiento de esta patología. La falta de un diagnóstico oportuno, provoca una disminución de la calidad de vida de nuestros pacientes, pues las complicaciones a largo plazo pueden ser irreversibles, y es que estas pueden ser fácilmente prevenibles si se logra ver mas allá al valorar un paciente que se presenta con anemia.
Históricamente se ha asociado esta patología con deficiencias de vitamina B12, pero en los últimos años las investigaciones han encontrado existe también un vinculo con deficiencias de folato y hierro. El objetivo final de este trabajo es brindar información actualizada, que permita valorar entre los diagnósticos diferenciales en pacientes con anemia, poca respuesta al tratamiento, una posibilidad es estar frente a un caso de Gastritis Atrófica Autoinmune Crónica.
MÉTODO
Para la elaboración de este artículo, se utilizó bibliografía de las bases de datos Clinical Key, Pub Med, Scielo y ScienceDirect, publicadas mayoritariamente entre enero del 2015 y febrero del 2021, aunado a esto se utilizaron estudios clásicos del tema anteriores a esta fecha debido a su importancia en el conocimiento de la entidad.
Se utilizaron combinando términos para “autoimmune disease” “autoimmune gastritis” “atrophic gastritis” “gastric parietal cells” y sinónimos. La búsqueda se enfocó en la información más relevante posible, sin restricción de idioma o tipo de artículo. También se verificaron las listas de referencias de los artículos recuperados en busca de artículos adicionales que no fueron identificados por nuestra estrategia de búsqueda en la base de datos.
EPIDEMIOLOGÍA
La gastritis atrófica autoinmune crónica (CAAG) se caracteriza por una pérdida progresiva de células parietales secretoras de ácido que conduce a hipo-aclorhidria.(1)
Su incidencia esta poco documentada, ya que la mayoría de los pacientes permanecerán asintomáticos durante años, desarrollando la enfermedad de forma tardía, y presentan síntomas inespecíficos.(2), y es que son básicamente ausentes las estrategias proactivas de búsqueda de casos para su el diagnóstico, una falta de estudios epidemiológicos, asociado al frecuente curso indolente de la enfermedad, posiblemente es lo que conduzca a una subestimación de la enfermedad, que finalmente contribuya con la falta de conocimiento de la verdadera prevalencia.(1,3)
Dentro de lo que sabemos es que la gastritis atrófica autoinmune crónica es que esta es más frecuente en mujeres (relación de 3:1), sujetos mayores de 60 años y en individuos de raza blanca, especialmente de ascendencia escandinava.
Se estima que su prevalencia es de ~ 0,5 a 4,5% a nivel mundial, aunque se puede considerar un sesgo debido a que puede estar subdiagnóstico, además varía ampliamente según el entorno de inscripción, edad, sexo y etnia. (3–5). Esto puede estar muy asociado al hecho de que casi todas las formas de anemia microcítica y macrocítica se tratan con hierro, ácido fólico y cobalamina sin identificar la etiología (6)
Estudios recientes han encontrado una prevalencia similar de anemia perniciosa en diferentes grupos étnicos (blancos, caucásicos, afroamericanos e hispanos no blancos).(3,7). Es interesante resaltar la frecuencia de presentación de esta en pacientes con diagnóstico de otras enfermedades autoinmunes, particularmente diabetes mellitus y enfermedad tiroidea autoinmune.(4,6)
ETIOLOGÍA
La comprensión de la etiología es algo desafiante por varias razones:
- Aún se desconoce el agente causal exacto, pero se sospecha que tanto los factores genéticos como los ambientales parecen jugar un papel decisivo.
- La prevalencia es relativamente baja.
- Existen muchos factores de confusión que pueden interferir, como la co-presencia de gastritis atrófica y Helicobacter pylori (H. pylori).
- Las manifestaciones son mínimas o nulas en las primeras etapas de la enfermedad.
- El diagnóstico a menudo es tardío.
En un estudio de pacientes tratados por infección por H. pylori, detecto que los pacientes con GAAC a menudo se diagnóstican erróneamente como refractarios a la terapia de erradicación de H. pylori. Esto probablemente porque la aclorhidria podría permitir que bacterias ureasa positivas distintas de H. pylori colonicen el estómago, provocando resultados positivos de la prueba del aliento con 13C-urea.(4,8). Asimismo se presenta nueva evidencia la cual podría indicar que algunos casos de GAAC pueden desarrollarse como secuelas de una infección crónica por H. Pylori (1,6).
FISIOPATOLOGÍA
En la historia natural de la CAAG se pueden distinguir dos fases fenotípicas, ambas típicamente restringidas a la mucosa oxíntica. La fase temprana (también conocida como fase no atrófica) caracterizada por una inflamación oxíntica que involucra una población de células polimórficas (linfocitos, células plasmáticas, mastocitos) y un número variable de polimorfos (células inflamatorias agudas), además de un componente eosinofílico prominente. Por otro lado, la fase tardía o etapa atrófica se caracteriza por inflamación de larga duración que provoca importantes alteraciones estructurales del compartimento glandular, lo que resulta en la pérdida progresiva de las glándulas oxínticas. Esta atrofia de la mucosa es promovida por citocinas pro inflamatorias, incluidas IL-11 e IL-17.(3,6,9).
La bomba de protones gástrica H+/K+ ATPasa localizada en las células parietales es el principal autoantígeno reconocido en esta patología. Pero es importante destacar que existen pacientes con GAAC pueden ser negativos a anticuerpos anti-células parietales, también se ha encontrado en una proporción relativamente alta de pacientes con inmunodeficiencia común variable. (1,3,6)
En GAAC el papel patogénico principal se atribuye actualmente a las células T helper 1 (TH1) autorreactivas y a las células T citotóxicas, que se encuentran en la mucosa de los pacientes con GAAC. Sin embargo, se desconocen los desencadenantes de la expansión de estos clones. La ATPasa H+/K+ es capaz de inducir la proliferación ex vivo de clones de células T CD4+ de la mucosa gástrica, la mayoría de los cuales eran células TH1. Sin embargo, aun queda por determinar si el H. pylori puede iniciar un proceso inmunológico que conduzca al desarrollo de GAAC, ya que las células T CD4 + gástricas activadas muestran reactividad cruzada con los antígenos de H+/K+ ATPasa y H. Pylori.(3)
El infiltrado inflamatorio de la mucosa, representado por linfocitos T, linfocitos B y macrófagos, provoca destrucción de las glándulas gástricas nativas, tanto células especializadas parietales como peptídicas, resultando en el desarrollo de metaplasia o atrofia intestinal, deficiencia de factor intrínseco y ácido clorhídrico, lo que conduce a hipergastrinemia, disminución de los niveles sanguíneos de pepsinógeno I (PG-I) e hiperplasia de células similares a enterocromafines (ECL).(4)
La muerte de las células parietales depende de las células TH1 CD4+ y del ligando Fas / Fas, ya sea a través de la interacción entre las células T CD4+ que se infiltran con las células parietales gástricas que tienen una expresión de Fas regulada al alza o mediante interacciones homotípicas entre las células parietales. (4,6) Algunos estudios observacionales sugieren cierta predisposición genética en humanos, entre ellos encontramos dos trabajos que han sugerido una asociación con HLA-DRB103 y HLA-DRB104. El mimetismo molecular entre los antígenos de H. pylori y la H+/K+ ATPasa se ha invocado como un mecanismo patogénico, debido a la alta homología observada entre la subunidad beta de la ureasa de H. pylori y la subunidad beta de la ATPasa.(3,4)
Se ha logrado identificar genes de susceptibilidad a la gastritis autoinmune (Gasa1, 2, 3 y 4) en los cromosomas 4 y 6 y la región H2. Curiosamente, tres de estos genes se encuentran en el mismo lugar que los genes de susceptibilidad a la diabetes mellitus (DM), lo que podría explicar la fuerte asociación entre CAAG y DM tipo 1(6,10)
CLINICA
Los síntomas relacionados con GAAC suelen desarrollarse lentamente, de hecho, los pacientes pueden tener un largo período asintomático. Los sujetos afectados pueden presentar una variedad de signos y síntomas que van desde manifestaciones hematológicas y gastroenterológicas hasta neuropsiquiátricas.
Los hallazgos iniciales más frecuentemente identificados son trastornos hematológicos tipo anemia (37% de los casos). Los adultos mayores tienden a tener anemia macrocítica con deficiencia de B12 (cobalamina), la cual responde a la suplementación parenteral con B12. Lamentablemente se ha observado que las deficiencias de cobalamina asocian un mayor riesgo de trombosis, esto probablemente como resultado de hiperhomocisteinemia que desencadena una disfunción endotelial.
Por otro lado en los pacientes jóvenes se presentan principalmente síntomas gastrointestinales superiores o anemia por deficiencia de hierro, esta ultima producto de la atrofia oxíntica que produce aclorhidria.(4) La anemia por deficiencia de hierro puede preceder a la aparición de anemia por deficiencia de B12, especialmente en mujeres jóvenes. De hecho, se ha observado la presencia de anemia ferropénica refractaria en el 27% de los pacientes con GAAC
Con la progresión de la enfermedad, los pacientes pueden presentar debilidad, mareos y palpitaciones. En etapas avanzadas, manifestar síntomas de angina e insuficiencia cardíaca congestiva. Otros hallazgos de laboratorio muy importantes incluyen trombocitopenia, niveles elevados de LDH y bilirrubina (signos de hemólisis).(6)
En cuanto a los síntomas gastrointestinales, estos están presentes en más del 50% de los pacientes, de los cuales casi el 70% corresponden a síntomas gastrointestinales altos como dispepsia, síndrome de distrés postprandial (saciedad temprana molesta varias veces por semana) y dolor epigástrico no asociado a otros síntomas abdominales o cardiacos. También se observa la presencia de reflujo no ácido en al menos el 24% de los pacientes. La hipoclorhidria se asocia con síntomas dispépticos y dismotilidad, principalmente en mujeres.(7)
Finalmente, en lo que respecta a las manifestaciones neuropsiquiátricas, estas pueden preceder la aparición de manifestaciones hematológicas (aunque no es lo mas común) y, en general, tienden a mejorar tras la suplementación con vitamina B12, especialmente si se realiza de forma precoz.
La deficiencia de B12 es conocida por producir desmielinización, seguida de daño axonal y finalmente muerte neuronal. En los pacientes con GAAC puede causar neuropatía periférica (25% de los casos) o degeneración subaguda de las columnas posterior y lateral de los segmentos espinales cervical y torácico, con la consecuente alteración de la propiocepción, sensibilidad vibratoria. Usualmente el primer síntoma por el que consultan los pacientes son las parestesias distales y el entumecimiento de las extremidades inferiores(1–3)
Además de las manifestaciones neurológicas, trastornos psiquiátricos también se reportan en pacientes GAAC, tales como: manía, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, psicosis y deterioro cognitivo.(4)
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de GAAC es un desafío, ya que generalmente requiere la combinación de datos clínicos, serológicos e histopatológicos, que permitan al medico establecer la asociación con la patología.
Pruebas serológicas
La detección de anticuerpos específicos ha sido reconocida como un método eficaz para fines de detección y confirmación. Entre los anticuerpos utilizados para el diagnóstico están: anticuerpos anti-células parietales gástricas, anticuerpos anti-factor intrínseco y anticuerpos anti-H. pylori (anti-HP-IgM y anti-HP-IgG). En una serie realizada por Hughes et al., se detectaron anticuerpos contra células parietales en el 97% de los pacientes y anticuerpos contra factor intrínseco en el 52%.(11)
Por otra parte, la importancia de la medición de anticuerpos anti-HP se debe a que se ha demostrado que hasta un 83% de los pacientes con GAAC tienen anticuerpos contra H. pylori, indicativo de una infección ya sea antigua o actual, aunque no pueda observar la colonización de la bacteria la mayoría de las biopsias. (5,6,10)
La medición del nivel de gastrina es otra prueba diagnóstica, debido a la presencia de niveles anormales en pacientes con GAAC, esto relacionado con la atrofia de la glándula oxíntica, que lleva a una producción elevada de gastrina por las células G en el antro.(6)
La medición de pepsinógeno I (PGI) y pepsinógeno II (PGII) así como la relación PGI/PGII también son herramientas para utilizar al sospechar de GAAC. El PGI es secretado por las células principales de la mucosa oxíntica del cuerpo y fondo gástrico, mientras que PGII es producida por las células principales y las células mucosas del cuello de toda la mucosa gástrica. La atrofia oxíntica característica resulta en una disminución en el nivel de PGI.
Los pacientes con confirmación por de laboratorio de anemia macrocítica requieren medición de vitamina B12 en suero. Ante una alta sospecha de GAAC, si el nivel de vitamina B12 es normal, deben de realizarse mediciones de homocisteína y ácido metilmalónico.
Hallazgos endoscópicos e histopatología
Durante el proceso de diagnóstico de GAAC se suele realizar una endoscopia con la finalidad de tomar biopsias gástricas, para realizar el diagnóstico histopatológico. La apariencia endoscópica de GAAC puede no ser diferente de la paciente sin patología durante las primeras etapas de la enfermedad, mientras el aplanamiento de los pliegues rugosos y los vasos submucosos pueden ser visibles en caso de atrofia extensa, también pueden existir pseudopólipos o pólipos (hiperplásicos o adenomatosos).
La biopsia es el método más confiable para identificar la presencia de gastritis atrófica metaplásica, pero en los casos donde se presenta una inflamación severa es difícil evaluar la presencia de atrofia. De acuerdo con las recomendaciones de Sídney actualizadas, se debe obtener cinco muestras de biopsia: dos del cuerpo, dos del antro y una de la incisura angular.(4)
Los cambios histopatológicos de la gastritis atrófica autoinmune se pueden dividir en tres fases evolutivas. Las primeras alteraciones histológicas incluyen la infiltración de la lámina propia por células plasmáticas y linfocitos, con un gradiente de arriba hacia abajo y la destrucción desigual de las células parietales en forma de parches con zonas de mucosa oxíntica conservadas, relativamente normal, conduce a la aparición de “islas en el mar”(6).
En esta etapa inicia la hipoclorhidria (disminución de la secreción de ácido clorhídrico, que se desarrolla como resultado de la combinación de la pérdida de mucosa oxíntica y la alteración de la maduración de las células parietales.(6)
Aunado a esto, puede estar presente la pseudohipertrofia de las células parietales restantes, como la observada en pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones, ya que ante la ausencia de retroalimentación negativa de las células parietales también se induce la hiperplasia de células G con el correspondiente incremento en la producción de gastrina.(4,6)
Un efecto importante de la secreción elevada de gastrina es la estimulación directa y la proliferación de células similares a las enterocromafines o célula ECL (siglas en ingles), que según la intensidad de la estimulación pueden ser hiperplásicas, displásicas y neoplásicas. (6)
En una segunda fase, el infiltrado denso de linfocitos y células plasmáticas en la lámina propia y las alteraciones glandulares atróficas se hacen claramente visibles, con la sustitución de las células parietales por un nuevo fenotipo de epitelio claro, muco-secretor similar a glándulas antrales (proceso conocido como «antralización oxíntica»). Estas características son lo suficientemente distintivas para diagnosticar la gastritis atrófica autoinmune, particularmente si el antro no está inflamado o atrófico.(4,6)
Finalmente la atrofia de la mucosa gástrica puede presentarse como el reemplazo de las unidades glandulares por expansión fibrótica de la lámina propia o por glándulas metaplásicas. Dentro de la mucosa oxíntica, la metaplasia divide en dos tipos. El primero tipo corresponde con la metaplasia que expresa el polipéptido espasmolítico (SPEM por sus siglas en ingles), que se identifica por la presencia de mucosa con fenotipo antral, tinción positiva para PG-I. El segundo tipo es la metaplasia intestinal (MI), que se caracteriza por la sustitución por epitelio intestinal: el cual se subdivide en intestino delgado (tipo I o IM incompleto) que contiene epitelio del intestino delgado con una banda en forma de cepillo, que expresa sialomucinas con todo tipo de células (cáliz, Paneth, etc.) y el tipo colónico (tipo II y tipo III o IM completo), sin banda en forma de cepillo. De hecho, también existe un tercer tipo llamado metaplasia pancreática acinar, que es poco común.(4,6,8)
Se ha establecido una asociación entre el cáncer gástrico y la gastritis autoinmune por la hipoclorhidria e hipergastrinemia que sobreviene como consecuencia de la destrucción (mediada por inmunidad) de las células gástricas y aumentan el riesgo de adenocarcinoma y tumores neuroendocrinos.(10,12)
ASOCIACIÓN CON OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Los pacientes con GAAC tienen de 3 a 5 veces mayor riesgo que la población general de desarrollar otras enfermedades autoinmunes, como tiroiditis autoinmune crónica, diabetes mellitus tipo 1, vitíligo, enfermedad de Addison, miastenia grave, liquen plano erosivo oral.(4,6,8,10)
La asociación más común es con tiroiditis autoinmune («autoinmunidad tirogástrica»). Un trabajo publicado por Kalkan, basado en el estudio de 320 pacientes portadores de gastritis atrófica autoinmune, se evidencio la presencia de un segundo trastorno autoinmune en el 53,4% de los sujetos. Siendo la tiroiditis autoinmune, la enfermedad concurrente más común fue, encontrada 36,2% de los pacientes.(13) Aproximadamente del 10 al 40% de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, tienen GAAC. (10) Otro fuerte ligamen es que entre el 6 a 10% de los pacientes con DM tipo 1 tienen GAAC concurrente. (6,10)
Los mecanismos patogénicos responsables de la relación clínica entre la tiroiditis autoinmune y GAAC no se han dilucidado por completo, y es que estos dos trastornos presentan algunas similitudes intrigantes. De hecho, la glándula tiroides y el estómago comparten un origen embriológico común, el intestino primitivo. Se puede connotar que, las células foliculares de la mucosa gástrica y de la tiroides muestran capacidad de concentrar y transportar yodo a través de la membrana celular y, además de su papel para la síntesis de hormonas tiroideas, el yodo también regula la proliferación de las células de la mucosa gástrica.(4)
TRATAMIENTO
El tratamiento de la AP es una terapia con suplementos de hierro, ácido fólico y cobalamina en las primeras etapas.
La terapia con cobalamina de por vida revierte todos los cambios hematológicos anormales, niveles séricos de acido metilmalónico y homocisteína plasmática dentro de los primeras 2 semanas de tratamiento, con la normalización de la cobalamina sérica. La macrocitosis generalmente desaparece durante el primer mes de tratamiento, mientras que la normalización de la hemoglobina demoraría más. La respuesta de la sintomatología neurológica depende de la gravedad de los síntomas y su duración antes del inicio del tratamiento.
La detección y el posterior tratamiento de la infección por H. pylori representa otra estrategia terapéutica de importancia debido a los riesgos asociados con la coinfección. Varios estudios han confirmado que la infección por H. pylori puede inducir un proceso autoinmune en el revestimiento gástrico, incluida la mucosa oxíntica, la erradicación de H. pylori puede disminuir los niveles de anticuerpos asociados a la CAAG.
Por otro lado, dado que se han reportado otras deficiencias como la de vitamina D en pacientes con GAAC, debe ser controlada regularmente y está indicada la suplementación específica de estos micronutrientes en caso de deficiencia.(2,4,5,14)
Finalmente, la Guía de manejo de afecciones epiteliales precancerosas y lesiones en el estómago (MAPS II) del 2019, actualizó sus recomendaciones sobre diagnóstico y manejo de pacientes con metaplasia intestinal y gastritis atrófica, donde incluyó en la recomendación un seguimiento endoscópico cada 3 a 5 años para evaluar displasia epitelial, tumores carcinoides y adenocarcinoma gástrico en pacientes con GAAC.(15)
CONCLUSIONES
En los últimos años la investigación de la gastritis atrófica autoinmune crónica ha visto un incremento para lograr entender su fisiopatología y sus principales manifestaciones, lo que ha permitido también conocer otras facetas de la enfermedad.
El diagnóstico de CAAG es un desafío y la variabilidad de las presentaciones clínicas complican el inicio de las sospechas. Aunado a esto se debe considerar en presencia de otras enfermedades autoinmunes, especialmente tiroiditis crónica autoinmune y Diabetes Mellitus tipo 1.
Esta patología no solo causa la pérdida progresiva de células parietales con la consecuente deficiencia de vitamina B12, sino también una remodelación histológica crónica, que puede inducir una condición precursora de las neoplasias gástricas, por lo que se debe realizar un seguimiento personalizado a cada paciente, de acuerdo a sus condiciones.
Los autores declaran no tener conflicto de interés.
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