Glioblastoma Multiforme: Una revisión epidemiológica, fisiopatológica y terapéutica
Autor principal: Álvaro Ureña Maxwell
Vol. XIX; nº 15; 540
Glioblastoma Multiforme: An epidemiological, pathophysiological and therapeutic review.
Fecha de recepción: 16/07/2024
Fecha de aceptación: 05/08/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 540
Autores:
Alvaro Ureña Maxwell
Eugenio Díaz de León López
Mariamalia Zamora Bonilla
Jean Carlo Calvo Durán
Liz Fonseca Loría
Médico General, Hospital Tony Facio Castro, Limón, Costa Rica. Investigador independiente. ORCID 0009-0000-2568-1816
Médico General, Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica.Investigador independiente. ORCID 0009-0005-3646-8523
Médico General y Máster en Administración de Servicio de Salud, Hospital México, San José, Costa Rica. Investigadora independiente.ORCID 0009-0003-8468-455X
Médico General, Hospital México, San José, Costa Rica. Investigador independiente. ORCID 0009-0005-0997-2783
Médico Residente de Pediatría, Hospital Nacional de Niños, San José, Costa Rica.Investigador independiente. ORCID 0009-0003-8468-455X
Resumen:
El glioblastoma multiforme es un tumor maligno del sistema nervioso central altamente agresivo y representael tipo de cáncer primario más común del cerebro en población adulta. Epidemiológicamente tiene predilección por adultos mayores, siendo más común en personas mayores de 60 años y demuestra mayor incidencia en el sexo masculino. La radiación ionizante representa el principal factor de riesgo exógeno identificado. Las manifestaciones clínicas son similares a cualquier otra neoplasia cerebral y se caracteriza principalmente por síntomas nuerohipertensivos con déficits neurológicos acorde a las zonas del cerebro afectadas. El diagnóstico se establece mediante pruebas de imagen y el análisis histopatológico del tejido tumoral. Los pilares del tratamiento consisten en la máxima resección tumoral realizable, asociado al uso de quimioterapia y radioterapia. La sobrevida media se sitúa en 15 meses posterior al diagnóstico de GBM.
Palabras clave: Glioblastoma multiforme; Epidemiología; Diagnóstico;Tratamiento.
Abstract:
Glioblastoma multiforme is a highly aggressive malignant tumor of the central nervous system and represents the most common primary brain cancer in the adult population. Epidemiologically it has a predilection for older adults, being more common in people over 60 years of age, and shows a higher incidence in males. Ionizing radiation represents the main exogenous risk factor identified. The clinical manifestations are similar to any other brain neoplasm and are mainly characterized by nuerohypertensive symptoms with neurological deficits according to the affected brain areas. Imaging tests and histopathological analysis of tumor tissue establish diagnosis. The mainstay of treatment consists of the maximum possible tumor resection, associated with the use of chemotherapy and radiotherapy. The average survival is 15 months after the diagnosis of GBM.
Keywords:Glioblastoma multiforme; Epidemiology; Diagnosis; Treatment.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanas elaboradas por el Consejo de Organizadores Internaciones de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista, han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados, han preservado las identidades de los pacientes.
Metodología:
Para la confección de esta revisión bibliográfica se utilizaron las siguientes bases de datos: base de datos de BINASSS, PubMed, StatPearls y SciELO. Los artículos utilizados son revisiones bibliográficas, metaanálisis yde casos clínicos. La bibliografía utilizada comprende de los años 2020-2024. Se utilizaron 15 fuentes bibliográficas. Los idiomas de búsqueda fueron inglés y español. La búsqueda de los artículos se realizó con las siguientes palabras clave:glioblastoma multiforme, epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento.
Introducción:
El glioblastoma multiforme (GBM) es un tumor primario del sistema nervioso central (SNC) altamente maligno; derivado de las células gliales, específicamente de las células conocidas como astrocitos. Clasificados según la OMS como grado IV en la escala de gliomas. Representa el principal tumor maligno primario del SNC en la población adulta, superado en incidencia únicamente por la metástasis cerebral de tumores distantes. Globalmente corresponde al 14.5% de todas las neoplasias cerebrales[1,2,3,10]. Tiene predilección por afectar al sexo masculino con mayor frecuencia, sin embargo, la relación con que afecta a ambas sexos no es tan marcada [1,2].
El pico de incidencia se presenta a los 64 años y el 90% de los pacientes presentan la condición durante la sexta década de vida [3,14]. Se ha identificado factores de riesgo como la exposición a radiación ionizante y factores genéticos y/o cromosómicos. La aparición de esta neoplasia suele ser de novo y aislada, sin embargo, en algunas ocasiones se puede presentar en el contexto de diferentes síndromes neurocutáneos [3]. Las manifestaciones clínicas suelen estar relacionas al aumento en la presión intracraneal como cefalea, vómitos, convulsiones y déficits neurológicos focales acorde a las áreas afectadas por el tumor. El crecimiento de la neoplasia suele ser rápido y agresivo, confiriendo una corta expectativa de vida posterior al inicio de las manifestaciones clínicas. La ubicación habitual es a nivel supratentorial en los hemisferios cerebrales, localizado en la sustancia blanca y con posibilidad de presentarse de manera bilateral cruzando a través del cuerpo calloso [1,3].
En las pruebas de imagen se identifica como una masa irregular con bordes mal definidos, rodeada de edema vasogénico y con áreas de hipointensidad/hiperintensidad correspondientes a necrosis y/o sangrado. Los hallazgos histopatológicos se caracterizan por la presencia de células anaplásicas y pleomórficas las cuales demuestra un configuración en pseudoempalizadas secundario a necrosis central o hemorragia [1,2,3]. El tratamiento actual consiste en la resección quirúrgica asociado a radioquimioterapia adyuvante y/o paliativa, lo cual confiere una sobrevida de aproximadamente 15 meses[1,3]]. Debido a la baja sobrevida a pesar de la frecuencia tan elevada de esta patología, representa todo un campo para la investigación y el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos con la intención de mitigar las devastadoras consecuencias a las que se asocia .
Epidemiología:
El glioblastoma multiforme (GBM) representa una de las neoplasias primarias del sistema nervioso central (SNC) más agresivas y de peor pronóstico. Se estima que representa un 14,5% de todos los tumores del SNC y el 48,6% de los tumores malignos centrales, convirtiéndolo en el tumor primario de estirpe maligno más común a nivel del SNC en población adulta [1,2,3]. Mediante diferentes estudios de investigación se ha determinado una incidencia aproximada de 3,19 casos por 100.000 personas-año a 4,17 por 100.000 personas-año[1]. A nivel de población pediátrica se observa una menor incidencia, aproximadamente de 0,85 por 100.000 niños, representando un 3-15% de los tumores cerebrales primarios para la población pediátrica [1,2,3].
Mediante el análisis de datos en múltiple estudios se ha identificado una mayor incidencia de GBM en el sexo masculino. La relación osciló entre ♂:♀ (1,2:1) – (2,6:1)enpoblación adulta y entre (1,34:1)(2,5:1) para la población global [2]. De los estudios realizados se ha logrado obtener una importante significancia estadística, lo cuál sugiere que los diferentes procesos biológicos entre el hombre y la mujer favorecen la patogénesis de este padecimiento en sexo masculino y no es obra de la coincidencia[1,2,3].
La edad también corresponde a un parámetro muy estudiado, se ha demostrado un pico de incidencia en la sexta década de vida. Después de los 79 años, se presenta una disminución en el pico de incidencia y la mayor edad al momento el diagnóstico se correlaciona con una evolución de la enfermedad menos favorable [1,2,3].
Factores de Riesgo:
El único factor de causal bien establecido como causadel GBM es la exposición a altas dosis de radiación ionizante [2]. Un estudio demostró hasta un 17% de prevalencia en pacientes con historia de haber recibido radiación terapéutica [3,10]. Entre los factores de riesgo no modificables se encuentran la edad avanzada y el sexo masculino, como mencionado previamente[1]. Estudios han demostrado que un uso de antinflamatorios menor a 10 años confiere un factor protector contra la aparición de GBM [2].
La alta estatura ha sido evaluada como un potencial factor de riesgo para el desarrollo de GBM.Esto se debe a la mayor concentración de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y hormona de crecimiento (HG) encontrada en personas altas [2]. A pesar de que algunos estudios demuestran mayor incidencia a mayor estatura, se deben realizar más estudios para poder determinar la asociación.
La obesidad a pesar de representar un factor de riesgo para múltiples patologías orgánicas y neoplasias no ha demostrado presentar relación con la incidencia del GBM [2]. Tampoco se ha demostrado que el uso de tabaco, fumado y drogas aumente la incidencia de esta patología [3,10].
Fisiopatología:
Se ha demostrado que el glioblastoma multiforme (GBM) primario surge de novo y representa hasta el 90% de los casos de GBM, por otro lado el GBM secundario representa un 10% de los casos y se desarrolla de gliomas preexistentes de grado inferior, estos suelen aparecer con mayor frecuencia en persona jóvenes[4]. Existe una diferencia molecular entre los GBM primarios y secundarios es el estado mutacional de los genes de isocitrato deshidrogenasa (IDH), donde el IDH de tipo salvaje está presente con mayor frecuencia en el GBM primario, mientras que el tipo IDH mutante se asocia más comúnmente con el GBM secundario [4]. Entre otras alteraciones genómicas y cromosómicas comunes en el GBM primario es importante destacar la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico, mutaciones en el gen PTEN y pérdida del cromosoma 10q [2,8].
El GBM es una neoplasia la cual presenta áreas de células malignas con un muy alto índice metabólico,lo cual promueve hipoxia local y condiciona un aumento en la producción de factor de crecimiento endotelial vascular y el proceso de angiogénesis[5]. El proceso anómalo de la formación es nuevos vasos sanguíneos implica la alteración de las uniones estrecha endoteliales. Por lo cual el núcleo del tumor al ser la zona de mayor hipoxia, representa la zona del tumor con mayor alteración y permeabilidad de los vasos sanguíneos intratumorales. Esto significa que la barrera hematoencefálica pierde su impermeabilidad brindada por las uniones estrechas y representa una zona donde las terapias intravenosas pueden penetrar con mayor capacidad. Las áreas distales al núcleo hipóxico tienden a presentar una capa endotelial con uniones estrechas conservadas y poca permeables, lo cual dificulta el acceso de la quimioterapia dirigida [3,5,11].
Manifestaciones clínicas:
El cuadro clínico del GBM depende en gran medida de la ubicación y el tamaño del tumor. La sintomatología va a ser similar a la causada por cualquier otro tumor cerebral del sistema nervioso central, ya sea de estirpe benigno o maligno. La aparición de los síntomas suele ser progresiva y avanzar con rapidez en días o semanas. Debido a la inespecificidad de las manifestaciones, el clínico siempre debe tener un alto índice de sospecha ante la aparición de los diferentes síntomas neurológicos. Entre las manifestaciones más frecuentes ordenados de mayor a menor frecuencia se encuentran: hipertensión intracraneal, déficit motores, convulsiones, alteración del estado del sensorio, confusión, déficit visual y déficits del habla [1,3,10].
Diagnóstico:
La resonancia magnética representa el goldstandard para el diagnóstico y caracterización mediante pruebas de imágenes[3,6].Los hallazgos característicos consisten en la aparición de una masa heterogénea con bordes mal definidos la cual distorsiona la morfología intraparenquimatosa por efecto de masa. Los bordes de la lesión presentan realce y el centro de la lesión hipointenso en T1 / hiperintenso en T2 secundario a cambios necróticos. La masa suele apreciarse rodeada por edema vasogénico y suele observarse focos hemorrágicos. La ubicación más común de la lesión es a nivel supratentorial y tiene la capacidad de afectar ambos hemisferios cerebrales, propagándose de un hemisferio al otro mediante el cuerpo calloso[3].
El diagnóstico definitivo se establece mediante el análisis histopatológico de las muestras resecadas durante el abordaje neuroquirúrgico.En caso de tratarse de un tumor no resecable se puede proceder a la toma de biopsias mediante aguja fina[6]. Los hallazgos histopatológicos clásicos se caracterizan por la presencia de abundantes células anaplásicas densas y pleomórficas que forman pseudoempalizadassecundario a necrosis central y/o hemorragia[2,3].
La proteína acídica fibrilar glial (GFAP) se expresa en tumores originados a partir las células gliales, específicamente los astrocitos. En pacientes con GBM, por ser una neoplasia originada de los astrocitos, se puede utilizar el GFAP como un biomarcador tumoral. La pérdida en la expresión de GFAP traduce un alto grado de indiferenciación tumoral, sin embargo, no correlaciona con el desarrollo y progresión tumoral [6]. Otros marcadores inmunohistoquímicos a determinar son el estado de mutación IDH y estado de metilación del promotor O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT)[3].
Tratamiento:
La terapia tradicional para el GBM consiste en resección quirúrgica tumoral seguido de quimiorradioterapia con temozolamida. El abordaje quirúrgico con ayuda de una guía estereotáxica o sistema de neuronavegación representa el estándar de calidad para la resección quirúrgica. El sistema de neuronavegación permite la identificación de zonas afectadas por infiltración tumoral mediante imágenes, lo cual permite una colación precisa del instrumental quirúrgico en las zonas afectadas y al mismo tiempo sirve para identificar zonas elocuentes del cerebro las cuales deben ser protegidas para no deteriorar significativamente la calidad de vida del paciente[3,7,11,14,15].
Se ha demostrado una correlación directamente proporcional entre la extensión de resección tumoral y la prolongación de la sobrevida en el GMB, sin embargo, hay varios aspectos a tomar en consideración con el nivel de resección tumoral. La presencia de invasión tumoral a nivel de zonas elocuentes y la presencia de proyecciones tumorales microscópicas no identificables por medio de imagen ni durante la inspección visual en el acto quirúrgico representan limitantes en la cantidad final de tumor removido[3,7,11,13,14,15].
El abordaje postquirúrgico estándar en la actualidad consiste en la administración de temozolamida durante 6 semanas calculado a una dosis diaria de 75 mg/m2 asociado a radioterapia. Posterior a las 6 semanas se continúa con temozolamida a una dosis de 150-200 mg/m2 durante 5 días cada 28 días para completar un total de seis ciclos. El efecto adverso más común asociado al uso de la temozolamidaconsiste en la toxicidad hematológica, otros efectos adversos asociados son las náuseas, vómitos y anorexia [3,7,11,14].
El cerebro a lo largo de la historia ha sido considerado como un órgano inmunoprivilegiado. Es un órgano el cual carece de sistema de drenaje linfático, previniendo de esta manera respuestas inmunes excesivas las cuales pueden ser neurolesivas. A pesar de la poca penetrancia de material inmunológico que posee, en la actualidad se estudian diferentes terapias inmunológicas como el uso de cierta vacunas, bloqueo de puntos de control inmunológico, anticuerpos monoclonales, anticuerpos radiomarcadosaplicado directamente en el tumor, entre otras. En la actualidad no se ha demostrado que ninguna de las terapias mencionas mejore la sobrevida comparado con el tratamiento estándar actual, sin embargo, representa todo un campo de constante estudiolo cual llegar a revolucionar y mejorar la pobre sobrevida conferida a la terapéutica actual [9,11,12,14].
Pronóstico:
A pesar de los múltiples esfuerzos en mejorar y optimizar el tratamiento del GBM, en la actualidad la expectativa de vida promedio posterior al diagnóstico se sitúa en la corta cifra de 15 meses. Se estima que la supervivencia a los 5 años ronda el 7.2% en los Estados Unidos. A pesar de la resección quirúrgica extensiva y el uso agresivo de terapia adyuvante es una neoplasia que suele recurrir posterior a las intervenciones disponibles en la actualidad [3,7,13]. Debido a lo mencionado, se considera una patología con muy mal pronóstico y representa todo un campo de estudio para terapias innovadoras que puedan mitigar su agresivo comportamiento a futuro [11].
Conclusiones:
El GBM representa una neoplasia altamente agresiva la cual puede ser diagnosticada de manera sencilla mediante una buena historia clínica, examen físico, pruebas de imagen y análisis histopatológico. La complejidad del GBM radica en su comportamiento agresivo y pobre respuesta a la terapéutica actual. La mayor resección quirúrgica posible ha demostrado correlacionar con mayor tiempo sobrevida, sin embargo, debido a características intrínsecas es sumamente complejo obtener una resección macroscópica y microscópica completa, lo cual se asocia a un alto índice de recidivas pese a la terapia adyuvante. La terapéutica actual confiere una baja sobrevida, por lo cual, representa una oportunidad para el estudio y la implementación de terapias innovadoras que puedan aumentar la eficacia del estándar de calidad actual.
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