Hemofagocitosis Linfohistiocítica: Revisión de Literatura
Autor principal: Andrés Castro Ellis
Vol. XX; nº 10; 506
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Literature Review
Fecha de recepción: 21 de abril de 2025
Fecha de aceptación: 14 de mayo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 10 Segunda quincena de Mayo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 10; 506
Autores:
Andrés Castro Ellis. Médico Especialista en Geriatría y Gerontología, investigador independiente, San José, Costa Rica. ORCI ID https://orcid.org/0009-0001-2137-1412
Alonso Charpentier Arias. Médico residente de Medicina Interna, investigador independiente, San José, Costa Rica. ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-1092-0690
Resumen:
La hemofagocitosis linfohistiocítica (HLH) es un síndrome hiperinflamatorio poco común, caracterizado por una respuesta inmune desregulada y potencialmente fatal. Puede presentarse como una enfermedad primaria, de origen genético, o como una forma secundaria inducida por infecciones, neoplasias o enfermedades autoinmunes. Su diagnóstico se basa en criterios clínicos y de laboratorio definidos por protocolos como HLH-94 y HLH-2004. El tratamiento temprano con inmunosupresores, como etopósido y dexametasona, es esencial para mejorar el pronóstico. Esta revisión describe los aspectos clave de la fisiopatología, factores de riesgo, manifestaciones clínicas, criterios diagnósticos y enfoques terapéuticos actuales, con énfasis en adultos.
Palabras clave:
Hemofagocitosis, HLH, síndrome hiperinflamatorio, diagnóstico, tratamiento.
Abstract:
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a rare, life-threatening hyperinflammatory syndrome caused by dysregulated immune activation. HLH may occur as a primary, inherited condition or as a secondary response to triggers such as infections, malignancies, or autoimmune diseases. Diagnosis is based on clinical and laboratory criteria outlined in the HLH-94 and HLH-2004 protocols. Early treatment with immunosuppressive agents like etoposide and dexamethasone is critical for improving outcomes. This review summarizes the pathogenesis, risk factors, clinical presentation, diagnostic criteria, and current management strategies for HLH in adults.
Keywords:
Hemophagocytosis, HLH, hyperinflammatory syndrome, diagnosis, treatment.
Metodología:
Este trabajo corresponde a una revisión bibliográfica descriptiva. Con el fin de recolectar información actualizada acerca del síndrome de arteria mesentérica superior en edad pediátrica, para esta publicación se utilizó información consultada en idioma inglés y español de las bases de datos (UpToDate, NEJM, EBSCOHost, Clinical Key, Cochrane, BMJ, ScienceDirect, Scielo, LILACS, DynaMed), disponibles en la plataforma del sistema de bibliotecas de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), así como de la Biblioteca Nacional de Salud y Seguridad Social (BINASSS), unidad de información científica de la Caja Costarricense del Seguro Social. También se utilizó la base de datos de uso libre, PubMed.
Criterios de inclusión: se utilizaron los artículos del 2018 a 2025, en inglés y español, tipo revisiones bibliográficas, artículos originales, reportes de caso, revisiones sistemáticas o metaanálisis; que incluyera alguna de las palabras clave o keywords.
Criterios de exclusión: artículos publicados antes del 2018, idiomas diferentes al inglés o español, e investigaciones con conflictos de intereses.
Discusión:
Introducción
La hemofagocitosis linfohistiocítica (HLH) es un síndrome de activación inmunitaria excesiva que se caracteriza por una proliferación incontrolada de linfocitos T activados y macrófagos, lo que conduce a una inflamación sistémica grave. La condición puede clasificarse en dos formas: primaria (familiar) y secundaria (adquirida). La presentación clínica es inespecífica, lo que puede dificultar el diagnóstico oportuno, y se asocia a una alta mortalidad si no se trata de forma temprana. En los últimos años, ha aumentado el reconocimiento de HLH en pacientes adultos, especialmente en contextos de infecciones virales, neoplasias hematológicas y enfermedades autoinmunes. En la práctica clínica, HLH es frecuentemente subdiagnosticada debido a su solapamiento con otras condiciones críticas, como sepsis, fallo multiorgánico o enfermedades autoinmunes activas. El desafío radica en la inespecificidad de los síntomas, lo que exige del clínico una vigilancia constante ante signos persistentes de inflamación sistémica. Adicionalmente, en contextos de inmunosupresión o enfermedades hematológicas subyacentes, el riesgo de desarrollar HLH aumenta considerablemente (1,2,3).
La relevancia clínica de HLH ha ido en aumento debido al reconocimiento de su papel en el deterioro agudo e inexplicado de pacientes previamente estables. En entornos hospitalarios, particularmente en unidades de cuidados intensivos, HLH debe considerarse como un diagnóstico diferencial ante casos de fiebre persistente, pancitopenia inexplicada, y falla orgánica múltiple. Además, se ha identificado que la prevalencia en adultos puede estar subestimada, lo que resalta la necesidad de mejorar la educación médica sobre esta patología (1,2)
Patogénesis:
La fisiopatología de HLH implica una disfunción en la actividad citotóxica de linfocitos T y células NK, lo que impide la eliminación eficiente de células infectadas o malignas. Esta falla genera una activación persistente de macrófagos y linfocitos T, con liberación masiva de citocinas proinflamatorias como interferón-gamma, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral alfa. En la forma primaria, las mutaciones genéticas en genes como PRF1, UNC13D y STX11 afectan la vía de exocitosis lisosomal. En la forma secundaria, estímulos como infecciones virales (especialmente EBV), linfomas o enfermedades autoinmunes disparan esta respuesta inflamatoria descontrolada. El desequilibrio inmunológico conduce a una ‘tormenta de citocinas’, donde la activación continua de células del sistema inmune resulta en daño tisular progresivo. Estudios recientes han identificado el papel central de la interferona gamma y de la IL-18 como mediadores claves del proceso inflamatorio. Además, se ha observado que la disregulación de las células dendríticas y la activación persistente de macrófagos contribuyen a la perpetuación del estado hiperinflamatorio característico de HLH. (2,4,5)
Se ha descrito que en pacientes con HLH, la persistencia de estímulos antigénicos y la incapacidad de las células efectoras para eliminar las células diana lleva a una retroalimentación cíclica de activación inmune. Este fenómeno ha sido particularmente evidente en modelos animales con mutaciones en genes asociados al HLH familiar, donde el control de infecciones virales como CMV y LCMV resulta deficiente. Este modelo ha servido como plataforma para probar nuevas terapias dirigidas a inhibir rutas inflamatorias específicas (2,5)
Factores de riesgo:
Los factores de riesgo para HLH secundaria incluyen infecciones virales (notoriamente Epstein-Barr), neoplasias hematológicas como linfomas T, enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, y el uso de agentes inmunosupresores. También se han documentado casos relacionados con trasplante de médula ósea, enfermedades metabólicas y algunas bacteriemias severas. La predisposición genética puede jugar un rol incluso en formas secundarias, lo que sugiere un espectro continuo más que una distinción absoluta entre HLH primario y secundario (2,3,6)
La creciente incidencia de enfermedades autoinmunes y tratamientos inmunosupresores, así como el envejecimiento poblacional con mayor carga oncológica, ha aumentado la frecuencia de HLH secundario. En particular, el linfoma T/NK asociado a virus Epstein-Barr ha demostrado ser una de las principales causas de HLH en adultos asiáticos, con una mortalidad superior al 50% (3,6) Otras condiciones emergentes incluyen el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico en oncología, que pueden desencadenar una respuesta inmune masiva similar a HLH(11)
Presentación clínica:
La clínica de HLH es altamente variable y frecuentemente se presenta con fiebre persistente, hepatoesplenomegalia, citopenias, hiperferritinemia, y disfunción multiorgánica. También se puede observar elevación de triglicéridos, hipofibrinogenemia, e ictericia. La severidad y la rápida progresión del cuadro requieren una alta sospecha clínica. En algunos casos, los hallazgos pueden simular sepsis, lo que retrasa el diagnóstico específico y el inicio del tratamiento adecuado. (1,3,6) Además de las manifestaciones clásicas, se ha descrito compromiso pulmonar, neurológico y cutáneo en una proporción significativa de casos. La meningoencefalitis hemofagocítica es una forma grave de HLH con alta morbilidad, y puede presentarse con convulsiones, alteración del nivel de conciencia o edema cerebral. La afectación pulmonar puede incluir síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), lo que complica el diagnóstico diferencial con sepsis grave(1,3,6)
Diagnóstico:
El diagnóstico de HLH se basa en los criterios establecidos por los protocolos HLH-94 y HLH-2004, que incluyen: fiebre, esplenomegalia, citopenias, hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia, hemofagocitosis en médula ósea u otros tejidos, ferritina elevada (>500 ng/mL), actividad reducida de células NK, y niveles elevados de CD25 (IL-2R). El diagnóstico se confirma si se cumplen al menos 5 de los 8 criterios. La biopsia de médula ósea puede ayudar a identificar la hemofagocitosis, aunque su ausencia no excluye el diagnóstico. La medición de ferritina sérica, aunque inespecífica, es un marcador útil, particularmente cuando se encuentra por encima de 10,000 ng/mL.
Otros estudios complementarios como el nivel de CD25 soluble, la evaluación de la actividad citotóxica de células NK, y la determinación de IL-2R, pueden aportar evidencia diagnóstica en entornos especializados. Además, la resonancia magnética cerebral y la punción lumbar pueden estar indicadas en pacientes con compromiso neurológico. La identificación precoz permite mejorar significativamente los desenlaces clínicos. (5,8,11) En muchos centros, el acceso a pruebas especializadas como CD25 soluble y función de células NK no está disponible, lo que obliga a los clínicos a basarse en marcadores indirectos como ferritina, triglicéridos y biopsia de médula ósea. Se han propuesto herramientas de predicción clínica como el HScore, que otorgan puntos a variables clínicas y analíticas para estimar la probabilidad de HLH, con sensibilidad y especificidad aceptables en adultos (3,11)
Manejo:
El tratamiento de HLH tiene como objetivo suprimir la respuesta inmune desregulada. El protocolo HLH-94 recomienda iniciar con etopósido y dexametasona, a veces acompañados de ciclosporina. En pacientes con HLH primario, se plantea el trasplante de progenitores hematopoyéticos como tratamiento definitivo. En HLH secundario, tratar la causa subyacente es crucial (como antivirales, quimioterapia o inmunosupresión). Las guías más recientes también consideran agentes como anakinra (anti-IL-1) y emapalumab (anti-IFN-γ) en casos refractarios. El soporte intensivo es esencial para manejar las complicaciones asociadas como falla hepática, coagulopatía y sepsis. La decisión terapéutica debe ser rápida y coordinada. Se ha propuesto un enfoque en fases: primero controlar la hiperinflamación con inmunosupresores y luego tratar la causa desencadenante. La terapia dirigida contra citocinas, como anakinra (anti-IL-1), tocilizumab (anti-IL-6) y emapalumab (anti-IFNγ), ha mostrado resultados promisorios en ensayos recientes. En HLH asociado a linfoma, el tratamiento oncológico específico debe iniciarse de manera paralela. El monitoreo estricto de parámetros inflamatorios, función hepática, coagulación y perfil hematológico es esencial durante la terapia. (5,9,10,11) Una de las complicaciones más temidas del tratamiento es la mielosupresión profunda inducida por etopósido, especialmente en pacientes con disfunción hepática o renal. Por ello, se recomienda ajuste de dosis y monitorización estrecha. Además, el inicio precoz del tratamiento ha demostrado ser un factor pronóstico independiente de supervivencia. En casos refractarios, el trasplante alogénico de médula ósea sigue siendo la única opción curativa, aunque no exenta de complicaciones (9,10,11)
La hemofagocitosis linfohistiocítica (HLH) representa un desafío diagnóstico y terapéutico en medicina, particularmente en pacientes adultos donde su presentación clínica puede confundirse fácilmente con sepsis u otras condiciones inflamatorias graves. El reconocimiento temprano del síndrome, basado en una alta sospecha clínica y la aplicación de los criterios diagnósticos establecidos, es esencial para iniciar un tratamiento oportuno y adecuado. Las investigaciones recientes han ampliado la comprensión de la fisiopatología del HLH, evidenciando una compleja interacción entre factores genéticos y desencadenantes secundarios como infecciones, neoplasias o enfermedades autoinmunes. El uso de terapias inmunosupresoras como etopósido y dexametasona, así como agentes biológicos en casos refractarios, ha demostrado eficacia, pero el manejo óptimo aún depende de un abordaje individualizado y multidisciplinario. Se requieren más estudios clínicos que evalúen nuevas estrategias terapéuticas y biomarcadores diagnósticos que permitan mejorar la sobrevida de estos pacientes. La revisión de la literatura evidencia la necesidad de generar protocolos específicos para adultos, dado que la mayoría de las guías actuales derivan de estudios pediátricos.
Conclusiones:
La hemofagocitosis linfohistiocítica (HLH) es una entidad potencialmente mortal que requiere un alto índice de sospecha clínica para su diagnóstico oportuno. Su presentación clínica inespecífica, especialmente en adultos, exige una evaluación cuidadosa y el uso de criterios diagnósticos bien establecidos como los propuestos en los protocolos HLH-94 y HLH-2004. Los avances recientes en la comprensión de la patogénesis han permitido el desarrollo de terapias más específicas, como agentes biológicos dirigidos contra citocinas clave. No obstante, el tratamiento inicial con etopósido y dexametasona continúa siendo la piedra angular del manejo. Se necesita una mayor conciencia médica sobre HLH, así como investigaciones clínicas orientadas a optimizar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, especialmente en la población adulta (2,5,11).
El enfoque multidisciplinario, que incluye hematología, medicina interna, cuidados intensivos y enfermedades infecciosas, es crucial para mejorar el pronóstico de estos pacientes. Asimismo, se requiere desarrollo de guías específicas para adultos, ya que muchas recomendaciones actuales provienen de estudios pediátricos. Las estrategias de vigilancia activa y protocolos de diagnóstico temprano podrían mejorar significativamente la tasa de supervivencia a largo plazo (2,11)
El enfoque multidisciplinario, que incluye hematología, medicina interna, cuidados intensivos y enfermedades infecciosas, es crucial para mejorar el pronóstico de estos pacientes. Asimismo, se requiere desarrollo de guías específicas para adultos, ya que muchas recomendaciones actuales provienen de estudios pediátricos. Las estrategias de vigilancia activa y protocolos de diagnóstico temprano podrían mejorar significativamente la tasa de supervivencia a largo plazo (2,5,11)
Referencias:
1. George M. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of etiologies and management. J Blood Med. 2014;5:69–86.
2. Al-Samkari H, Berliner N. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Annu Rev Pathol. 2017;13:1.1–1.23.
3. Hayden A, Park S, Giustini D, Lee A, Chen L. Hemophagocytic syndromes (HPS) including HLH in adults: a systematic scoping review. Blood Rev. 2016.
4. Rani S, Agarwal S, Madukuri P, Subramanyam L. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a review. Blood Disord Transfus. 2016;7(4).
5. Henter J, Horne A, Aricó M, Egeler R, Filipovich A, Imashuku S, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for HLH. Pediatr Blood Cancer. 2006.
6. Kleynberg R, Schiller G. Secondary HLH in adults: an update on diagnosis and therapy. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(11).
7. Janka G. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 1983;140(3):221–30.
8. Henter J, Aricò M, Egeler R, Elinder G, Favara B, Filipovich A, et al. HLH-94: A treatment protocol for HLH. Med Pediatr Oncol. 1997;28(5):342–7.
9. Trottestam H, Horne A, Aricò M, Egeler R, Filipovich A, Gadner H, et al. Chemoimmunotherapy for HLH: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577–84.
10. Bergsten E, Horne A, Aricò M, Astigarraga I, Egeler R, Filipovich A, et al. Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood. 2017;130(25):2728–38.
11. La Rosée P, Horne A, Hines M, von Bahr Greenwood T, Machowicz R, Berliner N, et al. Recommendations for the management of HLH in adults. Blood.
Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.