Hepatitis aguda tóxica. Revisión a propósito de un caso con desenlace fatal
Autora principal: Clara Serrano Ferrer
Vol. XX; nº 10; 500
Fatal toxic hepatitis. Regarding a case
Fecha de recepción: 21 de abril de 2025
Fecha de aceptación: 14 de mayo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 10 Segunda quincena de Mayo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 10; 500
Autores:
Clara Serrano Ferrer. Hospital Universitario Royo Villanova, Zaragoza, España
Ana Serrano Ferrer. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España
Silvia Castrillo Giral. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España
Resumen:
El fallo hepático agudo se caracteriza por un daño hepático severo con alteración de la conciencia y coagulopatía en pacientes con una función hepática previa preservada, y se clasifica en hiperagudo, agudo o subagudo según la duración de los síntomas. Las complicaciones neurológicas son más comunes en la forma aguda, mientras que la afectación renal y síntomas derivados de hipertensión portal son más frecuentes en el subgrupo subagudo. Las causas de insuficiencia hepática varían e incluyen hepatitis viral, hepatitis tóxica y hepatitis autoinmune, entre otras. El daño hepático por sustancias hepatotóxicos se da por distintos mecanismos: lesión hepatocelular aguda, colestásica y esteatosis microvesicular. Las anfetaminas están asociadas a hepatotoxicidad, causando daño celular directo e indirecto, especialmente en caso de sobreingesta. Los síntomas de una intoxicación por anfetaminas incluyen hiperactividad, cambios de conducta y efectos cardiovasculares severos. En el caso de desarrollar una hepatitis en relación con el consumo de anfetaminas, no existe un tratamiento específico más allá de evitar su consumo.
Palabras clave:
Hepatitis aguda, hepatitis tóxica, hepatotóxicos, anfetaminas.
Abstract:
Fulminant hepatic failure is defined as the development of severe liver injury with impaired protein synthetic capacity and hepatic encephalopathy in patients with previously normal liver or well-compensated liver disease, and it is classified as hyperacute, acute, or subacute based on the duration of symptoms. Neurological complications are more common in the acute form, while renal involvement and symptoms resulting from portal hypertension are more frequent in the subacute subgroup. The causes of liver failure are diverse and include viral hepatitis, toxic hepatitis, and autoimmune hepatitis, among others. Hepatotoxic substances cause liver damage through various mechanisms: acute hepatocellular injury, cholestatic injury, and microvesicular steatosis. Amphetamines are associated with hepatotoxicity, leading to both direct and indirect cellular damage, especially in cases of overdose. Symptoms of amphetamine intoxication include hyperactivity, behavioural changes, and severe cardiovascular effects. In cases where hepatitis develops related to amphetamine use, there is no specific treatment beyond avoiding consumption.
Keywords:
Acute hepatitis, toxic hepatitis, hepatotoxins, amphetamines.
Introducción:
El fallo hepático fulminante en pacientes consumidores de anfetaminas está descrito en la literatura, aunque no es una circunstancia frecuente y su etiopatogenia no está claramente establecida. Presentamos la revisión del daño hepático inducido por tóxicos a propósito de un caso con desenlace mortal, en el probable contexto de una intoxicación aguda por anfetaminas y alcohol.
Se trata de un varón de 46 años, con profesión de carpintero, jubilado hace 10 años por incapacidad total por dolor neurógeno secundario a hernias discales lumbares y estenosis del canal central y foraminal cervical. En seguimiento por salud mental desde 2022 por síndrome ansioso depresivo adaptativo y episodio psicótico en relación con consumo de speed. En tratamiento con analgésicos de distinto perfil (AINEs, opiáceos y pregabalina). Acude a Urgencias por cuadro de dolor abdominal con cortejo vegetativo de 8 horas de evolución. Destacan cianosis e hipotensión. En la analítica inicial presenta pH 7.18, HCO3 14mmol/l, lactato 14.5mmol/l, y glucosa 53mg/dl; procalcitonina >100 microg/L y PCR 27mg/l, DD 123005 ngFEU/ml, hipertransaminasemia con AST 1815U/L, ALT 1043U/L, LDH 2163U/L, amilasa 100U/L y bilirrubina 2,2 mg/dl y coagulopatía severa (AP>15%, TP 230s, fibrinógeno <70mg/dl). Se extrae muestra para descartar sobredosificación de paracetamol que resulta negativa.
Se realiza TAC abdominal para descartar posible etiología infecciosa o isquémica, con el único hallazgo de posible colecistitis aguda sin poderse descartar origen secundario (sin litiasis). Se inicia antibioterapia empírica, expansión volumétrica y tratamiento de soporte, iniciándose diálisis precoz y se recogen muestras para la Unidad de Toxicología Clínica. Se comentan hallazgos radiológicos con el servicio de Cirugía general que, dado la coagulopatía severa y ausencia de datos de complicación en la vesícula, decide actitud expectante, considerando los hallazgos secundarios a situación de shock más que etiología principal del cuadro.
Presenta mala evolución, con refractariedad a pesar de todo el tratamiento de soporte. Durante las primeras horas la familia avisa de haber encontrado speed en la habitación del paciente probablemente mezclado con otra sustancia. El paciente presenta un desenlace fatal, falleciendo a las 30 horas del ingreso en UCI, en situación de fracaso multiorgánico destacando el fallo hepático fulminante con hipertransaminasemia con GPT 30000U/L, tiempos de coagulación incalculables y lactatos seriados de >17mmol/l a pesar de hemodiafiltración continua. El resultado del análisis toxicológico fue de: anfetaminas en orina confirmadas por espectrometría de masas en concentración >3000ng/mL, además de una concentración de etanol de 1.30g/L, sin disponerse de muestra de sangre.
El fallo hepático agudo se caracteriza por un daño hepático agudo, alteración del nivel de conciencia (en contexto de encefalopatía hepática) y coagulopatía (elevación de INR o AP). El fallo hepático agudo se puede clasificar en hiperagudo (<7 días), agudo (7-21 días) o subagudo (>21 días, <26 semanas). La afectación neurológica con edema cerebral es más frecuente en la forma aguda, mientras que la afectación renal y la clínica secundaria a hipertensión portal es más frecuente en el subgrupo de insuficiencia hepática subaguda.
En cuanto a la etiología, múltiples sustancias o circunstancias pueden llevar al a insuficiencia hepática. Estas son:
Hepatitis viral
Hepatitis tóxica: como principal causante el paracetamol, seguida por la reacción idiosincrásica de otros múltiples fármacos, drogas de abuso o toxinas ambientales.
Hepatitis autoinmune.
Hepatopatía isquémica
Enfermedad veno-oclusiva
Síndrome de HELLP (hemólisis, elevación de transaminasas, trombopenia).
Infiltración neoplásica
La hepatitis de origen tóxico hace referencia a la hepatitis secundaria a exposición a agentes tóxicos de distinta índole. Estos agentes pueden ser fármacos, toxinas ambientales o sustancias químicas.
En cuanto a la etiología por fármacos, hay muchos medicamentos con capacidad de producir daño hepático; a continuación, se exponen los medicamentos que producen más frecuentemente daño hepatocelular de significancia clínica;
Paracetamol: es el agente causal más frecuente entre el grupo de fármacos. Su hepatotoxicidad se produce a dosis de intoxicación aguda (>10g en una toma); dicho daño se produce por la acumulación de uno de los metabolitos derivados de la metabolización de la molécula, el NAPQI.
Antibióticos: como la isoniazida, rifampicina y tetraciclinas; suele ser una reacción idiosincrásica.
Anticonvulsivos: fenitoína y ácido valproico
Otros como estatinas, AINEs o los antirretrovirales, son menos frecuentes, pero pueden producir hepatotoxicidad.
Toxinas ambientales:
Alcohol: Aunque más comúnmente asociado con daño hepático crónico, el alcohol puede inducir hepatitis aguda, especialmente con el consumo excesivo en un corto período.
Drogas de abuso: Cocaína, éxtasis y derivados de las anfetaminas.
Toxinas industriales: La exposición a solventes como el tetracloruro de carbono y el cloroformo puede inducir hepatitis aguda. Estas sustancias generan radicales libres que dañan las células hepáticas.
Plantas y hongos: El consumo de plantas como la kava y hongos como Amanita phalloides puede resultar en toxicidad hepática aguda. Estos contienen compuestos que interfieren con las funciones celulares hepáticas básicas.
En cuanto a la expresión de hepatotoxicidad por parte de tóxicos con diana hepatocelular se producen principalmente tres tipos de mecanismos de daño:
Lesión hepatocelular aguda: se produce por la activación del citocromo P450 (como diana de la sustancia hepatotóxica), que lleva a la generación de metabolitos reactivos que producen daño selectivo en el hepatocito. Hay múltiples sustancias químicas que actúan por esta vía celular entre las que se destacan el paracetamol, ácido valproico, alopurinol, amiodarona, antirretrovirales, AINEs, estatinas, isoniazida, ISRS, azoles, metotrexate, nitrofurantoína, omeprazol, topiramato, tetraciclina y preparados de herboristería. Como suele suceder en este tipo de daño hepático, se produce una elevación marcada de AST y ALT, con menor aumento o normalidad de GGT y FA. Se produce necrosis hepática e infiltración de células inflamatorias desde el punto de vista anatomopatológico. Estas lesiones se concentran en las áreas centrolobulillares por encontrarse en estas una mayor actividad del CYP-450 (y por tanto una mayor producción de metabolitos reactivos). En casos de intoxicación como paracetamol se pueden llegar a observar valores de transaminasa de hasta x100-500, compatible con los observados habitualmente en hepatitis isquémica. Es típico encontrar una gran infiltración de eosinófilos en el caso de etiología tóxica.
Lesión colestásica aguda: los mecanismos por los que se produce este tipo de lesión no están aclarados y son probablemente variados y complejos. Entre ellos se ha descrito la inhibición de las proteínas excretoras de ácidos biliares por los canalículos. Este tipo de hepatitis se presenta con ictericia, prurito, elevación de la bilirrubina total y escasa o moderada elevación de la FA (<x2 veces) y de las transaminasas séricas. A este tipo de hepatitis se denomina colestasis aguda pura o blanda. Este tipo de evolución es típica de los fármacos anticonceptivos y de los andrógenos y tienen muy buen pronóstico, con normalización a las semanas de la interrupción del agente causal. Más típica es la presentación con fiebre, escalofríos y dolor abdominal debido a la lesión e inflamación de los conductos biliares y los hepatocitos adyacentes, produciéndose una hepatitis aguda colestásica. En esta presentación se produce mayor aumento de la FA y transaminasas que la anterior (>x2 veces FA). Hay varios agentes que pueden producir este cuadro entre los que se destacan augmentine, macrólidos, sulfonamidas, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, azatioprina, esteroides, antidepresivos tricíclicos, ciprofloxacino, captopril, cloxacilina y tetracilinas.
Esteatosis microvesicular: es característico de esta presentación la disminución de número de mitocondrias y la aparición de micro vesículas de grasa en los hepatocitos. Se piensa que se debe a la alteración de la función mitocondrial normal por parte del toxico a través de diferentes mecanismos como puede ser la inhibición de la β-oxidación, la interrupción de la respiración mitocondrial con la disminución de generación de ATP, así como la inhibición de la ADN polimerasa γ. La presentación clínica es con un síndrome constitucional inespecífico y analíticamente, la elevación de las transaminasas hasta x10 veces. Puede darse en el caso de toxicidad por AAS, ácido valproico, amiodarona o antirretrovirales.
En referencia al grupo de las anfetaminas, en el contexto de su consumo tanto agudo como crónico se han observado efectos hepatotóxicos, llevando al desarrollo de hepatitis en algunos pacientes.
Las metanfetaminas son aminas simpaticomiméticas pertenecientes al grupo de las feniletilaminas, que son compuestos con efectos estimulantes, anorexígenos, euforizantes en algunos casos alucinógenos. Desde su primera síntesis en los años 80 del siglo XIX, a partir de la cual se empezó su prescripción para indicaciones hoy en día obsoletas (para el aumento del TA o como antidepresivo). Pronto, en los años 20 del siglo XX se extendió el uso ilícito recreativo, llevando en las últimas décadas a la síntesis de cientos de tipos de anfetaminas.
A nivel clínico, su uso está autorizado en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y, depende del país, en el manejo a corto plazo de la obesidad.
La metanfetamina tiene una buena absorción por múltiples membranas de entrada, destacando la oral, pulmonar y nasal. Debido a su gran propiedad lipofílica, atraviesa fácilmente la BHE presentando un amplio volumen de distribución. El pico plasmático se alcanza a los 30 minutos si la administración ha sido intravenosa, mientras que de 2-3 horas en caso de ingesta oral. Los efectos clínicos pueden durar más de 24 horas. Su metabolismo es hepático y su eliminación es hepática y renal, con participación del citocromo CYP2D6.
En referencia a el potencial daño hepático que puede producir las anfetaminas, se ha observado:
Hepatotoxicidad directa: se produce daño celular directo en relación con estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y la generación de especies reactivas de oxígeno, que llevan a la apoptosis y necrosis del hepatocito. Además, en el caso de que se produzca hipertermia en el paciente, esto lleva a un aumento de dichos efectos, llevando a un daño celular mayor.
Daño hepático indirecto, debido a la hipertermia anteriormente mencionada y a la secreción aumentada de catecolaminas. Asimismo, en el paciente con intoxicación por anfetaminas puede haber una alteración de la perfusión llevando a una alteración de la perfusión hepática.
En el caso de intoxicación aguda, el paciente se presentará con los efectos estimulantes, euforizantes, anorexígenos y, en ocasiones, alucinógenos propios de las anfetaminas. Se debe tener en cuenta de que, siendo que lo más probable es que se haya producido el consumo de un producto ilícito, pueda haber involucrados otros productos tóxicos que participen en el cuadro agudo. Este cuadro dependerá en gran medida de la dosis, la vía de administración, la cronicidad del consumo y la presencia de complicaciones asociadas.
Es frecuente observar hiperactividad motora, hipervigilancia y acatisia en intoxicaciones leves. En casos graves, puede haber cambios abruptos de conducta llegando a presentar un síndrome de agitación psicomotriz grave. Son habituales las alteraciones del sueño, los cambios bruscos de humor y el comportamiento impredecible. La diaforesis profusa es un hallazgo común en intoxicaciones moderadas a severas.
Es común un cuadro de tipo simpaticomimético con crisis hipertensivas, hipertermia, arrítmicas cardiacas inespecíficas, con riesgo de isquemia miocárdica e infarto agudo de miocardio, describiéndose valvulopatías, disección o rotura aórtica en pacientes consumidores crónicos. Se ha descrito en algunos casos la parada cardiorrespiratoria súbita en pacientes con una agitación psicomotriz intensa, con necesidad de contención mecánica. Es habitual la midriasis.
En cuanto a la presentación del cuadro agudo hepático, existe escasa información bibliográfica sobre una presentación clínica específica, aunque existen varias publicaciones con casos de series descritos.
En resumen, se describen dos presentaciones principales: como daño hepático agudo en el contexto del cuadro tóxico general, que habitualmente refleja una mayor gravedad, o como daño hepático insidioso aislado. En cuanto a la gravedad, el paciente puede presentarse con datos de hepatoxicidad leve con evolución favorable en un corto espacio de tiempo (desde unas semanas hasta un año); o bien, presentarse como insuficiencia hepática aguda que puede terminar desarrollando un fallo hepático fulminante.
No existe tratamiento específico de este cuadro más allá de evitar la exposición al agente sospechado. La mejoría clínica precoz, así como de los parámetros analíticos de fallo hepático tras la suspensión del agente sospechoso, orientan a la causalidad del cuadro. Sin embargo, no existe una prueba específica que sirva para la atribución de dicha causalidad. Por tanto, el fallo hepático fulminante o la cronicidad impiden evaluar el efecto de la retirada.
En el caso de nuestro paciente, se produce un fallo hepático fulminante con datos analíticos compatibles con hepatitis isquémica, en probable relación con una sobreingesta voluntaria de anfetaminas, sin poderse establecer una relación de causalidad definitiva, pero sin disponer de otra causa probable desencadenante del fracaso hepático.
Referencias:
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7. Kumachev A, Wu PE. Drug-induced liver injury. CMAJ. 2021;193(9):E310. doi: 10.1503/cmaj.202026
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