Hipercolesterolemia Familiar: Una causa rara de dislipemia

Hipercolesterolemia Familiar: Una causa rara de dislipemia

Autora principal: Elena Pérez Galende

Vol. XVIII; nº 24; 1117

Familial hypercholesterolemia: A rare dyslipidemia

Fecha de recepción: 13/11/2023

Fecha de aceptación: 20/12/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 24 Segunda quincena de Diciembre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 24; 1117

Autores:

Elena Pérez Galende¹, Rocío del Pilar Pérez Orozco¹, Sara Giner Ruiz², María Calderó Torra¹, Javier Sánchez Ibáñez¹, Gualber Vitto Angel Mayo Carlos¹, Eduardo Tomás Ortega Mata¹

1Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

2Hospital Miguel Servet, Zaragoza. España.

Resumen: Los trastornos lipídicos se encuentran frecuentemente en la práctica clínica. Ante cualquier paciente con dislipemia severa, se tienen que considerar causas monogénicas poco frecuentes que requieren un diagnóstico, tratamiento y seguimiento especializado.

La Hipercolesterolemia Familiar es un trastorno genético de herencia autosómica dominante que se caracteriza por valores anormalmente elevados de colesterol LDL. Si no se trata se asocia con desarrollo temprano de enfermedad cardiovascular. Se han propuesto numerosos criterios diagnósticos que incluyen elevación del colesterol LDL, historia familiar de hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular prematura. El tratamiento hipolipemiante temprano e intesivo incrementa la supervivencia libre de enfermedad cardiovascular.

Presentamos el caso de una paciente que presenta hipercolesterolemia familiar, y se incluyen aspectos relevantes en cuanto a su manejo diagnóstico y terapéutico.

Palabras clave: colesterol, dislipemia, hipercolesterolemia familiar.

Abstract: Lipid disorders are frequently encountered in clinical practice. In any patient with severe dyslipidemia, rare monogenic causes that require diagnosis, treatment and specialized follow-up must be considered.

Familial Hypercholesterolemia is a genetic disorder of autosomal dominant inheritance that is characterized by abnormally high levels of LDL cholesterol. If left untreated it is associated with early development of cardiovascular disease. Numerous diagnostic criteria have been proposed, including elevated LDL cholesterol, family history of hypercholesterolemia, or premature cardiovascular disease. Early and intensive lipid-lowering treatment increases cardiovascular disease-free survival.

We present the case of a patient who presents familial hypercholesterolemia, and relevant aspects regarding her diagnostic and therapeutic management are included.

Keywords: cholesterol, dyslipidemia, familial hypercholesterolaemia.

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

Los trastornos lipídicos que implican alteraciones de los niveles séricos de colesterol, triglicéridos o ambos se encuentran frecuentemente en la práctica clínica y a menudo tienen implicaciones en el riesgo cardiovascular y en la salud en general. En este contexto, las dislipemias monogénicas existen y es importante identificarlas. Así, ante cualquier paciente con dislipemia severa se debe considerar y descartar causas monogénicas, ya que requieren diagnóstico, tratamiento y seguimiento especializado.

Además, en los últimos años se han producido avances en el conocimiento, recomendaciones y opciones terapéuticas en este ámbito.

CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 43 años que es derivada desde Atención Primaria a consulta de Endocrinología ante hallazgo de hipercolesterolemia con cifras anormalmente elevadas de colesterol LDL.

La paciente presenta, como antecedentes familiares de interés, un hijo de 7 años con hipercolesterolemia con cifras de colesterol LDL de 300 mg/dl, sin más antecedentes familiares de dislipemia, ni enfermedad cardiovascular precoz u otras patologías endocrinas. Niega hábitos tóxicos y como antecedentes médicos únicamente destacan sobrepeso e hipotiroidismo subclínico desde el 2019, en tratamiento sustitutivo con Levotiroxina oral.

Al menos desde el 2008 se objetiva dislipemia con cifras máximas de Colesterol Total de 411mg/dl y colesterol LDL de 345 mg/dl. Desde entonces, ha realizado tratamiento dietético con dieta hipograsa y realiza ejercicio físico de intensidad moderada de manera habitual, manteniendo un peso estable. Además, ha sido tratada de manera muy irregular con estatinas debido a mala adherencia terapéutica, aunque con buena tolerancia. Niega haber presentado clínica anginosa ni claudicación intermitente.

A la exploración, presenta un IMC de 27 kg/m² con constantes vitales en rango de normalidad, así como el resto de la exploración física. No se aprecia arco corneal, aunque sí destaca un xantoma aquíleo en extremidad inferior izquierda.

Para completar el estudio, se realiza analítica sanguínea con perfil lipídico completo. Se obtiene un colesterol total de 407 mg/dl, Triglicéridos de 129 mg/dl, Colesterol HDL 56 mg/dl, Colesterol No-HDL 351 mg/dl, Colesterol LDL 325,2 mg/dl. Además, ApoB de 200 mg/dl y Lp(a) normal (29 mg/dl). Además, se completa el estudio con perfil glucémico sin alteraciones (HbA1c 5,7%) con glucosa basal dentro de rango, función renal conservada, perfil hepático sin alteraciones y CPK de 113 U/l, con función tiroidea controlada con tratamiento.

Ante niveles de colesterol LDL ≥190 mg/dl, con sospecha diagnóstica de dislipemia monogénica, concretamente Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota, se realiza el cribado a la paciente. Las cifras obtenidas se han confirmado a lo largo de los años en numerosas determinaciones y se han descartado además causas secundarias de hipercolesterolemia como gestación en curso y enfermedad hepática o renal. A continuación, se emplean los criterios de DLCN (Dutch Lipid Clinic Network) para el diagnóstico clínico.

Así, la paciente con una puntación de DLCN de 16 puntos (2 por familiar menor de 18 años con cifras de colesterol LDL por encima del percentil 95, 6 por presencia de xantomas tendinosos al examen físico y niveles de colesterol LDL ≥330 mg/dl) presenta un diagnóstico clínico de certeza de Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota. Por tanto, al cumplir criterios se realiza además test genético (LipidIncodeã), en el que se analizan los genes más frecuentemente implicados en Hipercolesterolemia Familiar, Hipercolesterolemia Autosómica Recesiva y Deficiencia de Lipasa Ácida Lisosomal (DLAL). En el estudio se detecta una variante del gen LDLR en heterocigosis clasificada como variante patogénica respecto a la Hipercolesterolemia Familiar, siendo el análisis genético negativo para el resto de genes.

Con este diagnóstico se trata, por tanto, de una paciente con alto riesgo cardiovascular y precisa como objetivo unos niveles de colesterol LDL de 70mg/dl o menos. Para ello, debido a un seguimiento adecuado a medidas higiénico-dietéticas pero una falta de adherencia previa al tratamiento hipolipemiante con estatinas, se inicia tratamiento combinado con estatinas de alta intensidad y ezetimibe.

DISCUSIÓN

La Hipercolesterolemia Familiar es el trastorno genético más frecuentemente asociado a enfermedad coronaria prematura. Se caracteriza por niveles plasmáticos de colesterol LDL muy elevados desde el nacimiento.

Presenta un patrón de transmisión autosómico dominante y existen dos formas:

• Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota (HFHe): Presenta una prevalencia de 1 cada 300 habitantes. En estos pacientes, los niveles de colesterol LDL plasmático oscilan entre 190-400 mg/dl y la edad de aparición de eventos cardiovasculares aproximada suele ocurrir entre los 30 y 50 años de edad.
• Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo): Esta forma es mucho menos frecuente que la anterior, con una prevalencia de 1 cada 400000 habitantes. Los valores plasmáticos de colesterol LDL son más elevados, con valores habituales de entre 800 y 1000 mg/dl. Además, los eventos cardiovasculares suelen producirse a una edad más temprana, entre los 10 y 30 años de edad.¹

Es importante considerar y descartar, en un paciente con dislipemia severa, causas monogénicas. Así, los criterios de sospecha de Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota, por su mayor prevalencia, son los siguientes²:

• c-LDL ≥ 190mg/dl si edad ≥ 18 años; o c-LDL ≥ 160mg/dl si edad < 18 años; o dislipemia mixta con ApoB > 185 mg/dl.
• Antecedentes de enfermedad coronaria prematura.
• Familiares con ECV prematura fatal o no fatal.
• Familiares con xantomas tendinosos.

Ante estos hallazgos, sería recomendable la realización de cribado de hipercolesterolemia familiar en el caso índice.

En el diagnóstico de esta enfermedad es necesario, en primer lugar, la confirmación analítica en más de una determinación de hipercolesterolemia y descartar que se trate de hipercolesterolemia de causa secundaria.

Tras ello, existen unos criterios de diagnóstico clínico. Los más empleados en nuestro medio son los criterios Dutch Lipid Clinic Network (DLCN). Se basan en historia familiar, personal, exploración física, niveles de colesterol LDL (sin tratamiento) y estudio genético de los genes más frecuentemente implicados.

Según las características, se obtiene una puntuación que permite obtener un diagnóstico clínico de Hipercolesterolemia Familiar posible (3 a 5 puntos), probable (6 a 8 puntos) y de certeza (>8 puntos). Además, con un diagnóstico clínico probable existe indicación de completar el estudio con un test genético.

Existen otros criterios para el diagnóstico clínico de esta entidad, como son los criterios de Simon Broome, empleados en Reino Unido y MEDPED, más extendido en Estados Unidos.³

Cabe destacar que, con respecto a los hallazgos en la exploración física de xantomas tendinosos o arco corneal en pacientes menores de 45 años, característicos la Hipercolesterolemia Familiar e incluidos en los criterios de diagnóstico clínico, no es tan frecuente encontrarlos en la práctica clínica en la actualidad, debido al diagnóstico más temprano por la mayor expansión y acceso a pruebas analíticas de rutina que incluyen el perfil lipídico.

Sin embargo, siguiendo lo establecido por la SEA-2019 también se puede hacer un diagnóstico clínico de Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota según los siguientes criterios⁴:

• Hipercolesterolemia familiar heterocigota con confirmación genética.
• Puntuación del sistema propuesto por la DLCN mayor o igual a seis puntos.
• Hipercolesterolemia primaria con un c-LDL mayor o igual a 220 mg/dl (o c-LDL mayor o igual a 130 mg/dl si está en tratamiento hipolipemiante de alta intensidad) e historia de hipercolesterolemia en familiar de primer grado.

A la hora de establecer el diagnóstico, hay que tener en cuenta que, en algunos pacientes diagnosticados clínicamente de Hipercolesterolemia Familiar, encontramos niveles elevados de Lipoproteína a (Lp(a))⁵. El 30% de la masa de esta lipoproteína se compone de colesterol y, debido a su similitud con el colesterol LDL, en las fórmulas de laboratorio empleadas de forma habitual se contabiliza como colesterol LDL. Por tanto, niveles elevados de Lp(a) incrementan la medición de colesterol LDL y la probabilidad de diagnóstico clínico de Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota. Por otra parte, se ha visto que esta lipoproteína constituye un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular por sí mismo.

En el caso clínico expuesto, la paciente presenta un diagnóstico clínico de certeza de Hipercolesterolemia Familiar, con una puntuación en los criterios DLCN de 16 puntos, por lo que se realiza estudio genético.

Como se ha mencionado anteriormente, esta enfermedad es un trastorno genético monogénico. Los tres principales genes implicados en la Hipercolesterolemia Familiar de herencia autosómica dominante son los siguientes⁶:

• Mutaciones del gen RLDL: Supone entre el 80 y 95% de los casos. Es debido a una pérdida de función. Existen diferentes tipos de mutaciones como alelos defectuosos, alelos nulos. En los casos más graves se produce una pérdida completa en su función.
• Mutaciones del gen de la Apolipoproteína B (ApoB): Corresponde al 5-10% de los casos. Se produce por una ApoB defectuosa con baja afinidad para el receptor de LDL.
• Mutaciones del gen Proprotein Convertasa Subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): Mutación menos frecuente que las anteriores, suponiendo menos del 1% de los casos. En este caso, se debe a una ganancia de función, con incremento del catabolismo del receptor de LDL.

Sin embargo, en un 20-40% de los pacientes con diagnóstico clínico de Hipercolesterolemia Familiar posible o probable no se identifica mutación genética⁷. Es lo que se conoce como hipercolesterolemia poligénica. Esto se produce como consecuencia de una acumulación elevada de polimorfismos de nucleótido único (SNPs) que incrementan los niveles plasmáticos de colesterol LDL por encima del percentil 95, alcanzando valores similares a los pacientes con Hipercolesterolemia Familiar y clínica asociada. Actualmente, no existe un estándar para incluir loci y alelos en puntuación de riesgo genético, pero, a efectos prácticos, en estos pacientes se asume el diagnóstico de Hipercolesterolemia Familiar.

La hipercolesterolemia Familiar es una enfermedad infradiagnosticada e infratratada⁸. En este contexto, el concepto de carga acumulada de colesterol LDL ilustra la importancia de un tratamiento precoz en estos pacientes. El valor umbral de carga acumulada de colesterol LDL con el que se puede desarrollar una enfermedad cardiovascular en una persona sana, sin Hipercolesterolemia Familiar, se alcanza a los 55 años. Sin embargo, los pacientes con Hipercolesterolemia Familiar, al presentar niveles muy elevados de colesterol LDL desde muy temprana edad, alcanzan este umbral a los 35 años, en el caso de la forma heterocigota, y a los 12,5 años los pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Homocigota. Sin embargo, con un tratamiento hipolipemiante adecuado de alta intensidad iniciado de forma precoz, este umbral se puede retrasar hasta alcanzarse en edades cercanas a la población sana.

Las fórmulas empleadas habitualmente en la población general para calcular el riesgo cardiovascular y con ello, los objetivos terapéuticos, no son aplicables a estos pacientes. Ellos son considerados de alto riesgo cardiovascular, en el caso de no presentar otros factores de riesgo cardiovascular asociados, o de muy alto riesgo cardiovascular, en el caso de presentar además enfermedad cardiovascular ateroesclerótica u otro factor de riesgo cardiovascular. Precisan, por tanto, un objetivo de colesterol LDL <70 mg/dl o <55 mg/dl, respectivamente. ⁹

El tratamiento inicial de elección en estos pacientes, tras medidas higiénico-dietéticas adecuadas, son las estatinas. En caso de intolerancia a estatinas o que no se alcancen objetivos terapéuticos a pesar de la dosis máxima de estatina tolerada, el tratamiento de segunda línea es ezetimibe, solo o en combinación.

En los pacientes en los que exista contraindicación o intolerancia a estatinas o el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas de alta intensidad a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente para alcanzar objetivos de colesterol LDL, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas, se debe considerar el inicio de inhibidores de PCSK9, unos anticuerpos monoclonales humanos que bloquean la interacción de PCSK9 con el receptor de LDL.

Recientemente, ya que el riesgo residual lipídico en estos pacientes puede ser elevado, han surgido nuevos tratamientos hipolipemiantes para reducir este riesgo residual. Entre ellos encontramos el Inclisirán, un ARN pequeño de interferencia que actúa contra PCSK9, con la ventaja de que mejora la adherencia terapéutica debido a su administración de forma más espaciada en el tiempo, incluso cada 6 meses. Otro de los nuevos tratamientos es el ácido bempedoico, un profármaco que bloquea la ATP-citrato liasa, un complemento o alternativa en caso de intolerancia a estatinas, puesto que presenta especificidad de acción a nivel hepático sin incremento de efectos musculares.¹⁰

Finalmente, en el manejo de estos pacientes, al ser una patología de base genética es importante un cribado familiar. El método más eficiente y coste-efectivo es el cribado en cascada familiar. Los familiares de primer grado del caso índice se pueden detectar con perfil lipídico. Si la mutación causante es conocida se recomienda estudio genético, ya que sujetos afectos pueden tener CT bajo para diagnóstico clínico.

CONCLUSIÓN

En la práctica clínica en la actualidad, existe mucho que ofrecer al paciente con dislipemia, tanto en el diagnóstico como en el manejo terapéutico.

Una de las causas de dislipemia que se pueden encontrar es la hipercolesterolemia familiar, un trastorno monogénico con un elevado riesgo cardiovascular y predisposición a enfermedad cardiovascular aterotrombótica de aparición temprana si no se realiza un tratamiento hipolipemiante adecuado de manera precoz.

BIBLIOGRAFÍA

1. Defesche JC, Gidding SS, Harada-Shiba M, Hegele RA, Santos RD, Wierzbicki AS. Familial Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17093.
2. Berberich A, Hegele R. A Modern Approach to Dyslipidemia. Endocrine Reviews, 2022, Vol. 43, No. 4, 611–653
3. Hegele R, Borén J, Ginsberg H, Arca M, Averna M, Biner C et al. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 50–67.
4. Ascaso JF, Civeira F, Guijarro C, López Miranda J, Masana L, Mostaza JM, et al. Indications of PCSK9 inhibitors in clinical practice. Recommendations of the Spanish Sociey of Arteriosclerosis (SEA), 2019. Clin e Investig en Arterioscler. 2019;31(3):128–39.
5. Langsted A, Kamstrup PR, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. High lipoprotein(a) as a possible cause of clinical familial hypercholesterolaemia: A prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(7):577–87.
6. Iacocca MA, Chora JR, Carrié A, et al. ClinVar database of global familial hypercholesterolemia-associated DNA variants. Hum Mutat 2018; 39: 1631–40.
7. Wang J, Dron JS, Ban MR, et al. Polygenic versus monogenic causes of hypercholesterolemia ascertained clinically. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36: 2439–45.
8. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478–90a.
9. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–88.
10. Hegele RA, Tsimikas S. Lipid-lowering agents. Circ Res 2019; 124: 386–404.