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Hipertensión arterial maligna y microangiopatía trombótica. A propósito de un caso

Hipertensión arterial maligna y microangiopatía trombótica. A propósito de un caso

Autora principal: Mireia Pujol Saumell

Vol. XIX; nº 17; 783

Malignant hypertension amb thrombotic microangiopathy. A case report

Fecha de recepción: 31/07/2024

Fecha de aceptación: 09/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de Portal esMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 783

AUTORES:

Mireia Pujol Saumell (1), Nuria Sánchez López (1), Elena Cañadillas Sánchez (1), Paula Juárez Mayor (1), Alejandro Venegas Robles (1), Andrea María Palacios García (1), Clara Lanau Campo (1).

(1) Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza (España).

RESUMEN:

La hipertensión arterial maligna se define por el aumento de la presión arterial por encima de los valores normales que causa daño orgánico. Tanto si es de nueva aparición como si aparece en un paciente diagnosticado de hipertensión, hay que descartar una causa subyacente que la esté produciendo mediante un amplio diagnóstico diferencial. En algunos casos, este aumento extremo de la presión arterial puede producir daño endotelial directo, causando una microangiopatía trombótica secundaria a esta situación, con sus manifestaciones típicas como la anemia hemolítica microangiopática, presencia de esquistocitos en sangre periférica y plaquetopenia; además de fracaso renal agudo la mayoría de las veces. Presentamos un caso interesante de un paciente sin hipertensión arterial conocida que debuta de esta manera y revisamos las posibles causas, diagnóstico y manejo terapéutico.

PALABRAS CLAVE: hipertensión maligna, microangiopatía trombótica, síndrome hemolítico urémico, fracaso renal agudo.

ABSTRACT:

Malignant hypertension is defined by an excessive increase in blood pressure that produces organ damage. Whether it is a de novo diagnosis or it occurs in a patient already diagnosed with hypertension, it is essential to rule out an underlying cause through a broad differential diagnosis. In some cases, this extreme increase in blood pressure can lead to direct endothelial damage and cause thrombotic microangiopathy secondary to this condition, with typical manifestations such as microangiopathic hemolytic anemia, the presence of schistocytes in peripheral blood, and thrombocytopenia; often accompanied by acute renal failure. We present an interesting case of a patient without history of hypertension who presents this clinical presentation, and we review the different causes, diagnosis, and therapeutic management.

KEYWORDS: malignant hypertension, thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, acute renal failure,

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS: 

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN:

La hipertensión arterial (HTA) maligna se define por el aumento de la presión arterial por encima de los valores normales que causa daño orgánico. Este aumento excesivo de la TA, tanto si es de nueva aparición como si aparece en un paciente con HTA conocida, hay que descartar una causa subyacente que la esté produciendo mediante un amplio diagnóstico diferencial y realizando las pruebas complementarias necesarias.

En algunos casos, este aumento extremo de la presión arterial puede producir daño endotelial directo, produciendo una microangiopatía trombótica (MAT) secundaria a esta situación, caracterizada por la presencia de anemia hemolítica microangiopática, esquistocitos en sangre periférica y plaquetopenia; además de fracaso renal agudo la mayoría de las veces. Es necesario realizar además un correcto diagnóstico diferencial de la MAT, ya que el manejo terapéutico será distinto. La aparición de MAT secundaria a HTA maligna es relativamente frecuente, siendo la mayoría de las veces causado por un síndrome hemolítico urémico primario, es decir, con la presencia de mutaciones en genes que codifican proteínas del complemento que lo predisponen.

CASO CLÍNICO:

Se trata de un paciente varón de 49 años exfumador desde hace 2 semanas de 28 paquetes/año, sin otros hábitos tóxicos ni ningún otro antecedente patológico. Como antecedentes familiares, su madre presenta HTA y su padre falleció de un tumor cerebral. No toma ninguna medicación. Acude a Urgencias por clínica de presíncopes asociados a vómito, además de cefalea fronto-occipital, de predominio vespertino y disminución de la agudeza visual del ojo derecho de 2 meses de evolución. Refiere orinas hematúricas desde hace 3-4 meses, sin síntomas miccionales. Niega otra clínica asociada. A su llegada se objetiva tensión arterial (TA) de 240/160 mmHg y frecuencia cardiaca (FC) de 90 lpm. La exploración es anodina.

En el análisis sanguíneo destaca creatinina de 7.45mg/dL e hipopotasemia de 2.86 mEq; además de bilirrubina y LDH elevadas. Anemia con hemoglobina de 9.2 gr/dL con plaquetopenia de 73000/mL. En el análisis de orina se observan proteínas. Se realiza ecografía abdominal que descarta obstrucción y una radiografía de tórax y un electrocardiograma que no muestran alteraciones.

Revisando análisis previos, el paciente no tiene ninguno registrado desde 2013; nos muestra una revisión de empresa de hace 2 meses en la cual tenía una hemoglobina normal de 14.5gr/dL, plaquetas en rango; y ya presentaba creatinina de 1.4mg/dl y proteinuria aislada de 97 mg/dl. Dada la emergencia hipertensiva en paciente sin HTA conocida, el fracaso renal agudo y la presencia datos de microangiopatía trombótica, se decide ingreso en Nefrología para diagnóstico y tratamiento.

Al ingreso se realizó un fondo de ojo que evidenció retinopatía hipertensiva grado IV. En los siguientes análisis destaca empeoramiento progresivo de la función renal y disminución de la hemoglobina y de las plaquetas. En cuanto al fracaso renal agudo, el paciente mantiene la diuresis y la estabilidad iónica tras suplementos de potasio, por lo que no precisa hemodiálisis urgente. En la orina se objetivan proteínas de 0.8gr en 24h, sin hematuria, con datos de fracaso renal agudo de origen parenquimatoso. Los cultivos fueron negativos. El proteinograma era normal y las inmunoglobulinas y el complemento estaban en rango. Los anticuerpos Anti-DNA, Anti-MBG, ANAs y ANCAs fueron negativos.

Ante los datos de anemia hemolítica con trombopenia, asociados al fracaso renal agudo, se plantea la presencia de una microangiopatía trombótica, pudiendo ser causada por una HTA malignizada, sin poder descartarse púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome hemolítico urémico primario. Dada la dudosa clínica neurológica, se contacta con Hematología para solicitar ADAMS13 que resulta normal. El coombs directo e indirecto fue negativo. Bajo la sospecha diagnóstica de un probable síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), probablemente secundario a la HTA malignizada, se decidió administración de Ravulizumab (inhibidor de C5), administrándose 1 dosis de carga al diagnóstico y una segunda dosis a los 15 días. Además se solicitó estudio genético de alteraciones del complemento que pudiera predisponer a SHU.

Ante un fracaso renal agudo con datos de microangiopatía trombótica e HTA maligna, se decidió realización de biopsia renal para descartar patología renal primaria, obteniéndose imágenes de lesiones vasculares agudas y lesiones vasculares crónicas (fibrosis vascular concéntrica), además de hiperplasia concéntrica de los vasos en capas de cebolla. Todo ello compatible con nefropatía hipertensiva.

La tensión arterial se controló correctamente con 5 fármacos, siendo uno de ellos un diurético, resolviéndose al mismo tiempo los datos de microangiopatía trombótica desde el inicio de la disminución de TA. Respecto a la función renal, ha presentado una mejoría lenta pero progresiva de la función renal, presentando creatinina al alta de 5.62 mg/dL.

Se realizó estudio de HTA secundaria, descartando estenosis de arteria renal mediante ECO-doppler y coartación de aorta mediante ecocardiograma. Las catecolaminas fueron normales. La aldosterona basal y ratio renina/aldosterona estaban aumentados, por lo que se realizó TC de suprarrenales sin contraste objetivando mínimo aumento de glándula izquierda de aspecto hiperplásico. La Aldosterona basal estaba elevada (86 ng/dL) y el ratio Aldosterona/Renina era mayor a 30 (57.43). Ante la posible interferencia por los fármacos que estaba tomando alteradores del eje renina-angiotensina-aldosterona, se realizó el Test de Captopril con previa suspensión de los fármacos y a los 120 minutos se objetivó actividad de renina plasmática suprimida con Aldosterona mayor a 11 (26.8ng/dL), confirmándose un hiperaldosteronismo primario. Ante la estabilidad clínica y analítica del paciente, se procede al alta a domicilio, continuando controles semanales por nuestra parte para monitorización de función renal y buen control de TA. Desde Endocrinología se realizó seguimiento y tratamiento del hiperaldosteronismo primario.

En los siguientes controles el paciente mantenía TA 110-130/80 mmHg estando en tratamiento con un antagonista de la aldosterona, como tratamiento del hiperaldosteronismo primario; junto con un ARA2, un antagonista del calcio, un alfabloqueante y un betabloqueante.

En el estudio genético-molecular del complemento no se identificaron factores genéticos o adquiridos relevantes que sugirieran una predisposición al desarrollo de SHUa mediado por complemento, por lo que se decidió que no se beneficiaría de mantener tratamiento con Ravulizumab. La función renal fue mejorando lenta pero progresivamente, hasta mantener creatininas entre 2.5 y 3 mg/dL, por lo que se derivó a consultas de enfermedad renal crónica avanzada.

DISCUSIÓN:

La HTA maligna se define por un aumento extremo de la presión arterial que cursa con lesión de órgano diana como la presencia de exudados y hemorragias bilaterales en el fondo de ojo, acompañada por la presencia o no de edema de papila. En ocasiones esta elevación de la TA puede producir daño directo del endotelio vascular, causando una MAT. Ésta se define por la presencia de anemia hemolítica microangiopática con elevación de la lactato deshidrogenasa (LDH), disminución de la haptoglobina, evidencia de esquistocitos en sangre periférica con el test de Coombs negativo y plaquetopenia. La prevalencia de la MAT secundaria a HTA maligna es del 14% al 46% (1, 2) y cuando ocurre suele ir acompañada de fracaso renal agudo.

Diagnóstico y manejo de la HTA maligna

Cuando un paciente presenta HTA de nueva aparición, se debería realizar un electrocardiograma, una analítica de orina para valorar la albuminuria y un fondo de ojo. En los pacientes jóvenes <40 años que debutan con HTA, aquellos con HTA conocida que bruscamente presentan mal control, aquellos resistentes al tratamiento (HTA no controlada a pesar de tomar 3 o más fármacos, siendo uno de ellos un diurético, y tras asegurar una correcta toma de la medicación) o con lesión de órgano diana, se debe descartar una HTA secundaria, es decir, una causa primaria que esté produciendo la HTA (3).

Se debe realizar un análisis de hormonas para descartar hiperaldosteronismo primario, Síndrome de Cushing, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, hipotiroidismo, tirotoxicosis, acromegalia o exceso congénito de mineralocorticoides. Además, hay que descartar alteraciones renales como glomerulopatías, vasculitis de pequeño vaso (asociados a ANCA, crioglobulinémica o por IgA), tumor productor de renina, Síndrome de Liddle (retención primaria de sodio), Síndrome de Gordon (hiperpotasemia con acidosis metabólica con función renal normal) o alteraciones vasculorrenales que causen estenosis como la aterosclerosis o la displasia fibromuscular. También hay que descartar coartación de aorta o por una apnea obstructiva del sueño. Por último hay que descartar causas iatrogénicas por fármacos como los inmunosupresores, AINEs, inhibidores de la angiogénesis, etc (3). En el caso presentado se realizó un ecocardiograma, ecografía con doppler renal, análisis sanguíneos con hormonas y autoinmunidad y recogida de orina de 24 horas. Al encontrar las hormonas del eje renina-angiotensina-aldosterona alteradas, se realizaron más pruebas complementarias como el test de supresión de renina y aldosterona y el TC abdominopélvico con contraste, los cuales acabaron confirmando un hiperaldosteronismo primario. Además, se realizó una biopsia renal que descartó patología renal primaria.

El tratamiento inicial de una HTA de nueva aparición consiste en terapia dual con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA o ARA2) más un diurético tiazídico o un antagonista del calcio. Tras ello se pueden añadir fármacos progresivamente como betabloqueante, diurético de asa, antialdosterónicos, alfabloqueante, etc; según las comorbilidades que presente el paciente. El objetivo es conseguir una TA menor de 140/80 mmHg en personas mayores de 65 años y menor de 130/80 mmHg en menores de 65 años (4).

Diagnóstico y manejo de la MAT

El diagnóstico de una MAT se basa en los criterios analíticos que se han descrito: presencia de anemia hemolítica microangiopática con elevación de la LDH, disminución de la haptoglobina, evidencia de esquistocitos en sangre periférica con el test de Coombs negativo, elevación de reticulocitos y plaquetopenia. Las microangiopatías trombóticas se pueden clasificar de diversas formas. En los últimos años se propone dividirlas en primarias y secundarias (ver Tabla 2: Clasificación de las microangiopatías trombóticas (5)). Las más importantes son la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), el síndrome hemolítico urémico (SHU) típico asociado a infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga y el SHU atípico (SHUa). La PTT presenta algunas diferencias en la presentación que pueden ayudarnos a sospecharla como unas plaquetas <30×109/L, un INR<1.5 o una Creatinina <2mg/dL; aunque el diagnóstico definitivo nos lo dará los niveles de ADAMS 13. El SHU típico suele manifestarse con diarreas y síntomas infecciosos y el diagnóstico nos lo dará la detección de la toxina SHIGA. En el caso de nuestro paciente, tras descartar estas 2 entidades, el diagnóstico diferencial estaba entre un SHUa primario o un SHUa secundario a la HTA maligna.

Ante un síndrome hemolítico urémico atípico, se recomienda tratamiento con inhibidores de la proteína del complemento C5 como el Eculizumab o Ravulizumab dada la activación excesiva del complemento que produce la MAT. Estas alteraciones en la activación del complemento pueden ser primarias, es decir, debidas a defectos genéticos y adquiridos en proteínas del complemento; o secundarias, es decir, que se activan en el contexto de otros procesos patológicos como infecciones HTA maligna, enfermedades autoinmunes, trasplante, embarazo o drogas. Sin embargo, se ha demostrado la eficacia del tratamiento con inhibidores de C5, incluso en aquellos casos en los que la activación del complemento sea secundaria (6). El recambio plasmático no ha demostrado eficacia en el SHUa, aunque se podría considerar usarlo de segunda línea cuando se encuentran mutaciones de los genes del complemento y como primera opción en las formas debidas a la presencia de anticuerpos contra el factor H del complemento (7).

El tratamiento de la PTT adquirida se basa en el recambio plasmático, los corticoides y Rituximab. En aquellos casos en que es congénita está indicada la infusión de plasma (5) .

HTA maligna y MAT

La HTA maligna se puede acompañar de MAT en un 5%-20% (8). En cuanto al mecanismo fisiopatológico de la aparición de MAT secundaria a HTA maligna, se postula que el daño endotelial causado por la elevación de la TA produce las alteraciones características descritas como la agregación plaquetaria, con la consecuente oclusión de la luz vascular y posterior disfunción orgánica; y anemia, causada por la colisión de los eritrocitos contra los trombos plaquetarios. En el caso de que esta hipótesis fuera cierta, cualquier tipo de HTA maligna podría producir MAT, independientemente de la etiología de la HTA maligna. Sin embargo, un estudio español reciente ha estudiado las posibles etiologías de HTA maligna causante de MAT (9). Este estudio recopila a 199 pacientes de 8 hospitales españoles que presentan HTA maligna y fracaso renal, de los cuales 40 cursan con MAT. Las causas de HTA maligna en general respecto a las que cursan con MAT se resumen en la tabla 1: Etiología de la HTA maligna en pacientes con y sin MAT (ver en anexo). Llama la atención que en los pacientes que cursan con MAT, más del 50% presentan un SHUa primario, es decir, con alteraciones genéticas en algunas proteínas del complemento que predisponen a SHUa. Además, como segunda y tercera causa de HTA maligna con MAT, están las relacionadas con fármacos y las enfermedades sistémicas, a diferencia de las HTA malignas sin MAT que como causas principales está la HTA primaria, las enfermedades glomerulares y en especial la Nefropatía IgA y el SHUa primario. También destacan que en el grupo de los pacientes con MAP, la media de edad es más joven, hay más mujeres, presentan cifras de TA menores y cursan con una peor función renal.

El caso de nuestro paciente es curioso porque en el estudio genético no se encontraron mutaciones genéticas, siendo que la gran mayoría de HTA maligna con MAT presentan alteraciones genéticas en las proteínas del complemento que lo predisponen (9). Además, otro estudio reciente muestra que más del 50% de los pacientes que presentan una MAT secundaria a HTA maligna presentaban alteraciones genéticas del complemento (10). Por ese motivo es necesario realizar un estudio genético de las proteínas del complemento en aquellos pacientes que debutan de esta manera.   Además, se diagnosticó un hiperaldosteronismo primario por una hiperplasia unilateral, siendo una causa muy poco frecuente de éste (<1%) (11).

Ver anexo

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Akimoto T, Muto S, Ito C et al.  Clinical features of malignant hypertension with thrombotic microangiopathy. Clin Exp Hypertens 2011;33:77–83. s
  2. Zhang B, Xing C, Yu X et al.  Renal thrombotic microangiopathies induced by severe hypertension. Hypertens Res 2008;31:479–83. http://dx.doi.org/10.1291/hypres.31.479.
  3. Rossi GP, Bisogni V, Rossitto G, Maiolino G, Cesari M, Zhu R, Seccia TM. Practice Recommendations for Diagnosis and Treatment of the Most Common Forms of Secondary Hypertension. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2020 Dec;27(6):547-560.
  4. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J. 2018;39:3021-3104.
  5. Contreras E, de la Rubia J, del Río-Garma J, Díaz-Ricart M, García-Gala JM, Lozano M et al.  Guía diagnóstica y terapéutica de las microangiopatías trombóticas del Grupo Español de Aféresis. Med Clin (Barc). 2015;144(7):331.
  6. Román E, Mendizábal S, Jarque I, Rubia J de la, Sempere A, Morales E et al. Microangiopatía trombótica secundaria y eculizumab: una opción terapéutica razonable. Nefrología (Madr.)  [Internet]. 2017 Oct.
  7. Szczepiorkowski ZM, Winters JL, Bandarenko N, Kim HC, Linenberger ML, Marques MB, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice–Evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apher., 25 (2010), pp. 83-177
  8. Gonzalez R, Morales E, Segura J, Ruilope LM, Praga M. Long-term renal survival in malignant hypertension. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:3266-72.
  9. Cavero T, et al. Thrombotic microangiopaty in patients with malignant hypertension. Nephrol Dial Transplant, Volume 38, Issue 5, May 2023, 1217–1226.
  10. Palma LMP, Sridharan M, Sethi S. Complement in Secondary Thrombotic Microangiopathy. Kidney Int Rep. 2021 Jan;6(1):11-23.
  11. Ares J, Goicoechea Diezandino M, Gorostidi M. Hiperaldosteronismo primario. En: Lorenzo V., López Gómez JM (Eds). Nefrología al día. ISSN: 2659-2606.