Hipertermia maligna: fisiopatología, diagnóstico y tratamiento
Autor principal: Arturo Mancia Elizondo
Vol. XX; nº 10; 534
Malignant Hyperthermia: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment
Fecha de recepción: 2 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 21 de mayo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 10 – Segunda quincena de Mayo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 10; 534
Autores:
Arturo Mancia Elizondo, Doctor en Medicina y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Costa Rica
Oscar Víquez Ramirez, Doctor en Medicina y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Costa Rica
Glen Martínez Barboza, Doctor en Medicina y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Costa Rica
Joseph Vidal Vargas Marín, Doctor en Medicina y Cirugía, Msc en Trastornos psicóticos, Bach. en psicología, docente universitario e investigador independiente, Universidad de Costa Rica
Sofía Villalobos Hernández, Doctora en Medicina y Cirugía, investigadora independiente, Universidad de Costa Rica
Kihaveth Navarro Hernández, Doctora en Medicina y Cirugía, investigadora independiente, Universidad de Iberoamérica
Resumen
La hipertermia maligna es un síndrome autosómico dominante que afecta principalmente al gen RYR1. Se manifiesta como un estado hipermetabólico del músculo esquelético como respuesta a la administración de anestésicos locales y bloqueadores musculares despolarizantes. La liberación exagerada de calcio por parte del retículo sarcoplásmico induce una contracción sostenida de las fibras musculares, desencadenando alteraciones fisiopatológicas potencialmente mortales para el paciente. Su identificación precoz es crucial para el tratamiento oportuno, por lo cual la sospecha clínica es fundamental para implementar medidas prioritarias en su manejo, como lo son la administración de dantroleno, hiperoxigenación y suspensión de medicamentos desencadenantes. Esta revisión bibliográfica resume la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la hipertermia maligna.
Palabras clave
hipertermia maligna, RyR1, anestésicos locales, dantroleno, succinilcolina
Abstract
Malignant hyperthermia is an autosomal dominant syndrome primarily affecting the RYR1 gene. It manifests as a hypermetabolic state of skeletal muscle in response to the administration of local anesthetics and depolarizing muscle relaxants. The excessive release of calcium from the sarcoplasmic reticulum induces sustained contraction of muscle fibers, triggering potentially life-threatening pathophysiological alterations. Early identification is crucial for timely treatment, making clinical suspicion key to implementing priority measures in its management, such as administration of dantrolene, hyperoxygenation, and cessation of triggering medications. This literature review summarizes the pathophysiology, diagnosis, and treatment of malignant hyperthermia.
Keywords
malignant hyperthermia, RyR1, local anesthetics, dantrolene, succinylcholine
Introducción
La hipertermia maligna (HM) es una condición genética que se hereda de forma autosómica dominante. Los individuos afectados presentan mutaciones patogénicas en tres genes: STAC3, RYR1 y CACNA1S (1). Se puede describir como un síndrome que se manifiesta con un estado hipermetabólico agudo del músculo esquelético, en el cual hay liberación descontrolada de calcio por parte del retículo sarcoplásmico en respuesta a anestésicos inhalatorios como isoflurano, halotano, desflurano y sevoflurano, y a relajantes musculares despolarizantes como succinilcolina (2), produciendo una contracción muscular sostenida y elevación de la temperatura corporal.
Se desconoce la incidencia real de la HM. Investigaciones estiman una tasa de prevalencia de 0,96 por cada 100.000 procedimientos quirúrgicos. Asimismo, se han observado tasas de incidencia de 1/15.000 en población pediátrica y adolescente, y de 1/50.000 a 150.000 en pacientes adultos, con mayor predisposición en pacientes de sexo masculino en todos los grupos etarios (3).
En relación con su tratamiento, la identificación precoz de la HM es fundamental para una intervención oportuna. La suspensión del medicamento desencadenante, la hiperventilación con oxígeno al 100 % y medidas físicas y terapéuticas que permitan revertir los efectos fisiológicos del síndrome en el paciente son fundamentales en su abordaje (4).
Método
El presente artículo corresponde a una revisión bibliográfica centrada en la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la hipertermia maligna. La búsqueda de información se realizó en bases de datos académicas como Scielo, PubMed, Google Scholar y Elsevier. Se aplicaron criterios de inclusión que consideraron tanto libros como artículos científicos publicados a partir del año 2020. Se hicieron dos excepciones con publicaciones del año 2019, las cuales fueron incorporadas debido a su alta relevancia para el desarrollo del tema.
Discusión
3.1 Fisiopatología
En condiciones fisiológicas, la activación de la unión neuromuscular desencadena un potencial de acción que viaja a través del sarcolema hasta los túbulos T, activando receptores dihidropiridina que se encuentran acoplados a receptores de rianodina (RyR1) ubicados en el retículo sarcoplásmico. Esta activación permite la salida masiva de calcio (Ca²⁺) al sarcoplasma, permitiendo la unión de la miosina con la actina y desencadenando el mecanismo de puente cruzado que resulta en la contracción muscular (5). La relajación se produce cuando la estimulación nerviosa se termina, se cierran los canales RyR1 y el Ca²⁺ es recapturado por el retículo sarcoplásmico mediante Ca-ATPasa (1).
En pacientes susceptibles con mutaciones genéticas, mayoritariamente en los genes que codifican para el receptor de rianodina (RyR1), se genera una liberación desmedida de calcio por parte del retículo sarcoplásmico ante desencadenantes como anestésicos inhalados y bloqueadores neuromusculares de tipo despolarizante, como la succinilcolina (3). Durante un episodio de HM, la apertura prolongada de los RyR1 produce niveles acelerados de metabolismo aeróbico que resultan en acidosis celular, producción de dióxido de carbono y el posterior agotamiento del adenosíntrifosfato (ATP) y del oxígeno, causando los signos tempranos de la HM: hipercapnia y acidosis metabólica/respiratoria mixta (6). Asimismo, la liberación excesiva de calcio por el retículo sarcoplásmico induce una contracción sostenida que se manifiesta como rigidez, produciendo aumento persistente de la temperatura corporal (4).
El agotamiento del ATP debido a la contracción muscular y recaptura constante de calcio por la Ca-ATPasa produce hipoxia, acidosis metabólica y alteración en la permeabilidad del sarcolema, que lleva a rabdomiólisis con subsecuente liberación de hidrógeno, potasio, mioglobina, creatinina cinasa, etc., que pueden desencadenar arritmias (1).
3.2 Genética e incidencia
Es difícil determinar la incidencia de HM debido a su presentación subclínica y a distintos factores como la exposición al agente desencadenante por tiempo suficiente, el reconocimiento y diagnóstico de la condición, sexo, raza, edad, etc. (4). De igual manera, muchos casos leves de HM no son notificados o no son diagnosticados. Investigaciones estiman una tasa de prevalencia de 0,96 por cada 100.000 procedimientos quirúrgicos. Asimismo, se han observado tasas de incidencia de 1/15.000 en población pediátrica y adolescente, y de 1/50.000 a 150.000 en pacientes adultos, con mayor predisposición en pacientes de sexo masculino en todos los grupos etarios (3).
Los individuos susceptibles presentan mutaciones en tres genes: STAC3, RYR1 y CACNA1S, siendo la mutación en el RYR1 la más frecuente (7). Este gen se encuentra ubicado en el cromosoma 19 y codifica para la formación de receptores de rianodina, por lo que su afectación incide en la homeostasis intracelular del calcio (8). Mutaciones menos frecuentes, como en el gen CACNA1S, también tienen repercusiones importantes. Este gen codifica para la subunidad α de canales de calcio tipo L, por lo que mutaciones en él se han relacionado con casos raros de HM. La identificación de dichas mutaciones genéticas es clave para el diagnóstico oportuno y la elección del tratamiento más adecuado (9,10).
Manifestaciones clínicas
En pacientes susceptibles, el cuadro clínico puede desarrollarse desde el momento de la aplicación del factor desencadenante hasta incluso 24 horas después, con una media aproximada de 45 minutos posterior a la exposición del evento gatillo (3). Debido a la penetrancia incompleta de la mutación, individuos que desarrollan HM presentan desde síntomas leves e inespecíficos como espasmos del músculo masetero, taquicardia, hipercapnia, hasta crisis fulminantes con rabdomiólisis grave, insuficiencia renal aguda, coluria, shock distributivo y/o cardiogénico, y fibrilación ventricular (11).
En la mayoría de pacientes, el signo inicial de una crisis de HM es la elevación sostenida del dióxido de carbono al final de la espiración (ETCO₂), que no disminuye a pesar del aumento del volumen minuto. Otros hallazgos tempranos incluyen rigidez muscular del masetero, taquicardia sinusal y rigidez muscular generalizada (6). Conforme se desencadena la HM, se pueden instaurar signos como taquipnea, cianosis, moteado de piel, taquicardia ventricular que puede progresar a fibrilación ventricular, sangrado, deterioro agudo de la función renal y diaforesis (12).
La elevación de la temperatura corporal suele ser un signo tardío de la HM y, frecuentemente, está ausente si el diagnóstico se sospecha de manera precoz. Sin embargo, es importante su monitorización, pues estudios han informado que el riesgo de muerte es dos veces mayor cuando no se realizó vigilancia activa de la temperatura corporal (6).
Dentro de los hallazgos de laboratorio más relevantes se encuentran la acidosis metabólica/respiratoria mixta, hipercalcemia como resultado de destrucción muscular, y niveles elevados de mioglobina y creatinfosfocinasa (CPK) en orina 14 horas posterior al evento agudo de HM (13).
Diagnóstico
La HM es una urgencia potencialmente mortal, por lo cual su identificación debe comenzar desde la valoración preoperatoria, consultando al individuo sobre antecedentes familiares de HM debido a su componente genético (14). El diagnóstico inicial de HM es clínico, por lo que el aspecto determinante para realizar un diagnóstico oportuno es estar consciente de su posibilidad siempre que se utilicen medicamentos desencadenantes como succinilcolina y anestésicos volátiles (15).
Elevaciones inexplicables de ETCO₂, taquicardia, espasmos musculares, acidosis mixta, hipercalcemia e hipertermia constituyen las características diagnósticas principales que deben elevar el índice de sospecha. Sin embargo, debido a su presentación tan heterogénea, su diagnóstico sigue siendo un reto (16), por lo que se han creado escalas de clasificación clínica para HM que incluyen variables como rigidez, destrucción muscular, acidosis respiratoria, alteración cardiovascular, elevación de la temperatura, antecedentes familiares, entre otros. Este tipo de escala permite evaluar la probabilidad cualitativa de que se desencadene un evento de HM (17,18). Su interpretación depende del puntaje obtenido: menor a 15: improbable, 15-19: posible, 20-34: probable, 35-49: muy probable y mayor a 50: casi certeza (1,3) Ver tabla nº1: Escala de clasificación clínica para hipertermia maligna al final del artículo.
El gold standard para el diagnóstico definitivo de HM es la medición in vitro de la contracción de biopsia muscular expuesta a concentraciones graduadas de cafeína y halotano. Existen dos protocolos establecidos: el estadounidense, test de contractura cafeína/halotano (CHCT), y el europeo, test de contractura in vitro (IVCT), con una especificidad y sensibilidad de 93.6% y 99%, respectivamente (19). La diferencia entre ambas pruebas radica en la cantidad de fibra muscular utilizada, concentración de halotano y cafeína, umbrales para una respuesta positiva y tiempo de exposición (11). En el sistema estadounidense se realiza el diagnostico de HM cuando alguna de las dos pruebas es postiva, mientras que en el sistema europeo se realiza el diagnostico cuando al prueba es positiva tanto para cafeína como para halotano (4).
La biopsia se realiza del vasto externo, del cual se extraen mínimo cuatro muestras que son expuestas a concentraciones crecientes de cafeína y halotano. El test es positivo si el valor umbral es igual o menor a 2 miliMolar de cafeína o igual o menor a 2% de halotano (1). La gran desventaja de estas pruebas es que se necesita una muestra recién biopsiada, por lo cual el paciente debe ser trasladado a alguno de los pocos centros en Canadá, Europa o EE. UU. donde se realizan este tipo de test, con un costo económico elevado (17).
El análisis genético requiere únicamente muestra sangre y ofrece una alternativa a la medición in vitro, sin embargo, presenta aspectos importantes que se deben tomar en cuenta como lo es la gran heterogeneidad entre las variantes de las mutaciones en el gen RYR1, así como la implicación de otros genes en patogenia de la HM (4).
Existen métodos diagnósticos emergentes que se están explorando en la actualidad, menos invasivos y más disponibles para la población en general, como lo es la medición del cambio metabólico local al administrar intramuscularmente pequeñas cantidades de agentes desencadenantes de la HM. Estudios mostraron que el lactato y el nivel de PCO₂ en individuos con HM aumentaron considerablemente posterior a la inyección de cafeína o halotano. Sin embargo, aún faltan más investigaciones para confirmar su validez y definir los umbrales diagnósticos (11).
3.5 Tratamiento
Durante el manejo inicial es fundamental detener la administración de halogenados y continuar la anestesia con medicamentos no desencadenantes. Para eliminar los gases circulantes se debe optimizar tanto la oxigenación como la ventilación (4). Se debe administrar O₂ al 100% a 10 L/min, aumentar el volumen corriente para disminuir el ETCO₂ y mejorar la ventilación del paciente. Asimismo, se debe establecer una vía aérea avanzada con tubo endotraqueal en caso de que el paciente no se encuentre intubado (6).
La administración de dantroleno forma parte fundamental del manejo inicial. Este medicamento detiene la tormenta de calcio dentro del músculo esquelético inhibiendo los receptores RyR1 y bloqueando la salida masiva de calcio. Se debe administrar una dosis de 2.5 mg/kg y repetir cada 3 a 5 minutos hasta detener los síntomas. Posteriormente, se mantiene una infusión a 1 mg/kg cada 6 horas durante 24 horas (3). En estudios recientes se ha evidenciado que el dantroleno necesita de magnesio para actuar correctamente, por lo cual es necesario mantener sus niveles en rangos adecuados para que el medicamento surta el mejor efecto (20).
Paralelamente al tratamiento causal de la HM se deben tratar las alteraciones fisiopatológicas producto del síndrome. Dentro de las principales complicaciones se encuentran la acidosis, hipercalemia, arritmias, mioglobinuria e hipertermia (10). Ver tabla nº2: Complicaciones y manejo de la hipertermia maligna al final del artículo.
Conclusiones
La hipertermia maligna, al ser una enfermedad genética con penetrancia variable, presenta gran heterogeneidad en su presentación clínica, desde síntomas leves hasta complicaciones potencialmente mortales. Por lo cual, su sospecha clínica y tener presente su diagnóstico al utilizar fármacos desencadenantes es fundamental para su identificación oportuna y la supervivencia del paciente.
Los métodos diagnósticos considerados gold standard, como las pruebas in vitro con cafeína y halotano, siguen teniendo un costo económico muy elevado y un acceso muy limitado, especialmente para países en vías de desarrollo como los latinoamericanos. De ahí la importancia de seguir invirtiendo en investigación para el desarrollo de métodos diagnósticos menos invasivos, más baratos y más accesibles a la población en general.
El tratamiento precoz con dantroleno, oxígeno y suspensión de fármacos desencadenantes constituyen el manejo inicial para una crisis de HM. De igual manera, es importante el tratamiento paralelo de los procesos fisiopatológicos desencadenados por el metabolismo acelerado del músculo esquelético, para prevenir complicaciones mortales o revertir las alteraciones ya instauradas que ponen en riesgo la vida del paciente.
Anexos
Tabla I. Escala de clasificación clínica para HM
| Manifestación Clínica | Criterio Clínico | Puntaje |
|---|---|---|
| Rigidez | Rigidez generalizada | 15 |
| Rigidez del musculo masetero desencadenada por succinilcolina | 15 | |
| Ruptura Muscular | CPK > 20,000 UI después de la anestesia con succinilcolina | 15 |
| CPK > 10,000 UI después de la anestesia sin succinilcolina | 15 | |
| Coliuria en periodo perioperato | 10 | |
| Mioglobinuria > 60ug/L | 5 | |
| Mioglobinemia > 170ug/L | 5 | |
| Calemia | > 6 mEq/L en ausencia de lesión renal | 3 |
| Acidosis respiratoria | ETCO₂ > 55 mmHg o PACO₂ > 60 mmHg con ventilación mecánica | 15 |
| ETCO₂ > 60 mmHg o PACO₂ > 65 mmHg con ventilación espontanea | 15 | |
| Taquipnea inapropiada | 10 | |
| Hipertermia | Aumento inapropiado de temperatura | 15 |
| Temperatura > 38.8 oC en el perioperatorio | 10 | |
| Arritmias | Taquicardia sinusal inexplicable | 3 |
| Taquicardia o fibrilación ventricular | 3 | |
| Antecedentes familiares | HM en familiares de primer grado | 15 |
| HM en familiares de segundo grado o mas | 5 | |
| Otros | Déficit de base > -8 mEq/L | 10 |
| pH arterial < 7.25 | 10 | |
| Rápida reversión con dantroleno | 5 | |
| Historia familiar con indicador propio del paciente durante la anestesia además de la elevación de CPK | 10 |
Abreviaturas: ETCO₂: dióxido de carbono al final de la espiración, CPK: creatinfosfocinasa, HM: hipertermia maligna
Fuente: Ortiz-Bautista JG, Colín-Hernández J, León-Álvarez E. Hipertermia maligna. RevMexAnestesiol. 2023;46(1):38–45
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Tabla II. Complicaciones y manejo de la hipertermia maligna
| Complicaciones | Manejo |
|---|---|
| Acidosis | Priorizar la hiperventilación. Bicarbonato de sodio 1-2 mEq/Kg IV. |
| Hipercalemia | Bicarbonato de sodio y/o glucosa (50 ml al 50%) con insulina (10 unidades). Gluconato de calcio sólo en casos extremos. ECMO o diálisis en caso de hipercalemia refractaria. |
| Arritmias | Amiodarona 3 mg/kg IV. Betabloqueadores si persiste la arritmia. Evitar bloqueadores de canales de calcio. |
| Mioglobinuria | Mantener la diuresis > 2 ml.kg−1−h−1 con furosemida 0,5–1 mg/kg y/o manitol 1 g/kg IV Alcalinización de orina con bicarbonato de sodio |
| Hipertermia | Enfriamiento corporal activo con 2000 ml de solución cristaloide fría (4 °C) en infusión IV. Medidas físicas de enfriamiento corporal. Suspender cuando la temperatura se encuentre <38 °C. |
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Los autores de este manuscrito declaran que:
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