Infección por Virus del Papiloma Humano: Generalidades, Manifestaciones Clínicas y Estrategias de Prevención
Autora principal: Jazmín Montero Fonseca
XVI; nº 19; 930
Human Papillomavirus Infection: Overview, Clinical Manifestation and Prevention Strategies
Fecha de recepción: 08/09/2021
Fecha de aceptación: 11/10/2021
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 19 – Primera quincena de Octubre de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 19; 930
Autores:
Jazmín Montero Fonseca – Pfizer S.A., San José, Costa Rica
Paula Molina Céspedes – Hospital Metropolitano, San José, Costa Rica
Resumen
La infección por el virus del papiloma humano se considera una de las enfermedades de transmisión sexual más prevalentes en la actualidad, sin embargo no es su única forma de transmisión. El virus presenta tropismo por las células epiteliales por lo que infecta principalmente tejidos de piel y mucosas. Sus manifestaciones clínicas se pueden presentar como lesiones benignas: verrugas cutáneas y mucosas, papilomatosis respiratoria recurrente y papiloma conjuntival; mientras que las lesiones malignas afectan principalmente al cérvix en forma de displasia cervical y neoplasia como tal, y a la región orofaríngea como un tipo de carcinoma de células escamosas. Actualmente existen en el mercado tres tipos de vacunas contra el virus que protegen contras las cepas más comunes causantes de patología, las más reciente corresponde a la vacuna nonavalente que brinda protección contra los subtipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58.
Palabras clave: virus del papiloma humano, verrugas cutáneas, papilomatosis respiratoria recurrente, papiloma conjuntival, cáncer de cérvix, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma epitelial, cáncer anogenital
Abstract
Human papillomavirus infection is considered today one of the most prevalent sexually transmitted diseases, however this is not the only form of transmission. The virus itself presents tropism for epithelial cells, which is why it mainly infects skin and mucosal tissues. The clinical manifestations can appear as benign lesions: cutaneous and mucous warts, recurrent respiratory papillomatosis and conjunctival papilloma; while malignant lesions affect mainly the cervix in the form of cervical dysplasia and neoplasia, and the oropharyngeal region as a type of squamous cell carcinoma. Currently there are three types of vaccines on the market against the virus that protect against the most common strains that cause pathology, the most recent corresponds to the nonavalent vaccine that provides protection against subtypes 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45 , 52 and 58.
Keywords: human papillomavirus, cutaneos warts, recurrent respiratory papillomatosis, conjunctival papilloma, cervical cancer, head and neck cancer, epithelial carcinoma, anogenital cancer
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/. El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
La infección por el virus del papiloma humano (VPH) se considera una de las enfermedades de transmisión sexual (ETS) más prevalentes en la actualidad, incluso corresponde a la causa más común de este tipo de entidad en los Estados Unidos. La mayoría de las personas sexualmente activas adquirirán el virus el algún momento de su vida, de estas aproximadamente el 80-90% de las infecciones resuelven de forma espontánea mientras que el porcentaje restante presentará mayor riesgo de desarrollar lesiones asociadas. Dentro de los factores de riesgo para el contagio se encuentran el inicio de actividad sexual a edad temprana, múltiples parejas sexuales, otras ETS asociadas, estados de inmunosupresión, tabaquismo, multiparidad y uso de anticonceptivos hormonales. El virus presenta un tropismo especial por las células epiteliales de piel y mucosas, por lo que la infección se da a través de microtraumas o heridas en la piel que permiten la exposición de la membrana basal epitelial y la entrada del virus, causando así lesiones que van desde verrugas comunes benignas hasta procesos neoplásicos. El uso de métodos anticonceptivos de barrera brinda protección parcial al contagio dado que el virus puede ingresar por áreas descubiertas, como zona escrotal o perianal. A pesar de que la vía sexual es la más común, existen otras formas de contagio como la autoinoculación, heteroinoculación, transmisión perinatal, transmisión vía canal de parto y el uso de fómites contaminados (por ejemplo, toallas de baño). [1-5]
El objetivo de esta revisión se centra en agrupar la información más importante sobre las generalidades del virus y su patogenia, así como las principales manifestaciones clínicas y medidas de prevención existentes; esto con el fin de informar al lector sobre la importancia de detección temprana de la infección y así evitar sus complicaciones a largo plazo.
Metodología
Para la elaboración de esta revisión bibliográfica se utilizaron artículos de referencia obtenidos de bases de datos como PubMed, Clinical Key, Science Direct y Actualización Medica Periódica. La búsqueda se enfocó en artículos publicados utilizando palabras clave como “virus del papiloma humano”, “papilomatosis” (y sus traducciones al inglés). Como criterios de inclusión se definió: literatura científica en idioma inglés o español que incluye revisiones bibliográficas, estudios observacionales (descriptivos o analíticos), estudios experimentales o guías de manejo que hayan sido publicados con un periodo de tiempo de cinco años de antigüedad a partir del mes de abril del año 2021. Fueron descartados aquellos artículos que no cumplieron los criterios de inclusión y que aún no se encontraban publicados oficialmente.
Características Virales y Patogénesis
Los papilomavirus pertenecen a la familia Papillomaviridae, se caracterizan por ser virus no encapsulados y tener una doble cadena de ADN en forma circular. Estos virus infectan las células epiteliales, donde logran replicar su material genético utilizando la maquinaria enzimática de dichas células; principalmente células epiteliales de la mucosa del tracto genital, mucosa de la vía respiratoria superior y de la piel. [6-8]
Actualmente se han logrado identificar más de 220 subtipos de virus, los cuales se clasifican en virus de alto riesgo y de bajo riesgo. Los virus de alto riesgo corresponden a los subtipos 16-18-26-31-33-35-39-45-51-52-53-56-58-59-66-68-70-73-82 y son los que más se han asociado a lesiones malignas y pre-malignas a nivel cervical, vulvar, vaginal, peneal, anal y de orofaringe. Los virus de bajo riesgo causan lesiones benignas en la zona anogenital y del tracto respiratorio, corresponden a los subtipos 2-4-6-11-40-41-42-43-44-54-61-72-81 y raramente son responsables de lesiones escamosas intraepiteliales. [7-9]
De forma general, el genoma viral codifica para seis genes no estructurales (E1-E2-E4-E5-E6-E7) y para dos genes estructurales (L1-L2). Los genes L1, L2, E1 y E2 son los encargados de las funciones esenciales para completar el ciclo de vida dentro de la célula epitelial. Por otro lado las proteínas E6 y E7 se consideran oncogenes que participan en el proceso de carcinogénesis del virus. Tienen las siguientes funciones: [3,7,8]
- Proteína E1: participa en la replicación y transcripción del material genético viral dentro de la célula huésped
- Proteína E2: coactivador de la replicación del ADN viral por lo que regula el ciclo de vida del virus
- Proteína L1: marcador principal de la cápside viral; funciona como target para el accionar de las vacunas
- Proteína L2: presente en la cápside viral, ayuda a la entrada del virus al núcleo de la célula huésped
- Proteína E6: induce la síntesis de ADN, evita la diferenciación celular e interacciona con los genes supresores de tumores (inactiva a p53)
- Proteína E7: se une e inactiva a la proteína del retinoblastoma
El ciclo de vida viral se completa en la célula infectada, por lo que no se produce viremia, lisis celular o inflamación sistémica. Tiene tres partes principales: una fase inicial de transcripción del ADN, una fase de mantenimiento de replicación viral que se lleva a cabo en la célula epitelial y una tercera fase de formación de nuevos virus cuando la célula logra diferenciarse completamente. La segunda fase puede mantenerse latente por meses o años por medio de mecanismos de evasión del sistema inmune, de ahí que la infección se vuelve una condición crónica y aumenta el riesgo de aparición de lesiones neoplásicas. [3]
Manifestaciones Clínicas
Existe una amplia variedad de presentaciones clínicas para la infección por virus del papiloma humano, esto depende del tipo de virus, el sitio anatómico de infección y la respuesta inmune del huésped. Las lesiones se pueden clasificar en benignas, pre-malignas y malignas para facilidad de comprensión.
Lesiones benignas
- Verrugas cutáneas y mucosas
Las verrugas cutáneas son una de las presentaciones cutáneas más frecuentes, se encuentran asociadas principalmente a los subtipos 6 y 11, el subtipo 6 es más característico de la región genital mientras que el subtipo 11 de la zona oral. Se presentan como lesiones exofíticas en forma de coliflor o aplanadas a nivel de piel o mucosas y su resolución suele ser espontánea, aunque también pueden permanecer presentes por meses o años favoreciendo así la transmisión del virus. Su diagnóstico es clínico y generalmente no requiere biopsia confirmatoria a menos que presente características atípicas (pigmentación, induración, fijación a planos profundos, sangrado o ulceración). [2,3]
Existen varios tipos de verrugas y presentaciones clínicas. Las verrugas comunes se caracterizan por presentar pequeños puntos de coloración oscura en la superficie de la lesión que corresponde a pequeñas hemorragias o capilares dilatados dentro de las papilas dérmicas y se presentan en palmas de manos-pies, rodillas y codos. Las verrugas filiformes se presentan más comúnmente a nivel de barba, nariz y región periocular. Las verrugas planas aparecen como lesiones aplanadas del color de la piel o pápulas eritematosas de color amarillento con una superficie lisa que tienden a calecer. Las verrugas palmo-plantares se presentan como pápulas con hiperqueratosis de crecimiento endofítico y hemorragia puntiforme en áreas de presión. [2,3]
- Papilomatosis Respiratoria Recurrente
La papilomatosis respiratoria recurrente se presenta como pequeños tumores benignos a nivel del tracto respiratorio principalmente a nivel de laringe, aunque también pueden encontrarse en la boca, tráquea, bronquios, parénquima pulmonar y esófago. Dentro de las complicaciones se encuentran las disfonías u, obstrucciones de la vía aérea en diferentes grados que incluso pueden ocasionar neumonías post-obstructivas. En aproximadamente 90% de los casos se asocia con los subtipos 6 y 11, aunque podrían estar involucrados los subtipos 16-18-31-33 de alto riesgo. [2,3]
- Papiloma Conjuntival
El papiloma conjuntival corresponde a un tumor benigno de células escamosas que se presenta como una masa sésil o pedunculada a nivel de la conjuntiva. Suele aparecer con más frecuencia en la tercera y cuarta década de vida y tiende a tener un curso progresivo, aunque algunos pueden resolver de forma espontánea. Una variación de estos tumores llamada Papiloma Invertido puede sufrir transformación maligna. Los subtipos mas asociados a esta presentación son el VPH 6 y 11 y se considera que la infección se da por autoinoculación mano-ojo o por transmisión vertical (pacientes pediátricos). [2]
Lesiones pre-malignas
Las neoplasias intraepiteliales se consideran lesiones pre-cancerosas debido al riesgo de progresión a malignidad. Se pueden presentar tanto como lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSILs) y lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSILs), esto usualmente correlacionado con el subtipo de VPH de bajo o alto riesgo que se encuentre asociado. Dependiendo de su ubicación anatómica estas lesiones reciben diferentes nombres: neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN), neoplasia intraepitelial vulvar (VIN), neoplasia intraepitelial anal (AIN), neoplasia intraepitelial peneana (PIN) y, la más conocida, neoplasia intraepitelial cervical (CIN). [3]
La neoplasia intraepitelial cervical es una lesión subclínica que suele detectarse por medio de citología cervical o Papanicolau en las mujeres que se realizan el tamizaje por cáncer de cérvix. Se clasifica en tres estadios dependiendo del grado de displasia celular que se encuentre y la invasión al epitelio: displasia leve, moderada o severa. Puede tener una resolución espontánea o progresar a un carcinoma cervical dependiendo del grado de displasia de la lesión. [2]
Lesiones malignas
En el 90% de los casos de infección por VPH suelen resolver en un plazo de dos años gracias al accionar del sistema inmune sin causar ningún efecto adverso; sin embargo, de persistir la infección se aumenta entonces el riesgo de desarrollo de lesiones cancerosas. El principal factor para que esto ocurra es la presencia del virus con un subtipo de alto riesgo, aunque hay ciertos factores del huésped que pueden favorecer la progresión de la enfermedad: fumado, alcoholismo o inmunosupresión (infección por HIV, por ejemplo). [7]
La relación entre la persistencia del virus y el desarrollo del cáncer genital u oral es tema de estudio aún.
Se ha reportado que una persistencia mayor a 12 meses aumenta el riesgo de progresión en lesiones cervicales y orales; incluso en HSILs una persistencia de más de 6 meses de un subtipo de alto riesgo es un predictor de progresión a malignidad de las células infectadas. Aproximadamente 4 de cada 10 casos de cáncer asociado a VPH ocurren en hombres. [2,7]
El carcinoma cervical es la forma más común conocida de cáncer causado por el virus del papiloma humano. En el proceso de carcinogénesis las células del epitelio cervical se infectan con subtipos de alto grado del virus que puede ocasionar displasias de moderado-alto grado hasta carcinomas in-situ e invasivo. En la mayoría de los casos el subtipo 16 es el responsable de estas lesiones, seguido del subtipo 18. El tratamiento depende del grado de invasión y puede ir desde únicamente tratamiento quirúrgico para aquellos casos con bajo riesgo de metástasis hasta escisiones más radicales con uso de quimioterapia y/o radioterapia. La tasa de letalidad alcanza hasta un 24% a un plazo de cinco años. [6,7]
El carcinoma anogenital incluye la zona vaginal, vulvar, peneana y anal. Dentro de estos tipos, el carcinoma anal tiene una de las tasas de letalidad más altas ya que puede alcanzar un 86% en mujeres y hasta un 89% en hombres. En estos casos además de los virus de alto riesgo, pueden verse involucrados los subtipos 6 y 11 especialmente en carcinoma anal y vulvar. [6]
El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello asociado a VPH es el segundo tipo de cáncer más frecuente asociado a este virus. Se presenta más comúnmente a nivel orofaríngeo, aproximadamente el 90% de los tumores encontrados en las amígdalas palatinas y linguales son positivos por VPH. Su incidencia ha aumentado en los últimos años, siendo más alta en países desarrollados. Este tipo de carcinomas tienden a presentarse mayormente a una edad temprana, en hombres caucásicos y en personas con historia de múltiples parejas sexuales sin historia de tabaquismo o alcoholismo. Al igual que el carcinoma cervical, los principales subtipos de virus de alto riesgo asociados son el 16 y el 18. Se caracterizan por tener un mejor pronóstico y mayor respuesta al tratamiento quirúrgico con quimioterapia y/o radioterapia comparado con aquellos carcinomas de cabeza y cuello con marcadores negativos para VPH. [1,4,8,10]
Otro tipo de carcinoma asociado a VPH menos frecuente es el carcinoma verrucoso de la piel. Este se considera una variante del carcinoma cutáneo de células escamosas, presenta un crecimiento lento y tiende a ser recurrente. Es más frecuente en hombres y la edad promedio de aparición es a los 55 años. La lesión puede ir desde una pápula hasta tumores grandes en forma de coliflor que deforman la anatomía del sitio donde se ubican. Los subtipos de virus que más se han asociado a estas lesiones son los VPH 2 y 16. El riesgo de diseminación sistémica es bajo. [2,3]
Estrategias de Prevención
A lo largo de los años en los estudios sobre la relación del VPH con los tumores cervicales de células escamosas se vio que en el 95% de los casos estas lesiones presentan marcadores positivos para los subtipos 16-18-31-33-35-41-52-58, por lo que las investigaciones sobre una posible inmunización se enfocaron principalmente en dichas cepas. En el año 2006 se logró introducir a los programas de vacunación de varias regiones del mundo la vacuna contra el virus del papiloma humano, la cual contiene por medio de ADN recombinante la principal proteína de la cápside viral: L1. La respuesta inmune genera anticuerpos contra la cápside viral por lo que de darse el contagio, esta respuesta evita la liberación del material genético del virus. Otro dato importante a mencionar, es el hecho de que se ha logrado evidenciar una posible protección cruzada con otros subtipos de virus no incluidos en el perfil de la vacuna debido a las similitudes filogenéticas entre las diferentes cepas. [2,4,6]
Actualmente existen tres vacunas en el mercado que ayudan a la prevención de las secuelas ocasionadas por el virus: la vacuna bivalente que protege contra los virus de alto riesgo 16 y 18 (Cervarix), la vacuna cuadrivalente que protege contra los subtipos 6, 11, 16 y 18 (Gardasil) y por último la más reciente, la vacuna nonavalente que protege contra nueve subtipos de virus 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 (Gardasil 9). Idealmente la vacuna debe recibirse antes de la exposición al virus para lograr recibir su máxima eficacia; sin embargo el haber tenido previo contacto con el virus o lesiones asociadas no es una contraindicación para recibir dicha inmunización. El esquema de dos dosis separadas por 6-12 meses está recomendado para los niños y niñas en edades entre 9-14 años; sin embargo actualmente está aprobado su uso en mujeres hasta los 45 años y en hombres hasta los 26 años con un esquema de tres dosis 0-2-6 meses. [2,4,6,11]
De forma general, la eficacia de la vacuna cuadrivalente contra la infección de las cepas 6-11-16-18 es casi de un 100% por un periodo de más de cuatro años, incluso ofrece una protección contra otras cepas que podría ser responsables de procesos carcinogénicos. El perfil de seguridad de la vacuna es bastante alto, dentro de los principales efectos adversos reportados se encuentran dolor en sitio de inyección y cefalea; por otro lado se han reportado evento como el síndrome de taquicardia postural ortostática, síndrome de fatiga crónica y síndrome de dolor regional complejo; sin embargo no se ha logrado reportar causalidad entre estos últimos y la vacuna. [2,4,6,11]
Es importante mencionar que la implementación de la vacunación como medida de salud pública no sustituye el tamizaje por citología cervical, ya que previene nuevas infecciones pero no es un tratamiento para lesiones pre-existentes. Además, es importante destacar que aún no se han logrado niveles de cobertura universal con la vacuna, principalmente debido a las bajas tasas de vacunación en países en vías de desarrollo y en la población masculina por lo que dichas estrategias de tamizaje no pueden obviarse aún. [4,11]
Conclusiones
La infección por virus del papiloma humano es una de las enfermedades de transmisión sexual más comunes y prevalentes en la actualidad. Su rango de manifestaciones clínicas es amplio, abarcando tanto lesiones benignas como malignas con alta mortalidad y morbilidad. Es importante enfatizar que esta enfermedad debe ser abogada como una enfermedad género-neutral para eliminar el estigma social de que afecta únicamente a las mujeres con lesiones cervicales. La detección por medio de medidas de tamizaje, las prácticas sexuales responsables y la prevención de la progresión de la enfermedad con la implementación de la vacunación temprana son solo algunas medidas que se han tomado para mitigar los efectos perjudiciales de la infección persistente. Sin embargo, queda mucho por informar y concientizar aun tanto al personal de salud como a la población general sobre la importancia de conocer sobre la infección por VPH y las acciones a tomar para evitar sus complicaciones.
Referencias Bibliográficas
- Quinlan, JD. Human Papillomavirus: Screening, Testing, and Prevention. Am Fam Physician. 2021;104(2):152-159. Obtenido de https://www.aafp.org/afp/2021/0800/p152.html
- Cioti AM, Stanescu AM, Grajdeanu IV, Miricescu D, Serban B, Bratu OG, et al. Clinical Manifestations and Burden of HPV Infection – Prevention And Therapeutic Possibilities. Arch Balk Med Union. 2019;54(4):739-744. doi:10.31688/ABMU.2019.54.4.19
- Magalhães GM, Vieira EC, Garcia LC, De Carvalho-Leite ML, Guedes AC, Araújo MG. Update on human papilloma virus – part I: epidemiology, pathogenesis, and clinical spectrum. An Bras Dermatol. 2021;96(1):1-16. doi:10.1016/j.abd.2020.11.003
- Sabeena S, Bhat PV, Kamath V and Arunkumar G. Global human papilloma virus vaccine implamantion: An update, J Obstet Gynaecol Res. 2018;44(6):989-997. doi:10.1111/jog.13634
- Lafaurie GI, Perdomo SJ, Buenahora MR, Amaya S and Baez-Diaz D. Human papilloma virus: An etiological and prognostic factor for oral cancer. J Invest Clin Dent. 2018;9:e12313. doi:10.1111/jicd.12313
- Manini I & Montomoli E. Epidemiology and prevention of Human Papillomavirus. Ann Ig. 2018;30(1):28-32. doi:10.7416/ai.2018.2231
- Boda D, Docea AO, Calina D, Ilie MA, Caruntu C, Zurac S, et al. Human papillomavirus: Apprehending the link with carcinogenesis and unveiling new research avenues (Review). Int J Oncol. 2018;52:637-655. doi:10.3892/ijo.2018.4256
- Tumban E. A Current Update on Human Papillomavirus-Associated Head and Neck Cancers. Viruses. 2019;11(10):922. doi:10.3390/v11100922
- Arguedas JA. La Infección por el Virus del Papiloma Humano. Actualización Médica Periódica. 2021;242:1-5. Obtenido de https://ampmd.com/documento.cfm?d=100997
- Paver EC, Currie AM, Gupta R and Dahlstrom JE. Human papilloma virus related squamous cell carcinomas of the head and neck: diagnosis, clinical implications and detection of HPV. Pathology. 2020;52(2):179-191. doi:10.1016/j.pathol.2019.10.008
- Grossi M, Magela G, Campos L, Vieira EC, Ribeiro de Carvalho-Leite M and Martins AC. Update on human papillomavirus — Part II: complementary diagnosis, treatment and prophylaxis. Anais Brasileiros de Dermatología. 2021;96(2):125-138. doi:10.1016/j.abd.2020.11.005.