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Inmunoterapia en el Tratamiento del Cáncer de Endometrio: Nuevas Perspectivas Terapéuticas

Inmunoterapia en el Tratamiento del Cáncer de Endometrio: Nuevas Perspectivas Terapéuticas

Autora principal: Sofía Gómez Rodríguez

Vol. XX; nº 04; 141

Immunotherapy in the Treatment of Endometrial Cancer: New Therapeutic Perspectives

Fecha de recepción: 30/01/2025

Fecha de aceptación: 25/02/2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 04 Segunda quincena de Febrero de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 04; 141

Autores:

Autor 1. Sofía Gómez Rodríguez

Autor independiente

Autor 2. Emmanuel Leonardo Araya Umaña

Autor independiente

Autor 3. Ernesto Madriz Obando

Autor independiente

Autor 4. Daniel Andrés Montenegro Cerdas

Autor independiente

Autor 5. Viviana del Carmen Sánchez Sala

Autor independiente

RESUMEN

La revisión examina la efectividad de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado o recurrente. Se propuso evaluar el impacto de tratamientos con inhibidores de puntos de control inmunitarios, como dostarlimab, pembrolizumab, durvalumab y avelumab, en pacientes con características específicas, como la alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o la deficiencia en la reparación de errores de ADN (dMMR). La metodología incluyó ensayos clínicos controlados aleatorizados y estudios de fase avanzada para evaluar la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta objetiva y la seguridad. Los resultados mostraron que estos tratamientos mejoraron de manera significativa la supervivencia libre de progresión, especialmente en pacientes con características genéticas particulares. Se observó una toxicidad manejable en la mayoría de los casos. En conclusión, la inmunoterapia presenta un potencial prometedor en el manejo del cáncer de endometrio, aunque se necesitan más estudios para optimizar las combinaciones terapéuticas y validar biomarcadores predictivos.

Palabras clave: “inmunoterapia”, “cáncer de endometrio”, “tratamiento del cáncer”

ABSTRACT

The review examines the effectiveness of immunotherapy in the treatment of advanced or recurrent endometrial cancer. It aimed to assess the impact of treatments with immune checkpoint inhibitors, such as dostarlimab, pembrolizumab, durvalumab and avelumab, in patients with specific characteristics, such as microsatellite instability-high (MSI-H) or DNA mismatch repair deficiency (dMMR). The methodology included randomized controlled clinical trials and late-phase studies to assess progression-free survival, objective response rate and safety. The results showed that these treatments significantly improved progression-free survival, especially in patients with particular genetic characteristics. Manageable toxicity was observed in most cases. In conclusion, immunotherapy has promising potential in the management of endometrial cancer, although further studies are needed to optimize therapeutic combinations and validate predictive biomarkers.

Keywords: “immunotherapy”, “endometrial cancer” “ cancer treatment”

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de endometrio, una de las formas más extendidas de cáncer ginecológico, es un motivo importante de preocupación para la salud femenina a nivel mundial. Aunque algunas opciones de tratamiento habitual implican la cirugía, radioterapia o quimioterapia, en los últimos años ha surgido una necesidad de también los enfoques más específicos y menos tóxicos que puedan llevar a la erradicación más efectiva de las células tumorales (1). En este contexto, la inmunoterapia promete convertirse en la opción más adecuada.

La inmunoterapia se apoya en la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y atacar las células tumorales de manera más eficiente, evitando los efectos secundarios que a menudo se asocian con los tratamientos tradicionales. A través de diferentes enfoques, como los inhibidores de los puntos de control inmunológico y la terapia con células T, los investigadores están descubriendo nuevas formas de mejorar la respuesta del paciente ante la enfermedad (2). Esto es particularmente importante en el cáncer de endometrio, donde ciertos subtipos de tumores tienen características inmunológicas que podrían ser aprovechadas para mejorar los resultados del tratamiento.

Con el avance de la investigación sobre la inmunoterapia en el cáncer de endometrio, surgen nuevas oportunidades terapéuticas que combinan métodos tradicionales con técnicas inmunológicas innovadoras. Esta revisión tiene como objetivo analizar los últimos avances en el campo de la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer de endometrio, así como discutir los mecanismos de acción, los tratamientos en investigación y los resultados clínicos obtenidos hasta el momento (3). La integración de estas terapias promete cambiar el panorama del tratamiento de este cáncer, mejorando las opciones de supervivencia y la calidad de vida de las pacientes.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión narrativa de literatura científica. Se hizo un abordaje de los principales estudios publicados en los últimos 5 años en la plataforma PUBMED, sobre el tema de inmunoterapia y manejo del cáncer de endometrio. Se aplicaron descriptores de MeSH en idioma inglés tales como “ immunotherapy”, “endometrial cancer” “ cancer treatment”. La búsqueda se realizó en idioma inglés. Se identificaron inicialmente 24 estudios publicados a la fecha, una vez aplicados criterios de inclusión específicos, se han tomado 8 estudios en los cuales se aplicó la metodología de ensayos clínicos aleatorizados (ECA).

DESARROLLO

El cáncer de endometrio es un tipo de cáncer que se origina en el revestimiento interno del útero, conocido como endometrio. Es el cáncer ginecológico más común entre las mujeres, especialmente en aquellas que han pasado por la menopausia, aunque también puede afectar a mujeres más jóvenes. Algunos de los síntomas más frecuentes incluyen sangrado vaginal irregular, dolor en la zona pélvica y alteraciones en el ciclo menstrual (4). Si se detecta a tiempo, el cáncer de endometrio tiene una tasa de éxito bastante alta. El tratamiento varía según el estadio del cáncer e incluye opciones como cirugía, radioterapia, quimioterapia y, en ciertos casos, terapia hormonal o inmunoterapia, dependiendo de las características del tumor y del paciente(5).

La inmunoterapia es un enfoque terapéutico que aprovecha el sistema inmunológico del paciente para luchar contra el cáncer. A través de diferentes técnicas, se busca activar, potenciar o restaurar la capacidad del sistema inmunológico para identificar y eliminar las células cancerosas (6). Las estrategias de inmunoterapia incluyen: Inhibidores de puntos de control inmunológicos: Son medicamentos que bloquean las proteínas que las células tumorales utilizan para evadir el sistema inmunológico, lo que permite que las células T del sistema inmunológico ataquen las células cancerosas (7). Ejemplos de estos fármacos son el pembrolizumab (inhibidor de PD-1) y el nivolumab. Terapia con células T: En este enfoque, se extraen las células T del paciente, se modifican en un laboratorio para que reconozcan mejor las células tumorales y luego se reintroducen en el organismo. Vacunas terapéuticas: Estas utilizan sustancias que estimulan una respuesta inmune específicamente dirigida contra las células cancerosas. Este tipo de tratamiento ha demostrado ser especialmente efectivo en ciertos tipos de cáncer, como el melanoma, el cáncer de pulmón y aquellos con características moleculares específicas, como el cáncer de endometrio con deficiencia en la reparación de errores de apareamiento del ADN (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) (8).

A continuación, se muestran un conjunto de estudios del tipo ensayo clínico aleatorizados, de fecha reciente que evidencian los resultados de la inmunoterapia en el manejo del cáncer de endometrio.

Tabla 1.

Titulo Ensayo Conclusiones Autor (es)
Dostarlimab para el cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente Ensayo de fase 3, global, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Las pacientes elegibles con cáncer de endometrio primario avanzado en estadio III o IV o con primera recurrencia fueron asignadas aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir dostarlimab (500 mg) o placebo, más carboplatino (área bajo la curva de concentración-tiempo, 5 mg por mililitro por minuto) y paclitaxel (175 mg por metro cuadrado de superficie corporal), cada 3 semanas (seis ciclos), seguido de dostarlimab (1000 mg) o placebo cada 6 semanas durante hasta 3 años. Los criterios de valoración principales fueron la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, y la supervivencia general. También se evaluó la seguridad.

 

 El tratamiento con dostarlimab más carboplatino-paclitaxel aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión entre pacientes con cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente, con un beneficio sustancial en la población dMMR-MSI-H. Mirza et al. (9)
Durvalumab más carboplatino/paclitaxel seguido de tratamiento de mantenimiento con durvalumab con o sin olaparib como tratamiento de primera línea para el cáncer de endometrio avanzado: ensayo de fase III DUO-E En este ensayo de fase III, global, doble ciego, controlado con placebo, se asignaron aleatoriamente 1:1:1 pacientes elegibles con diagnóstico reciente de cáncer de endometrio avanzado o recurrente a: carboplatino/paclitaxel más placebo de durvalumab seguido de mantenimiento con placebo (grupo de control); carboplatino/paclitaxel más durvalumab seguido de mantenimiento con durvalumab más placebo de olaparib (grupo de durvalumab); o carboplatino/paclitaxel más durvalumab seguido de mantenimiento con durvalumab más olaparib (grupo de durvalumab + olaparib). Los criterios de valoración principales fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) en el grupo de durvalumab frente al grupo de control y en el grupo de durvalumab + olaparib frente al grupo de control. Carboplatino/paclitaxel más durvalumab seguido de durvalumab de mantenimiento con o sin olaparib demostró un beneficio estadísticamente significativo y clínicamente significativo en la SSP en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente. Westin et al. (10)
Pembrolizumab en pacientes con cáncer de endometrio avanzado con alta inestabilidad de microsatélites: resultados del estudio KEYNOTE-158 Pacientes elegibles de las cohortes D (cáncer de endometrio, independientemente del estado MSI-H/dMMR) y K (cualquier tumor sólido MSI-H/dMMR, excepto colorrectal) con cáncer de endometrio MSI-H/dMMR avanzado previamente tratado recibieron pembrolizumab 200 mg una vez cada 3 semanas durante 35 ciclos. El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta objetiva según RECIST versión 1.1 por revisión radiológica central independiente. Los criterios de valoración secundarios incluyeron duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia general y seguridad. Pembrolizumab demostró una actividad antitumoral sólida y duradera y resultados de supervivencia alentadores con toxicidad manejable en pacientes con cáncer de endometrio MSI-H/dMMR avanzado previamente tratado. O´Malley et al. (11)
Seguridad y actividad antitumoral de dostarlimab en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente con deficiencia en la reparación de errores de apareamiento del ADN/alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H) o competente/estable (MMRp/MSS): resultados provisionales del estudio de fase I de un solo brazo GARNET-a El 10 de abril de 2017 se inició el cribado y se incluyeron 129 y 161 pacientes con CE avanzado en las cohortes A1 y A2, respectivamente. La mediana de duración del seguimiento fue de 16,3 meses (RIC 9,5-22,1) para la cohorte A1 y de 11,5 meses (RIC 11,0-25,1) para la cohorte A2. En la cohorte A1, la ORR fue del 43,5 % (IC del 95 %: 34,0 % a 53,4 %) con 11 respuestas completas y 36 respuestas parciales. En la cohorte A2, la ORR fue del 14,1 % (IC del 95 %: 9,1 % a 20,6 %) con tres respuestas completas y 19 respuestas parciales. No se alcanzó la mediana de DOR en ninguna de las cohortes. En las cohortes combinadas, la mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) fueron de grado 1-2 (75,5%), más comúnmente fatiga (17,6%), diarrea (13,8%) y náuseas (13,8%). Se produjeron EAR de grado ≥3 en el 16,6% de los pacientes, y el 5,5% interrumpió el tratamiento con dostarlimab debido a los EAR. No se produjeron muertes atribuibles al dostarlimab. Dostarlimab demostró una actividad antitumoral duradera tanto en dMMR/MSI-H (ORR 43,5%) como en MMRp/MSS EC (ORR 14,1%) con un perfil de seguridad manejable. Oaknin et al. (12)
MITO END-3: eficacia de la inmunoterapia con avelumab según el perfil molecular en el tratamiento de primera línea del cáncer de endometrio De 125 pacientes aleatorizados, 109 tenían muestras elegibles para análisis de secuenciación de próxima generación y 102 tenían MSI analizada. Según The Cancer Genome Atlas (TCGA), hubo 29 casos con MSI-H, 26 con MSS TP53 de tipo salvaje (wt), 47 con MSS TP53 mutado (mut) y 1 caso con mutación POLE. Cuatro genes mutados estaban presentes en >30% de los casos: TP53, PIK3CA, ARID1A y PTEN. Once pacientes (10%) tenían una mutación BRCA1/2 (cinco en MSI-H y seis en MSS). Se observó una alta carga mutacional tumoral (≥10 muts/Mb) en todos los pacientes con MSI-H, en 4 de 47 MSS/TP53 mut, y ningún caso en la categoría MSS/TP53 wt. El efecto de avelumab sobre la SSP varió significativamente según las categorías de TCGA, siendo favorable en MSI-H y peor en MSS/TP53 mut (P interacción = 0,003); se observó una tendencia similar no significativa en el análisis de supervivencia. ARID1A y PTEN también mostraron una interacción estadísticamente significativa con el efecto del tratamiento, que fue mejor en presencia de la mutación (ARID1A P interacción = 0,01; PTEN P interacción = 0,002). Los resultados del ensayo MITO END-3 sugieren que la mutación TP53 está asociada con un efecto pobre del avelumab, mientras que las mutaciones de PTEN y ARID1A están relacionadas con un efecto positivo del fármaco en pacientes con EC avanzado. Pignata et al. (13)
Asociación de la carga mutacional tumoral con los resultados en pacientes con tumores sólidos avanzados tratados con pembrolizumab: análisis prospectivo de biomarcadores del estudio multicohorte, abierto, de fase 2 KEYNOTE-158 Entre el 15 de enero de 2016 y el 25 de junio de 2019, se inscribieron 1073 pacientes. 1066 participantes fueron tratados hasta el corte de datos (27 de junio de 2019), de los cuales 805 (76%) fueron evaluables para TMB, y 105 (13%) de 805 tenían un estado tTMB alto y fueron evaluados para seguridad. 1050 (98%) de 1066 pacientes se inscribieron al menos 26 semanas antes del corte de datos, de los cuales 790 (75%) fueron evaluables para TMB e incluidos en los análisis de eficacia. 102 (13%) de estos 790 pacientes tenían un estado tTMB alto (≥10 mutaciones por megabase), y 688 (87%) pacientes tenían un estado no tTMB alto (<10 mutaciones por megabase). La mediana de seguimiento del estudio fue de 37,1 meses (RIC 35,0-38,3). Se observaron respuestas objetivas en 30 (29 %; IC del 95 % 21-39) de 102 pacientes en el grupo con tTMB alto y en 43 (6 %; 5-8) de 688 en el grupo sin tTMB alto. 11 (10 %) de 105 pacientes tuvieron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. 16 (15 %) participantes tuvieron un evento adverso relacionado con el tratamiento de grado 3-5, de los cuales la colitis fue el único evento adverso de este tipo que ocurrió en más de un paciente (n = 2). Un paciente tuvo neumonía mortal que el investigador evaluó como relacionada con el tratamiento. El estado alto de tTMB identifica un subgrupo de pacientes que podrían tener una respuesta tumoral sólida a la monoterapia con pembrolizumab. tTMB podría ser un biomarcador predictivo nuevo y útil para la respuesta a la monoterapia con pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados metastásicos o recurrentes tratados previamente. Marabelle et al. (14)
Carboplatino y paclitaxel más avelumab comparados con carboplatino y paclitaxel en el cáncer de endometrio avanzado o recurrente (MITO END-3): un ensayo de fase 2 multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado Del 9 de abril de 2018 al 13 de mayo de 2021, se evaluó la elegibilidad de 166 mujeres y se excluyó a 39. Se asignó aleatoriamente a 125 pacientes elegibles para recibir carboplatino y paclitaxel (n = 62) o avelumab más carboplatino y paclitaxel (n = 63) y se las incluyó en la población ITT. La mediana de seguimiento fue de 23,3 meses (RIC 13,2-29,6) y fue similar entre los dos grupos. Se notificaron 91 eventos de supervivencia libre de progresión, con 49 eventos en 62 pacientes del grupo estándar y 42 eventos en 63 pacientes del grupo experimental. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 9,9 meses (IC del 95%: 6,7-12,1) en el grupo estándar y de 9,6 meses (7,2-17,7) en el grupo experimental (HR de progresión o muerte 0,78 [IC del 60%: 0,65-0,93]; p unilateral = 0,085). Los eventos adversos graves se notificaron con mayor frecuencia en el grupo experimental (24 frente a siete eventos en el grupo estándar); la disminución del recuento de neutrófilos fue el evento adverso de grado 3-4 más frecuente (19 [31%] de 61 pacientes en el grupo experimental frente a 26 [43%] de 61 pacientes en el grupo estándar). Se produjeron dos muertes en el grupo experimental durante el tratamiento (una insuficiencia respiratoria tras miositis grave [posiblemente relacionada con el tratamiento] y un paro cardíaco [no relacionado con el tratamiento]). Agregar avelumab a la quimioterapia de primera línea merece más pruebas en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente, aunque se justifica considerar el estado de reparación de desajustes. Pignata et al.

(15)
Evaluación del tratamiento con talazoparib y avelumab en pacientes con cáncer de endometrio recurrente con capacidad para la reparación de desajustes Diseño, contexto y participantes: Este estudio de fase 2, de un solo brazo, abierto, de dos etapas y iniciado por investigadores, incluyó a pacientes de un ensayo controlado no aleatorizado en cuatro instituciones de los EE. UU. Los criterios de elegibilidad clave incluyeron enfermedad medible, terapias previas ilimitadas y todas las histologías de cáncer de endometrio.

 

Intervenciones: Se administraron talazoparib, 1 mg, por vía oral, diariamente, y avelumab, 10 mg/kg, por vía intravenosa, cada 2 semanas, hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

 

 Los resultados de este ensayo controlado no aleatorizado sugieren que el tratamiento con avelumab y talazoparib demostró un perfil de efectos tóxicos favorable y cumplió con los criterios predeterminados para ser considerado digno de una evaluación adicional en el cáncer de endometrio endometrial con MMRP. El perfil inmunogenómico proporcionó información que puede informar los estudios actuales y futuros de combinaciones de poliadenosina difosfato-ribosa polimerasa e inhibidores de PD-L1 en el cáncer de endometrio.

 

 Konstantinopoulos(16)

 

La inmunoterapia se ha presentado como una opción prometedora para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado o recurrente, especialmente en ciertos grupos de pacientes que tienen características moleculares específicas, como la inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o la deficiencia en la reparación de errores de apareamiento del ADN (dMMR). En los estudios revisados, los inhibidores de puntos de control inmunológico, como dostarlimab, durvalumab, pembrolizumab y avelumab, han mostrado resultados positivos en la mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia general, subrayando su potencial cuando se combinan con tratamientos de quimioterapia estándar como carboplatino y paclitaxel (9–12).

En particular, los estudios de fase III, como el de Dostarlimab para el cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente y el ensayo que combina Durvalumab con carboplatino/paclitaxel, destacan la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con cáncer de endometrio que presentan deficiencia en la reparación de errores de apareamiento del ADN o una alta carga mutacional tumoral. La combinación de dostarlimab con carboplatino-paclitaxel ha demostrado un aumento significativo en la supervivencia libre de progresión, especialmente en pacientes con características dMMR-MSI-H. Esto refuerza la idea de que la inmunoterapia puede ser beneficiosa para un subgrupo específico de pacientes. Por otro lado, el estudio de Pembrolizumab en cáncer de endometrio con alta inestabilidad de microsatélites mostró una actividad antitumoral duradera y sólida en pacientes que habían sido tratados previamente, con un perfil de seguridad manejable, lo que proporciona evidencia adicional sobre la eficacia de los inhibidores de PD-1 en esta población(11,14) .

Sin embargo, la revisión también indica que, aunque las combinaciones de inmunoterapia con quimioterapia son prometedoras, los resultados no siempre son uniformes. Por ejemplo, el ensayo MITO END-3 y el análisis de la combinación de Carboplatino y paclitaxel con avelumab revelaron que esta última no ofreció mejoras significativas en la SLP en comparación con la quimioterapia estándar. A pesar de los efectos secundarios asociados con los tratamientos inmunoterápicos, como fatiga, diarrea y náuseas, el perfil de seguridad ha sido generalmente manejable, con la mayoría de los eventos adversos siendo de grado 1-2(9,15). A medida que los estudios avanzan, es esencial que los biomarcadores moleculares, como el estado de MSI-H, la carga mutacional tumoral y mutaciones específicas (como TP53, ARID1A, PTEN), guíen la selección de pacientes para optimizar la eficacia de las terapias inmunológicas y minimizar los efectos adversos. En conclusión, aunque los resultados son prometedores, se requiere más investigación para establecer conclusiones definitivas(15).

CONCLUSIONES

En conclusión, los recientes avances en la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer de endometrio han revelado un gran potencial para mejorar los resultados en pacientes con enfermedad avanzada o recurrente. Los tratamientos que emplean inhibidores de puntos de control inmunitarios, como dostarlimab, pembrolizumab y durvalumab, han demostrado ser efectivos, especialmente en aquellos pacientes con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de apareamiento del ADN (dMMR). Estos tratamientos no solo incrementan la supervivencia libre de progresión, sino que también han mostrado una respuesta antitumoral duradera con efectos secundarios que son manejables. Sin embargo, a pesar de que los resultados preliminares son alentadores, se necesitan más estudios y ensayos clínicos para confirmar la eficacia a largo plazo y determinar las mejores combinaciones de tratamiento. La identificación de biomarcadores predictivos, como la carga mutacional tumoral (TMB), también es crucial para personalizar el tratamiento y mejorar la selección de pacientes.

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