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La temprana alteración medular de la Anemia de Fanconi

CLÍNICA (1-4,6,7,9)

En la mayoría de los pacientes con AF se pueden llegar a observar de manera muy temprana (incluso desde su nacimiento) la presencia de múltiples defectos en todo su cuerpo. Estas anomalías pueden afectar a cualquier órgano y estructura corporal y se pueden manifestar de una manera impredecible y espontánea, ni siquiera en el caso de familias donde más de uno de sus hijos padece la en­fermedad se pueden llegar a predecir con exactitud cuándo van a aparecer. Sin embargo, se estima que alrededor de tres de cada diez pacientes no presentarán malformación alguna durante su vida. Las malformaciones más frecuentemente asociadas a la AF son:

  • Retraso en el crecimiento pre y postnatal: baja estatura corporal (más del 50% están por debajo del tercer percentil).
  • Malformaciones esqueléticas: anomalías del dedo pulgar (pulgares ausentes, deformes o extras), del brazo (desarrollo incompleto del radio o ausencia del mismo), de la columna vertebral (espina bífida, escoliosis), de las costillas, vértebras y la cadera.
  • Malformaciones renales estructurales: ausencia de uno de los riñones, riñones deformes o fusionados (lo presentan hasta un 25% de los pacientes).
  • Anormalidades cutáneas: hiper o hipopigmentación de algunas áreas de la piel dando lugar a la presencia de manchas de color “café con leche” u amplias zonas más oscuras de aspecto bronceado.
  • Malformaciones gastrointestinales: atresia esofágica, duodenal o anal; fístula traqueoesofágica; paladar ojival.
  • Malformaciones genitourinarias: duplicaciones ureterales, hidronefrosis, hidrouréter, reflujo urinario.
  • Malformaciones cardíacas: ductus arterioso, defectos del septo interventricular, coartación aórtica, tetralogía de Fallot.
  • Alteraciones del sistema nervioso: hiperreflexia, hidrocefalia, parálisis de Bell.
  • Cabeza: microcefalia, facies «de pájaro», abombamiento frontal.
  • Ojos: microftalmia, estrabismo, hipertelorismo, ptosis palpebral.
  • Cara: la facies característica de este tipo de pacientes es una base nasal ancha, epicantus, micrognatia y la boca pequeña.
  • Genitales:
  • En varones: hipogenitalismo, hipospadias, testículos no descendidos y atróficos, micropene.
  • En mujeres: hipoplasia en vagina y útero, atresias.
  • Otras: hipogonadismo, hipoacusia y elevados niveles de α-fetoproteína en sangre.

Por otra parte, los problemas hematológicos suelen desarrollarse de forma muy variable a lo largo de toda la etapa escolar (alrededor de los 7 años) y suelen terminar afectando a la mayoría de los pacientes de AF antes de que lleguen a cumplir los 40 años de edad, esto es lo que se evidencia al ser el 90% de los casos diagnosticados antes de la adolescencia. Sin embargo, existe un 30% de pacientes que no llegan a mostrar malformación alguna, y esto supone que una gran parte de ellos tan sólo acudan al médico cuando se empiecen a observar las alteraciones hematológicas.

En estos pacientes se puede observar lo que se denomina como pancitopenia, es decir, se contabilizan recuentos bajos de los tres tipos de células sanguíneas, tanto de glóbulos rojos (anemia), blancos (leucopenia) y de plaquetas (trombopenia). Este último tipo de células es el primero en mostrar un descenso bastante significativo en su cantidad, por tanto, la primera manifestación que se suele identificar tras un análisis de sangre es una trombopenia aislada (se produce en más de la mitad de los casos) apareciendo como signos complementarios en la piel de los pacientes petequias y/o hematomas y a veces episodios de hemorragias de tipo nasal y/o gastrointestinal.

Posteriormente, toman mayor presencia los signos y síntomas que indican anemia como son principalmente la palidez, mareos, astenia, y anorexia. Estos pacientes tienen mucha más facilidad para padecer infecciones de cualquier clase y de una manera frecuente en el tiempo (secundaria a la deficiencia de glóbulos blancos), además estas suelen ser de aparición más tardía que lo anteriormente citado.

DIAGNÓSTICO (1-4,6,8,9)

El diagnóstico correcto y temprano de la AF es uno de los objetivos más importantes a los que se ven sometidos los profesionales sanitarios, así como las familias de dichos pacientes. Se trata de un reto bastante complejo de superar debido a la rareza y a la baja frecuencia que tiene esta enfermedad y a la gran cantidad de formas diferentes en las que se puede llegar a manifestar en los pacientes. Además, de cierta manera algunas de estas formas de manifestación son comunes, apareciendo en muchas otras enfermedades también muy poco frecuentes.

Es por tanto imprescindible y necesario realizar un buen diagnóstico diferencial intentando al mismo tiempo que los signos y síntomas característicos de esta enfermedad puedan llegar a ser cada vez mucho mejor reconocidos. La AF afecta por igual tanto a niños como a niñas, aparece en todos los grupos étnicos y puede manifestarse de distintas formas:

  • Algunos de los recién nacidos son diagnosticados tras su nacimiento, durante sus primeros días de vida debido a la temprana presencia de algunas de las malformaciones físicas características de esta enfermedad.
  • Una considerable cantidad de pacientes durante su etapa infantil presenta su primer signo y/o síntoma de la enfermedad sobre todo lo más común es que se manifieste en forma de fallo medular.
  • Muchas otras personas llegan a ser consideradas como adultas antes de que se identifique su afectación y pueden llegar incluso a diagnosticarse cuando sufran otra patología asociada como podría ser un tipo de leucemia aguda.
  • También existen los casos de pacientes que nunca llegan a ser diagnosticados correctamente en toda su vida.

Conseguir diagnosticar esta enfermedad usando para ello la mera observación clínica puede llegar a ser sumamente dificultoso debido a su gran variedad de signos y síntomas que tienen los pacientes con AF. Analíticamente, la existencia de niveles bajos de uno o más tipos de células sanguíneas correspondientes a cada una de sus series sugiere pensar en una posible anemia hereditaria que por supuesto debe ser contrastada y confirmada mediante la consiguiente realización de varios estudios clínicos adicionales y complementarios, además de ciertos análisis de características citogenéticas y moleculares (biopsia medular junto con aspiración). Todo ello ayudará a llevar a cabo ciertas predicciones y por tanto un pronóstico sobre la evolución que va a tener la enfermedad en el individuo que la padezca.

Sin embargo, la confirmación de dicho diagnóstico se debe hacer mediante la realización de distintos ensayos clínicos de características especiales como son los de fragilidad cromosómica mediante la utilización de varios agentes químicos especiales para ello que crean enlaces cruzados alrededor de las cadenas de ADN y producen la rotura de ciertos cromosomas. Estos ensayos suelen realizarse sobre cultivos de linfocitos extraídos de sangre periférica o sobre una muestra de fibroblastos obtenida a través de la piel. La confirmación diagnóstica de la enfermedad puede acabar siendo bastante compleja debido a la existencia del denominado fenómeno del mosaicismo somático, se le llama así porque en la sangre del paciente cohabitan células con AF y células sanas, y por diferentes mecanismos algunos tipos de células de la sangre pueden llegar a corregir la mutación del gen causante de la enfermedad.

La forma de acabar de realizar un diagnóstico completo es descubriendo el gen y caracterizando las mutaciones involucradas en la producción de la enfermedad. Esto se realiza mediante un estudio genético mutacional en el que se pueden identificar quienes serán los portadores de la enfermedad, se hace durante la gestación de la mujer a través de estudios de diagnóstico preimplantacional o prenatal a través de una biopsia corial y una amniocentesis.

COMPLICACIONES (2,6)

A todos los pacientes que sufren de AF se le debería realizar junto a su plan de cuidados un programa de seguimiento individual con el fin de vigilar las muy diferentes y posibles complicaciones o enferme­dades que pueden llegar a desarrollar a lo largo de toda su vida padeciendo esta enfermedad como serían:

  • INFECCIONES: son muy susceptibles de padecerlas debido a la falta o a la disminución de sus defensas corporales ya que la médula ósea de estos pacientes cada vez se encuentra con un mayor número de problemas para llegar a producir una cantidad adecuada de células sanguíneas, en este caso de glóbulos blancos. Por ello, se recomienda tratar todas las infecciones que puedan surgir precozmente y de la forma más agresiva que sea posible. Además de la administración de todas las inmunizaciones habituales adscritas al calendario de vacunación infantil, es muy recomendable para ellos otras no menos importantes como son sobre todo la de la varicela y la hepatitis B.
  • SÍNDROME MIELODIS­PLÁSICO (SMD): se trata de la existencia de una clase de diferenciación anormal que surge en el interior de las células encargadas de producir glóbulos rojos, blancos y plaquetas, y que puede llegar a progresar de forma general hacia una leucemia de tipo mieloide. Para llevar a cabo la vigilancia y seguimiento de este síndrome se debe realizar una serie de varios aspirados medulares de forma periódica a los pacientes y posteriormente anotar de manera específica y clara el aspecto y las características de todas las células obtenidas a través de ellos. Tras esto, cuando se vea conveniente se debería empezar a tratar de la forma más agresiva posible la enfermedad, pudiendo necesitarse inmediatamente iniciar la búsqueda de un futuro donante histocompatible para poder llevar a cabo cuanto antes un trasplante de médula ósea.
  • TUMORES SÓLIDOS MALIGNOS: (es­pecialmente a partir de los 20 años de edad) estos pacientes poseen un elevado nivel de riesgo de acabar desarrollando algún tipo de cáncer de células escamosas, sobre todo en zonas del cuerpo como la cabeza, cuello y esófago. Además, el sexo femenino tiene un gran riesgo añadido que es el de desarrollar tumores con más facilidad en su sistema reproductivo. Estos riesgos comentados se encuentran inherentes aun incluso en los pacientes a los que se les ha intervenido con éxito de un trasplante de médula ósea.
  • ALTERACIONES SEXUALES: Las mujeres pueden llegar a ser in­fértiles, tener retrasos e irregularidades en lo que se refiere a su menstruación y entrar en la etapa menopáusica incluso antes de cumplir sus 30 años de edad. Por el contrario, los hombres pueden padecer de un escaso o limitado desarrollo de sus órganos sexuales, tener una disminución o nula producción de esperma y por tanto llegar a ser infértiles al igual que las mujeres.

TRATAMIENTO (1-5,10-12)

El tratamiento de elección para esta enfermedad consiste en la realización de un trasplante de médula ósea resultando lo ideal que su origen implique donantes familiares sanos HLA idénticos. Aunque, a lo largo de un cierto periodo de tiempo las utilizaciones de los siguientes tratamientos podrían llegar a ser muy efectivas para determinados pacientes con AF, como son el tratamiento con andrógenos, con factores de crecimiento hematopoyético, con antibióticos o el uso de medidas de soporte como antifibrinolíticos, transfusiones de hematíes y plaquetas.

  • ANDRÓGENOS: los andrógenos son hormonas masculinas que suelen esti­mular de una manera frecuente la producción de células sanguíneas (mayormente glóbulos rojos y plaquetas). Aunque pueden llegar a prolongar en cierta medida la vida de muchos de los pacientes (50-75% de ellos), a partir de un cierto momento también pueden dejar de responder al tratamiento con dichos andrógenos. Aún no se sabe a ciencia cierta qué andrógenos son mejores en cuanto a su funcionamiento y el porqué del fracaso en su utilización en alguno de los pacientes. Además, éstos poseen serios efectos secundarios que normalmente se atenúan o desaparecen por completo reduciendo su dosis de administración de forma significativa.

 

  • FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO: se encargan de estimular la producción de nuevas células sanguí­neas en la médula ósea. Sin embargo, ninguno de ellos ha llegado a demostrar todavía una eficacia clara aun habiendo probado diferentes tipos de factores de crecimiento hematopoyéticos en los distintos pacientes con AF. El único factor con el que podemos contar es con el denominado factor G-CSF, el cual se puede llegar a usar para tratar la importante neutropenia que sufren estos pacientes junto con sus asociadas y múltiples infecciones.
  • TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA: esta intervención puede terminar de corregir todos los problemas que se encuentran relacionados con las alteraciones del sistema san­guíneo corporal de los pacientes, que al fin y al cabo se consideran los más serios y los que antes suelen aparecer en el curso de la enfermedad. Por otra parte, las alteraciones relacionadas con la posible aparición de tumores que no son de origen hematológico en estos pacientes no se solucionan sólo con el trasplante de médula.

Lo primero de todo es que el paciente debe preparar de la manera más adecuada posible su cuerpo para el trasplante, esto implica recibir un tratamiento bastante agresivo para él mediante la administración de varios agentes citotóxicos por vía intravenosa, con ello su médula ósea y su sistema inmunológico acabarán siendo destruidos para ayudar a evitar un posible rechazo de la médula ósea nueva trasplantada.

El pronóstico de este tratamiento considerado de elección suele ser de carácter muy favorable para pacientes que se encuentran en las primeras etapas de su vida, en buenas condiciones físicas y clínicas y cuando la médula trasplantada es obtenida a través de un donante emparentado con el paciente intervenido. El momento más adecuado para realizar el trasplante en las condiciones más óptimas posibles es bastante difícil de predecir porque deben tenerse en cuenta varios puntos importantes como son la evolución de la enfer­medad en el paciente, el tipo de donante que tenemos disponible…:

  • Donante compatible (Trasplante alogénico): las posibilidades reales que existen de que otro hijo de la familia sea histocompatible con un hermano y de que de igual manera sufra también dicha enfermedad son aproxi­madamente del 25%. Si el enfermo tiene un hermano histocompatible se debería llevar a cabo de forma prioritaria el trasplante y posteriormente se iniciaría por ejemplo el tratamiento con andrógenos. Como por regla general los pacientes que suelen tener a su disposición este tipo de donante son tan sólo una pequeña minoría entre el total, se deberá recurrir a un tipo de trasplante realizado a partir de otros donantes alternativos o no emparentados compatibles, los cuales pueden tardar varios meses en encontrarse.
  • Donantes alternativos o no emparentados compatibles: este siguiente tipo de trasplante es bastante más complicado de llevar a cabo en comparación con el anteriormente explicado. Sin embargo, el empleo durante su realización de procedimientos actualizados y los fármacos más novedosos de acondicionamiento del sujeto en cuestión, están siendo más que decisivos para haberse incrementado de una manera mucho más relevante en el tiempo el porcentaje de éxito de éste.
  • Células de cordón umbilical: los resultados conseguidos a partir de varios estudios clínicos presentados durante estos años han llegado a poder demostra­r que una muestra de sangre obtenida directamente del cordón umbilical proveniente de un hermano compatible recién nacido puede ser una gran fuente llena de células progenitoras muy eficaces a la hora de trasplantar a su hermano con AF. Esta sangre obtenida a través del cordón umbilical mediante una simple extracción puede tener como destino la congelación y el consiguiente almacenamiento específico en un banco de sangre para posteriormente tenerla a disposición cuando se requiera en un futuro.
  • TERAPIA GÉNICA: este último tipo de tratamiento es el más novedoso y se basa en la introducción en el organismo del paciente de una versión correcta del gen que tiene alterado y situado en el interior de las células de su médula ósea, específicamente la versión correcta de uno de los 22 genes que de momento se han logrado identificar como causantes de esta enfermedad. La finalidad de este tratamiento es que dichas células que se encuentran de una manera u otra alteradas en el cuerpo del paciente sean corregidas gené­ticamente de alguna forma que consigan tener la habilidad de ser capaces de diferenciarse adecuadamente en alguno de los tres tipos de células sanguíneas existentes en nuestro organismo (glóbulos rojos, blancos y plaquetas).

Esta modalidad de terapia bien aplicada en la práctica corregiría de una forma completamente definitiva los problemas emergentes de origen hematoló­gico que padecen los pacientes (anemia, infecciones y hemorragias), además de corregir las diversas y serias complicaciones que van asociadas a ellos. Sin embargo, este nuevo tratamiento posee la desventaja de que no es posible que llegue a corregir los problemas secundarios que tienen que ver con la aparición de los tumores sólidos malignos o de las alteraciones sexuales relacionadas.

En la actualidad se están llevando a cabo investigaciones para que la terapia génica sea más pronto que tarde una realidad en las vidas de los pacientes con AF. Y se cree que algún día ésta llegará a convertirse sin lugar a duda en el tratamiento de elección de esta enfermedad ya que no provoca en el paciente ningún tipo de efecto secundario a largo plazo. Además, se cree que sería la mejor opción disponible entre todos los tipos de tratamiento ya que se trataría el grave problema del fallo medular de la forma menos agresiva existente hasta la fecha.

CONCLUSIONES

– La AF es una enfermedad que se encuentra repleta de características mul­tisistémicas, se trata de una patología bastante compleja, posee un desarrollo gradual y exponencial sobre todo a lo largo de toda la primera década de vida de los pacientes y cuya instauración y cronicidad es el principal detonante de un importante nivel de estrés psicosocial en ellos y en sus familiares. Por tanto, estos pacientes deberán recibir una temprana y adecuada atención de tipo multidisciplinar participando en ella diversos especialistas de varias áreas sanitarias y ser incluidos al igual que participar si lo desean en grupos de apoyo relacionados.

– La emergente aparición del fallo medular tan característico de esta patología es la manifestación clínica más comúnmente frecuente entre estos pacientes y la que como consecuencia genera posteriormente el más alto porcentaje de morbilidad y mortalidad existente durante toda la enfermedad. Por ello, es primordial dar con el diagnóstico acertado lo más temprano posible, para poder pensar y llevar a cabo un procedimiento de actuación rápido, el tratamiento idóneo y proporcionar un consejo genético útil y correcto a la familia del paciente.

– El único tratamiento existente capaz de curar del todo el importante fallo medular y restablecer la hematopoye­sis anteriormente normal en el cuerpo de dichos pacientes es mediante la realización de un trasplante de médula ósea de células progenitoras hematopoyéticas obtenidas a partir de donantes histocompatibles con el paciente sanos. Se observan los mejores resultados cuando este trasplante se realiza durante las primeras décadas de vida del paciente y cuando dicho paciente previamente no ha sido transfundido en un número alto de ocasiones. Por otra parte, están presentes en nuestro medio otros métodos de tratamiento alternativos que se encargan de retardar lo más que se pueda la aparición de la alte­ración medular, como son la administración de andrógenos y el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos; también se podría llegar a usar un tratamiento de apoyo con distintos productos transfusionales.

-La terapia génica se podría llegar a convertir muy próximamente en el tratamiento de elección tras el momento de dar con el diagnóstico y ésta se plantearía como una alternativa al trasplante de médula ósea en un futuro no muy lejano. Pero, por ahora este novedoso tipo de tratamiento sólo se plantea como un método posible para aquellos pacientes que no tengan disponibilidad   de un donante familiar sano compatible para la realización del trasplante.

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