Lupus neuropsiquiátrico: epidemiología y abordaje general

Lupus neuropsiquiátrico: epidemiología y abordaje general

Autora principal: Diana Rojas Barrantes

Vol. XIX; nº 15; 549

Neuropsychiatric lupus: epidemiology and general approach

Fecha de recepción: 15/07/2024

Fecha de aceptación: 06/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 549

Autores:

1. Diana Rojas Barrantes, médica general e investigadora independiente, San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0002-3452-9482

2. William Casasola Salas, médico general, investigador independiente, San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0000-0407-4224
3. Laura Natalia Rodríguez Varela, médico general, investigadora independiente, San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0008-5309-3980

Centro de trabajo actual: Caja Costarricense del Seguro Social, San José, Costa Rica

Resumen

El lupus eritematoso sistémico es una patología autoinmune de fisiopatología compleja que afecta múltiples órganos y sistemas. El lupus neuropsiquiátrico engloba manifestaciones psiquiátricas, así como neurológicas del sistema nervioso central y periférico que se relacionan a la actividad de la patología en diferentes grados y tienen una prevalencia variada según la manifestación; sin embargo, como grupo se les atribuye un aumento en la morbilidad y mortalidad. Su abordaje diagnóstico es multidisciplinario, su abordaje terapéutico se puede dividir en dos grandes categorías etiofisiopatológicas: isquemia e inflamación, las cuales son una guía para el manejo. En esta revisión se aborda la prevalencia, así como las principales manifestaciones clínicas y su tratamiento de manera general.

Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, autoinmune, lupus neuropsiquiátrico, sistema nervioso central, morbilidad, mortalidad

Abstract

Systemic lupus erythematosus is an autoimmune pathology with complex pathophysiology that affects multiple organs and systems. Neuropsychiatric lupus encompasses psychiatric as well as neurological manifestations of the central and peripheral nervous system that are related to the activity of the pathology to different degrees and have a varied prevalence depending on the manifestation; however, as a group they are attributed an increase in morbidity and mortality. Its diagnostic approach is multidisciplinary, its therapeutic approach can be divided into two large etiophysiopathological categories: ischemia and inflammation, which are a guide for management. This review addresses the prevalence, as well as the main clinical manifestations and their treatment in general.

Keywords: systemic lupus erythematosus, autoimmune, neuropsychiatric lupus, central nervous system, morbidity, mortality

Declaración de buenas prácticas:

 

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Introducción

El lupus eritematoso sistémico, de ahora en adelante LES, es una patología crónica de etiología autoinmune, con una fisiopatología compleja que genera una afectación de células y tejidos de múltiples órganos del cuerpo, así como manifestaciones serológicas. Hoy en día, la fisiopatología del LES no se encuentra totalmente dilucidada. (1)

El lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico, o neuro lupus, es un término general que engloba una serie de manifestaciones neurológicas y psiquiátricas que pueden asociarse fisiopatológicamente al LES, ya sea mediante un mecanismo inflamatorio o isquémico. (2) Sus manifestaciones clínicas varían desde síntomas comunes en la población general como cefalea e inespecíficos como trastornos anímicos y afectación cognitiva, los cuales se asocian con pocos o ningún hallazgo de laboratorios, imágenes o histológico; hasta presentaciones infrecuentes, como lo son la disfunción autonómica y el síndrome de Guillain-Barré. Por esta razón, la afectación neuropsiquiátrica en el LES conlleva un desafío tanto diagnóstico como terapéutico. (2)

La afectación neuropsiquiátrica en el LES se considera una de las más retadoras para los médicos tratantes hoy en día. El LES persé tiene una mortalidad aumentada respecto a la población general, pero el neuro lupus, en especial cuando involucra al sistema nervioso central (SNC) con una patología mayor, se asocia con una tasa de mortalidad hasta de un 10.8%. (1)

Al día de hoy no se cuenta con un modelo que unifique la patogenia del neuro lupus, esto se debe a que existen múltiples contribuyentes en la fisiopatología, así como múltiples etiologías de cada manifestación que varían en cuanto a su relación con el LES. Por ejemplo, las manifestaciones relacionadas con la coagulopatía se explican de una manera clara por el LES, loque ha permitido desarrollar algoritmos de tratamiento basados en la evidencia; sin embargo, para la cefalea leve frecuente, las manifestaciones cognitivas y afectivas no se ha dilucidado completamente el mecanismo subyacente y no suelen reflejar la actividad de la enfermedad. (2)

Además, es común encontrar manifestaciones neuropsiquiátricas en el debut del LES o en los primeros años del diagnóstico, lo que permite establecer una asociación más clara con el LES; sin embargo, hay eventos que pueden ocurrir de manera independiente de la actividad lúpica, lo cual dificulta establecer la causalidad y complica el proceso diagnóstico. (2)

Metodología

Artículo de revisión bibliográfica efectuado a partir de publicaciones científicas indexadas en revistas, pertenecientes a la base de datos Pubmed, buscados con las siguientes palabras clave: “systemic lupus erythematosus”, “neuropsychiatric lupus”, “neuropsychiatric involvement in SLE”. Las referencias utilizadas son artículos de revisión y estudios clínicos publicadas en el idioma inglés. Dentro de los criterios de inclusión se delimitan las referencias al periodo 1990-2024.

Prevalencia

La principal complicación manifestada por daño a órgano blanco (DOB) del LES es la nefritis lúpica,  la cual genera una morbilidad y mortalidad significativa. Esta se continúa con la afectación neuropsiquiátrica, la cual continúa generando manifestaciones clínicas a pesar de los grandes avances en el tratamiento y la calidad de vida de los pacientes con LES. (3)

Schwartz et al. (2019) proponen que la prevalencia exacta del lupus neuropsiquiátrico se desconoce; sin embargo, se ha estimado que puede variar desde el 12% hasta el 95% de los pacientes con LES. Esto se puede explicar principalmente por dos razones: al día de hoy existe una inconsistencia en la atribución de las presentaciones neuropsiquiátricas al LES; posteriormente se ampliará sobre el consenso utilizado por el Colegio Americano de Reumatología en el año 1999 para unificar las manifestaciones clínicas de esta patología. (2,4) Además, los estudios realizados poseen diferentes diseños, población de estudio y criterios de exclusión e inclusión, lo cual conlleva a variaciones importantes en la prevalencia. Por ejemplo, la cefalea, sin enfatizar sus características específicas, se puede encontrar de manera prácticamente generalizada en la población sana y, por extensión, en la. población con LES; por lo que, si se toma en cuenta como manifestación de lupus neuropsiquiátrico, la prevalencia de este aumenta. Al excluir como manifestación de LES los síntomas neuropsiquiátricos menores y aquellos inespecíficos encontrados con una alta frecuencia en la población general, se puede estimar una prevalencia mayor a 20% de los pacientes con LES, por lo que no es una comorbilidad despreciable. (2, 3)

En línea con las justificaciones anteriores, Carrión et al. (2021) analizan en su revisión que los tratamientos con glucocorticoides muy comúnmente utilizados, las comorbilidades asociadas al LES como hipertensión arterial y dislipidemia, además del efecto emocional del propio diagnóstico de esta patología, son factores a tomar en cuenta, ya que estos pueden desencadenar o desenmascarar manifestaciones neurológicas o psiquiátricas que no son precisamente provocadas por esta patología autoinmune. (3)

Manifestaciones clínicas morbilidad y mortalidad

Dentro de las presentaciones más comunes del neuro lupus destacan la enfermedad cerebrovascular, los trastornos convulsivos, los estados confusionales agudos y las neuropatías. Estas pueden variar desde una disfunción cognitiva sutil, la cual se ha observado hasta en un 50% de los pacientes con LES,  incluso aquellos sin otras manifestaciones concomitantes ni enfermedad grave (2) Por su parte, la mayor mortalidad se asocia a la enfermedad cerebrovascular y al síndrome cerebral orgánico. (5)

En el año 1999 un comité de la ACR planteó 19 síndromes neuropsiquiátricos posterior a una reunión de especialistas, entre ellos reumatólogos, psiquiatras, neurólogos, neuropsicólogos y hematólogos. (4) Ver Tabla nº1. Síndromes neuropsiquiátricos observados en el lupus eritematoso sistémico (al final del artículo). De los 19 síndromes planteados, 12 se asocian con manifestaciones del sistema nervioso central y 7 del sistema nervioso periférico (SNP); además, se clasificaron en síndromes psiquiátricos o neuropsicológicos difusos y neurológicos focales, los cuales se pueden clasificar en manifestaciones del sistema nervioso central (SNC) o del sistema nervioso periférico. (SNP). (4) El neuro lupus focal del SNC es una afección localizada en el que puede atribuirse a fenómenos de isquemia arterial o trombosis venosa la mayoría de los casos y representa aproximadamente un 20% de las manifestaciones del neuro lupus. Por su parte, los síndromes neuropsicológicos difusos engloban padecimientos como el estado confusional agudo, el desorden de ansiedad, trastorno del ánimo y psicosis. (2, 4) Posterior a esta clasificación se han descrito nuevas manifestaciones. (2, 3) En este artículo se expondrán las características más importantes de las manifestaciones clínicas neurológicas y psiquiátricas más importantes del SNC.

Cefalea

Es un síntoma frecuente tanto en el LES como en la población general; sin embargo, es extremadamente inespecífico. En un estudio de cohorte publicado por Hanly et al. (2013), realizado con datos del 1732 pacientes con LES en 11 países, la prevalencia de la cefalea en el LES es del 58% a los 10 años de seguimiento. Estos autores concluyeron que la cefalea está presente de manera frecuente en la población lúpica y que puede llegar a afectar la calidad de vida de manera importante, pero no se relaciona con la actividad de la enfermedad ni con autoanticuerpos específicos. Además, se observó que la cefalea tiende a resolver con el tiempo independientemente de las terapias inmunológicas utilizadas. (6) No se ha encontrado un mecanismo fisiopatológico que pueda explicar la cefalea en LES, por lo que no se utiliza el término “cefalea lúpica”; sin embargo, se deben excluir patologías graves que puedan causar cefalea en el LES, como lo son la trombosis sinusal, la hemorragia subaracnoidea y la meningitis aséptica. Si las causas secundarias se excluyen, el manejo sugerido es el de una cefalea primaria según las características. (3)

Eventos cerebrovasculares (ECV)

El LES persé se asocia a un estado procoagulante, además, los eventos cardiovasculares son más frecuentes en la población lúpica que en la población general. Los fenómenos subyacentes a los ECV se pueden asociar a la arterioesclerosis precoz característica de esta patología, al síndrome antifosfolípidos (SAF), que conlleva un estado de hipercoagulabilidad, a una endocarditis de Libman-Sacks causante de enfermedad cardioembólica y, de manera menos común, a una vasculitis del SNC. De acuerdo a la sospecha etiológica, se deben elegir los estudios diagnósticos. En cuanto a estudios de imagen, si se sospecha isquemia y/o se quiere descartar hemorragia cerebral, la tomografía cerebral o resonancia magnética son los estudios de elección; la angiografía por tomografía permite caracterizar las lesiones vasculares y descartar disecciones, aneurismas y vasculitis; mientras que la ecocardiografía es un estudio mandatorio ante la sospecha de causa cardioembólica. En algunas ocasiones se requieren análisis de líquido cefalorraquídeo o incluso biopsias. (3)

Disfunción cognitiva

El deterioro cognitivo de leve a moderado puede estar presente hasta en un 95% de los pacientes con LES, mientras que el deterioro grave se desarrolla solo en el 3 a 5% de estos. Se afecta más comúnmente la atención, la memoria, la función ejecutiva y la velocidad psicomotora. Al igual que en los ECV, las comorbilidades cardiovasculares aumentadas en los pacientes con LES pueden ser parte de la etiología del deterioro cognitivo; por ejemplo, la hipertensión arterial y los mismos ECV. Por esta razón, el tratamiento radica en la prevención y tratamiento de factores de riesgo cardiovascular. (3)

Crisis convulsivas

Son más frecuentes las crisis tónico-clónico generalizadas al igual que en la población general. Se presentan en un 15% de los pacientes con LES, de manera más frecuente en pacientes jóvenes, son comúnmente crisis aisladas; sin embargo, entre el 12 y 43% recurren, la mayoría en el primer año. Un debut del LES con alta actividad se asocia a una mayor probabilidad de crisis convulsivas tempranas. Para su estudio, se realiza EEG, además, imágenes cerebrales para descartar alteración estructural y punción lumbar para descartar una infección de SNC si se sospecha. El tratamiento con anticrisis no suele ser necesario en crisis convulsivas aisladas, únicamente en diagnóstico de epilepsia; mientras que los inmunosupresores son necesarios cuando una crisis convulsiva es atribuible a un flaire de LES. (3)

Trastornos del movimiento

La corea es el trastorno del movimiento más frecuente en el LES, se ha descrito hasta en un 4% de los pacientes, principalmente pediátricos y adultos jóvenes. Al igual que las crisis convulsivas, es una manifestación que se presenta en los primeros años de la enfermedad; incluso puede preceder al diagnóstico del LES. Otros trastornos del movimiento que se han descrito son parkinsonismo, ataxia y mioclonías. Los tratamientos antidopaminérgicos e inmunosupresores han demostrado mejorar los síntomas. (3)

Estado confusional agudo

Se presenta como una disminución de la atención de inicio súbito. Siempre se debe tamizar al paciente por infecciones y alteraciones metabólicas, por lo que se ha indicado en su estudio la punción lumbar y laboratorios generales. Si estos se descartan, se debe medir la antividad de la enfermedad por medio de autoanticuerpos. En el caso de hallazgos neurológicos focales, se indican estudios de imagen. (3) Gakuro et al. (2017) concluyeron en un estudio de cohortes retrospectivo en el que se analizaron los hallazgos en resonancia magnética de 36 pacientes con neuro lupus y estado confusional agudo que las anormalidades en la sustancia blanca en la resonancia magnética cerebral se asocian con anticuerpos anti Smith y con una mayor mortalidad. Además, encontraron que las alteraciones estructurales cerebrales mejoraron posterior al tratamiento en estudios de seguimiento. (7)

En pacientes con agitación, se pueden utilizar fármacos antipsicóticos típicos como el haloperidol o atípicos como la risperidona. Además, se ha documentado una buena respuesta a esteroides e inmunosupresores clásicos. (3)

Trastornos del estado de ánimo

Al igual que en la población general, la ansiedad y la depresión son muy frecuentes en los pacientes con LES, con una prevalencia superior al 37% y 25%, respectivamente. El uso de neuroimágenes, así como marcadores serológicos no ha mostrado relevancia en estas manifestaciones psiquiátricas, por lo que la recomendación radica en abordarlos con ansiolíticos y antidepresivos según las indicaciones para la población general. (3)

Psicosis

Como manifestación primaria es poco frecuente; sin embargo, esta tiene una importancia relacionada con el tratamiento con glucocorticoides, fármacos utilizados ampliamente en el manejo de las enfermedades autoinmunes. Por esta razón, ante el diagnóstico de psicosis en un paciente con LES,  se deben descartar causas medicamentosas, tóxicas y metabólicas. En un estudio de cohortes internacional realizado por (2019), se observó que los eventos psicóticos suelen presentarse temprano en el curso de la enfermedad y son más comunes en la población masculina con LES. Además, se concluyó que la respuesta al tratamiento antipsicótico e inmunosupresor en la mayoría de los casos es buena, así como el pronóstico. (8)

Patología desmielinizante

Es poco frecuente, sus manifestaciones pueden presentarse como primer síntoma de la enfermedad, lo que dificulta la distinción entre esclerosis múltiple (EM) y LES. Además, es importante tomar en cuenta que tanto la EM como el LES son más frecuentes en mujeres en edad fértil. En este caso, la resonancia magnética toma una importancia crucial, ya que la EM presenta lesiones muy características que permiten distinguir una patología de la otra; por ejemplo, los dedos de Dawson. Además, en la electroforesis del líquido cefalorraquídeo en EM se pueden distinguir bandas oligoclonales. Los anticuerpos antinucleares pueden estar presentes en una proporción significativa (2.5 a 81%) de pacientes con EM. (3)

Trombosis de senos venosos

Se presenta como cefalea, pudiendo asociar visión borrosa, diplopía, náuseas, vómitos, edema conjuntival e incluso crisis convulsivas. El seno transverso es el más afectado. A pesar de ser una manifestación poco común, siempre debe sospecharse, en especial en pacientes con SAF. Para su diagnóstico se solicita una angiografía venosa por tomografía computarizada. En este caso, los fármacos inmunomoduladores no han demostrado gran utilidad; en su lugar, se debe anticoagular con heparina seguida de un anticoagulante oral de mantenimiento. (3)

Abordaje terapéutico general

Ante la sospecha de afectación neuropsiquiátrica en el LES se debe realizar un abordaje multidisciplinario y hacer una investigación exhaustiva para descartar etiologías alternativas como infección, malignidad, efectos adversos de la medicación y malignidad. El tratamiento debe ir dirigido hacia la etiología de las manifestaciones, el neuro lupus isquémico se debe manejar con adecuado control de factores de riesgo cardiovasculares y tratamiento anticoagulante o antiagregante de manera oportuna. Por su parte, las manifestaciones inflamatorias del neuro lupus se maneja con inmunosupresores, es decir, con esteroides a altas dosis, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetilo, rituximab o plasmaféresis según la respuesta clínica y la opinión de experto. Se han desarrollado y se continúan investigando nuevos fármacos dirigidos a moléculas específicas con el objetivo de ampliar el arsenal terapéutico en el neuro lupus. Además, como se mencionó en cada patología, se debe utilizar tratamiento sintomático, por ejemplo, antiepilépticos, antidepresivos y antipsicóticos. (2, 9)

Conclusiones

La especificidad del diagnóstico de neuro lupus aumenta con un enfoque multidisciplinario, incluyendo en el abordaje diagnóstico evaluaciones neuropsicológicas, de laboratorio y radiológicas, así como una valoración reumatológica oportuna.

En todos los pacientes se debe medir la actividad de la enfermedad, evaluar los tratamientos utilizados a largo plazo y recientemente con umbral bajo para detección de efectos adversos que puedan explicar las manifestaciones clínicas. La especificidad del diagnóstico aumenta con el uso de exámenes de laboratorio tanto para medir la actividad autoinmune como generales (hemograma, examen general de orina y pruebas metabólicas) que permitan guiar el diagnóstico, así como el uso de neuroimágenes como tomografía cerebral computarizada, resonancia magnética y angiografía. Además, se deben tener en consideración los diagnósticos diferenciales infecciosos, metabólicos y neoplásicos.

Una vez la manifestación clínica se define como neuro lupus, se debe clasificar si es isquémica o inflamatoria para su abordaje terapéutico. El manejo del neuro lupus es todo un desafío médico, por lo que el abordaje diagnóstico y de tratamiento debe ser multidisciplinario y basado en la opinión de experto.

Anexos:

Tabla nº1.  Síndromes neuropsiquiátricos observados en el lupus eritematoso sistémico. (4)

Sistema nervioso central Meningitis aséptica Enfermedad cerebrovascular Síndrome desmielinizante Cefalea Desórdenes del movimiento Mielopatía Desórdenes convulsivos Mielopatía Disfunción cognitiva Trastornos del estado de ánimo Psicosis Sistema nervioso periférico Polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria aguda Desorden autonómico Mononeuropatía, mononeuritis múltiple Miastenia gravis Neuropatía Plexopatía Polineuropatía

Referencias:

1.	Schilirò D, Silvagni E, Ciribè B, Fattorini F, Maccarrone V, Elefante E, et al. Systemic lupus erythematosus: one year in review 2024. Clin Exp Rheumatol [Internet]. 2024; Disponible en: http://dx.doi.org/10.55563/clinexprheumatol/mnvmvo
2.	Schwartz N, Stock AD, Putterman C. Neuropsychiatric lupus: new mechanistic insights and future treatment directions. Nat Rev Rheumatol [Internet]. 2019;15(3):137–52. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/s41584-018-0156-8
3.	Carrión-Barberà I, Salman-Monte TC, Vílchez-Oya F, Monfort J. Neuropsychiatric involvement in systemic lupus erythematosus: A review. Autoimmun Rev [Internet]. 2021;20(4):102780. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2021.102780
4.	ACR AD HOC COMMITTEE ON NEUROPSYCHIATRIC LUPUS NOMENCLATURE. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum [Internet]. 1999;42(4):599–608. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/1529-0131(199904)42:4<599::aid-anr2>3.0.co;2-f
5.	Magro-Checa C, Ramiro S, Rúa-Figueroa I, Jimenez N, del Campo-Pérez V, Martinez-Barrio J, et al. Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus: Data from the Spanish Society of Rheumatology Lupus Register (RELESSER). Semin Arthritis Rheum [Internet]. 2023;58(152121):152121. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2022.152121
6.	Hanly JG, Urowitz MB, O’Keeffe AG, Gordon C, Bae S-C, Sanchez-Guerrero J, et al. Headache in systemic lupus erythematosus: Results from a prospective, international inception cohort study. Arthritis Rheum [Internet]. 2013;65(11):2887–97. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/art.38106
7.	Abe G, Kikuchi H, Arinuma Y, Hirohata S. Brain MRI in patients with acute confusional state of diffuse psychiatric/neuropsychological syndromes in systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol [Internet]. 2017;27(2):278–83. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1080/14397595.2016.1193966
8.	Hanly JG, Li Q, Su L, Urowitz MB, Gordon C, Bae S-C, et al. Psychosis in systemic lupus erythematosus: Results from an international inception cohort study. Arthritis Rheumatol [Internet]. 2019;71(2):281–9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/art.40764
9.	Magro-Checa C, Zirkzee EJ, Huizinga TW, Steup-Beekman GM. Management of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: Current approaches and future perspectives. Drugs [Internet]. 2016;76(4):459–83. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s40265-015-0534-3