Manejo de la hipertermia maligna. Una revisión del estado actual

Manejo de la hipertermia maligna. Una revisión del estado actual

Autor principal: Sergio Gil Clavero

Vol. XVII; nº 1; 34

Management of malignant hyperthermia. A review of the current state

Fecha de recepción: 22/11/2021

Fecha de aceptación: 04/01/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 1 – Primera quincena de Enero de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 1; 34

Autores:

– Sergio Gil Clavero. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

– Andrea María Patiño Abarca. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

– Laura Forés Lisbona. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

– Diego Loscos López. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

– Mario Lahoz Montañés. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

– María del Mar Soria Lozano. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

Resumen

La hipertermia maligna es un trastorno hereditario farmacogenético potencialmente mortal que afecta únicamente a individuos genéticamente predispuestos. Esta se produce por una acumulación masiva de calcio en el sarcoplasma, lo que lleva a un metabolismo acelerado y a una hipercontractibilidad del músculo esquelético. Habitualmente los agentes desencadenantes son los anestésicos volátiles halogenados y el relajante muscular despolarizante succinilcolina. Puede ocurrir en cualquier momento de la anestesia, incluso en el período postoperatorio precoz. El signo más precoz que aparece a menudo es un incremento inexplicado del CO₂ exalado al final de la espiración. Existe un tratamiento etiológico específico, el dantroleno sódico.

Palabras clave: hipertermia maligna, anestésicos volátiles, succinilcolina, dantroleno

Abstract

Malignant hyperthermia is a life-threatening pharmacogenetic inherited disorder that affects only genetically predisposed individuals. This is caused by a massive accumulation of calcium in the sarcoplasm, which leads to an accelerated metabolism and hypercontractivity of the skeletal muscle. Typically, the triggering agents are halogenated volatile anesthetics and the depolarizing muscle relaxant succinylcholine. It can occur at any time during anesthesia, even in the early postoperative period. The earliest sign that often appears is an unexplained increase in CO₂ exalated at the end of expiration. There is a specific etiological treatment, dantrolene sodium.

Keywords: malignant hyperthermia, volatile anesthetics, succinylcholine, dantrolene

 

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/ El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

1. Introducción

La hipertermia maligna (HM) es un trastorno hereditario farmacogenético potencialmente mortal que afecta únicamente a individuos genéticamente predispuestos. Ha sido denominada también como hiperpirexia maligna, miopatía farmacogénica, hipertermia maligna anestésica, síndrome hipertérmico central inducido por drogas, hiperpirexia fulminante, fiebre maligna o hipertermia de la anestesia. Esta enfermedad fue descrita en 1962 tras la anestesia de un varón joven intervenido de una fractura tibial.

Esta se produce por una acumulación masiva de calcio (Ca²⁺) en el sarcoplasma, lo que lleva a un metabolismo acelerado y a una hipercontractibilidad del músculo esquelético. Esta acumulación se desencadenada por anestésicos inhalatorios y el relajante muscular despolarizante succinilcolina. Finalmente, este estado hipermetabólico va a generar calor y un rápido aumento de la temperatura corporal que puede ser fatal si no se reconoce y trata rápidamente. Existe un tratamiento etiológico específico, el dantroleno sódico.

2. Epidemiología

La HM es una enfermedad de baja incidencia. Además, existen grandes variaciones en las tasas de incidencias publicadas, probablemente debidas tanto a la diversidad geográfica, a los diferentes métodos diagnósticos utilizados, a la falta de reporte y a los diferentes denominadores usados en los estudios.

La incidencia es ligeramente mayor en el sexo masculino y se ha encontrado que existe un mayor número de casos en el curso de cirugías de estrabismo, hernias, escoliosis, cirugía plástica, criptorquidia o cirugía dental. Suele darse en niños o en adultos jóvenes, pero se han descrito casos en edades extremas. El 52,1% de las reacciones suceden en niños menores de 15 años. En España, la HM es extremadamente rara en la población autóctona, no existiendo estadísticas fidedignas de su incidencia. No obstante, en la página web del Instituto de Salud Carlos III se estima una frecuencia de 1:14.000 actos anestésicos en niños y 1:40.000 actos anestésicos en adultos.

A pesar de su correcto diagnóstico y tratamiento, es una enfermedad muy grave. No obstante, la mortalidad se ha reducido desde el 80% en la década de los 60 a un 5-10% en la actualidad, debido fundamentalmente al empleo habitual de la capnografía, que permite un diagnóstico precoz.

3. Etiología

La HM es una patología de origen farmacogenético, ya que aquellos pacientes genéticamente susceptibles no van a desarrollar la enfermedad salvo que sean expuestos a agentes farmacológicos muy concretos y, excepcionalmente, a circunstancias ambientales específicas, como temperaturas extremas o a una actividad física extenuante. Habitualmente los agentes desencadenantes o “gatillo” son los anestésicos volátiles halogenados (como sevoflurano y desflurano) y el relajante muscular despolarizante succinilcolina.

4. Fisiopatología

El mecanismo fisiopatológico se encuentra regulado principalmente por el gen del receptor de rianodina (RyR), localizado en la región 13.1-13.2 del brazo largo del cromosoma 19 y, en menor grado, por el gen CACN1AS, que codifica la subunidad principal del receptor de dihidropiridina (DHPR), localizado en la región 32.1 del brazo largo del cromosoma 1.

Las mutaciones en el gen RyR1 causan cambios en las propiedades biofísicas de los canales liberadores de Ca²⁺ del músculo esquelético y son las responsable de la mayoría de los fenotipos de HM conocidos. No obstante, aunque se conocen dos genes relacionados con dicha susceptibilidad, al menos otros cuatro genes se hallan en proceso de su identificación definitiva. Esa variación de genes relacionados es la principal causa de las diferentes manifestaciones del síndrome.

Los RyR son canales de cationes de alta conductancia que liberan Ca²⁺ de las reservas intracelulares, como las que podemos encontrar en el retículo sarcoplasmático. Están formados por homotetrámeros de una masa molecular de aproximadamente 560 kDa. Estos receptores aparecen en todo tipo de células y están involucrados en diversos procesos celulares. Existen 3 tipos conocidos: RyR1 presentes en el músculo esquelético, RyR2 presentes en el músculo cardiaco y RyR3 presentes en diafragma y cerebro.

Los fármacos desencadenantes tienen un efecto directo sobre el complejo dihidropiridina-rianodina (DHPR-RyR), causando la liberación de Ca²⁺ del retículo sarcoplasmático. Esto explica que pueda producirse la reacción independientemente de la presencia de bloqueo neuromuscular al no requerir la generación de un potencial de acción. Los niveles suprafisiológicos de Ca²⁺ que se consiguen producen un aumento compensatorio en la actividad de las bombas de recaptación en la membrana del retículo sarcoplasmático. Si se mantiene la liberación en el tiempo entran en funcionamiento mecanismos de recaptación adicionales, entre los que se incluye una bomba dependiente de ATP del sarcolema y varios mecanismos de captación mitocondriales.

La utilización de ATP por las diversas bombas produce ADP, que estimula directamente el metabolismo intermediario, aumenta el consumo de oxígeno, la producción de dióxido de carbono y la estimulación simpática. Además, los miofilamentos contráctiles interactúan provocando un aumento del tono muscular, utilizando más ATP en los ciclos de acoplamiento y desacoplamiento de actina-miosina y generando así calor. En fases avanzadas va a producirse rabdomiólisis con hiperpotasemia (arritmias cardiacas), mioglobinemia (fallo renal) y la activación directa de factores de coagulación endoteliales que pueden desencadenar una coagulación intravascular diseminada.

5. Cuadro clínico

La HM puede ocurrir en cualquier momento de la anestesia, incluso en el período postoperatorio precoz. En algunas ocasiones, el primer síntoma puede ser la presencia de un espasmo de los maseteros después de la administración de succinilcolina, considerado por numerosos autores como un signo de sospecha o pródromo.

Los primeros signos son debidos al aumento en la producción de dióxido de carbono, el aumento en el consumo de oxígeno y al aumento del estímulo simpático: cianosis, hipercapnia, hipoxia y taquicardia. El signo más precoz que aparece a menudo es un incremento inexplicado del CO₂ exalado al final de la espiración (EtCO₂) en los valores de la capnografía. Si la reacción no se detiene, progresivamente habrá rigidez muscular localizada, sudoración profunda y rabdomiólisis. La hipertermia suele ser un signo tardío, con aumentos de temperatura de 1-2ºC cada 5 minutos, hasta llegar a 46ºC. La tonalidad de la piel puede variar desde un eritema por vasodilatación intensa a palidez extrema por vasoconstricción.

En la analítica se suele encontrar hipoxemia, hipercapnia, acidosis respiratoria y metabólica, hiperpotasemia mioglobinemia, mioglobinuria, hipertransaminasemia y cifras muy elevadas de CPK. Los factores de la coagulación pueden estar alterados. Aunque en fases precoces la gasometría arterial revela una acidosis respiratoria aislada, en el momento del diagnóstico ya suele estar presente una acidosis mixta.

Las complicaciones incluyen la CID, la insuficiencia cardíaca congestiva, la isquemia intestinal y el síndrome compartimental de los miembros secundario al edema del músculo. La crisis puede manifestarse tardíamente y de manera recurrente, incluso después de la interrupción de la administración del agente desencadenante en un 20% de los casos. Cuando la temperatura del organismo supera los 41ºC la causa más común de muerte es la CID.

6. Diagnóstico

El individuo susceptible es aquel que tiene riesgo de sufrir una crisis de hipertermia maligna. Dentro del grupo de pacientes susceptibles se encuentran aquellos que cumplan con alguna de las siguientes condiciones: presentar un test de contracción a la exposición con halotano y cafeína (TCHC) positivo, antecedente personal de una crisis previa de HM, antecedentes familiares de crisis previas o paciente portador de alguna miopatía predisponente.

Actualmente el gold standard para el diagnóstico es el TCHC, que valora la contracción de una biopsia muscular, habitualmente de cuádriceps, al exponerla al halotano y la cafeína, ambos agonistas de los receptores de rianodina. Fue desarrollado por Kalow y Britt en 1970. El test debe realizarse de forma inmediata después de la biopsia muscular, cuyos fragmentos deben ser de 15-20mm de longitud y de 3-4mm de diámetro. Una vez preparados, se exponen a concentraciones crecientes de halotano o de cafeína. Se considera positivo cuando existe una contracción ≥ 0,5g para el halotano 3% y ≥ 0,3g para 2 mM de cafeína.

Posteriormente, los pacientes son clasificados en susceptibles (MHS) cuando la respuesta es anormal tanto para el halotano como para la cafeína o en no susceptibles cuando la respuesta es normal tanto al halotano como a la cafeína. Un individuo también en considerado susceptible cuando la respuesta es anormal para el halotano, pero no para la cafeína, y viceversa (MHSh – MHSc).

Recientemente se están empleando pruebas diagnósticas de detección de susceptibilidad a la HM, basadas en las mutaciones genéticas del gen RyR1 a partir de una muestra de ADN del paciente. No obstante, un resultado negativo en los test genéticos no es suficiente para descartar la posibilidad de ser susceptible. Otras pruebas diagnósticas han sido propuestas pero no han sido validadas: inserción de catéteres de microdiálisis directamente en el músculo valorando in vivo la producción de CO₂ tras la inyección de cafeína, RMN espectroscópica para evaluar la depleción de ATP y el incremento de ácidos intracelulares, detección de linfocitos B con liberación excesiva de Ca²⁺ ante el estímulo con cafeína…

7. Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de una crisis de HM debe realizarse con otras causas de hipermetabolismo intraoperatorio, entre las que se incluyen: sepsis, síndrome neuroléptico maligno, tormenta tiroidea, feocromocitoma, abuso de drogas, sobrecalentamiento iatrogénico, enfermedad de Luft… En el diagnóstico diferencial hay que incluir también los casos de hiperpotasemia severa o de rabdomiólisis que aparece tras la exposición de agentes anestésicos desencadenantes en pacientes con distrofinopatías, como la enfermedad de Duchenne o de Becker.

8. Tratamiento

El aspecto más importante del tratamiento reside en un correcto diagnóstico precoz. El anestesiólogo debe interrumpir inmediatamente la administración de los fármacos “gatillo”, notificar al cirujano e hiperventilar al paciente con oxígeno al 100%. Por otro lado, el tratamiento etiológico específico es el dantroleno sódico: inhibe la liberación del Ca²⁺ sarcoplásmico al antagonizar los receptores RyR1 y atenúa o revierte los cambios metabólicos, fisiológicos y bioquímicos asociados con las crisis.

El dantroleno es un fármaco de preparación dificultosa: se encuentra en viales en forma liofilizada que contienen 20 mg de dantroleno sódico y 3 g de manitol que deben disolverse con viales de 60 ml de agua para su inyección. La dosis inicial es de 2-3 mg/kg en bolus, seguido de dosis repetidas a demanda cada 5-10 minutos hasta una dosis máxima de 10 mg/kg. Habitualmente la clínica suele ceder con un rango de 2-5 mg/kg. Por vía intravenosa, su inicio de acción aparece antes de 5 minutos desde su administración, tiene un pico de efecto máximo en 1 hora y una duración de acción de 3 horas. Por vía oral, su inicio de acción aparece a las 1-2 horas de su administración, tiene un pico de efecto máximo en 4-6 horas y una duración de acción de 8-9 horas. Tiene eliminación por vía hepática y renal.

Entre sus efectos secundarios destacan la existencia de taquicardia, debilidad muscular, labilidad de la presión arterial, mareos, vértigos, convulsiones, hematuria, incontinencia urinaria, diarrea o estreñimiento, hepatitis aguda fulminante, erupciones cutáneas, prurito, mialgias o dolor de espalda.

Además del tratamiento etiológico, hay que dar tratamiento de soporte. Consiste en: retirar el fármaco desencadenante, pasar a un circuito abierto de alto flujo lavando con O₂ al 100%, cambiando la cal sodada e hiperventilando; finalizar la cirugía lo antes posible; administrar bicarbonato a demanda para corregir la acidosis metabólica; enfriamiento activo del paciente hasta alcanzar 38ºC, quitando las medidas de protección térmica habituales, destapándolo, fluidoterapia fría, lavados con salino frío, bolsas de hielo o compresas con alcohol; protección renal con fluidoterapia, furosemida o manitol; tratamiento activo de la hiperpotasemia si aparece o de sus arritmias y corrección de la coagulación. Hay que suspender el enfriamiento activo cuando se alcance una temperatura de 38ºC.

Una vez controlada la crisis de HM, hay que trasladar al paciente a UCI al menos las primeras 24-48 horas por el riesgo de recaída que presentan estos pacientes. Además, es recomendable mantener después del episodio agudo dantroleno postoperatorio a dosis de 1 mg/kg cada 6 horas durante 3 días. 

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