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Manifestaciones Cutáneas en Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Revisión de Literatura

Manifestaciones Cutáneas en Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Revisión de Literatura

Autora principal: Dra. Ana Patricia Marenco Flores

Vol. XVII; nº 11; 427

Cutaneous Manifestations of Inflammatory Bowel Disease: Literature Review

Fecha de recepción: 18/05/2022

Fecha de aceptación: 10/06/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 11; 427 

Autoras:

Dra. Ana Patricia Marenco Flores 1; Dra. Sofía Gamboa Miranda2; Dra. Melissa Castro Fernández3

1Médico    General,     investigadora    independiente,     San     José,    Costa    Rica.    ORCID     ID: https://orcid.org/0000-0002-0695-2294

2Médico    General,     investigadora    independiente,     San     José,    Costa    Rica.    ORCID     ID: https://orcid.org/0000-0002-6581-7615

3Médico General, Caja Costarricense del Seguro Social, Clínica Orotina-San Mateo, Alajuela, Costa Rica ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6012-3537

Resumen

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología que afecta el tracto gastrointestinal (TGI) mediante un proceso inflamatorio crónico y esta se subdivide en dos entidades clínicas: enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerativa (CUCI). Cada una de estas posee características clínicas, histológicas y endoscópicas que las distingue. Se ha sugerido que la EII resulta de la incidencia de una compleja interacción entre una microbiota disbiótica, un sistema inmunológico sobreexcitado y exposiciones ambientales en un huésped vulnerable. La afectación causada por la EII no se restringe al TGI, pues es común que esta provoque manifestaciones extraintestinales en los pacientes que pueden llegar a ser aún más debilitantes que la enfermedad intestinal en sí. Dentro de estas manifestaciones, las de tipo cutáneo son las más comunes detrás de las manifestaciones articulares. Estas manifestaciones se han clasificado según su patogénesis y van desde lesiones cutáneas con las mismas características histológicas que las lesiones intestinales, hasta lesiones cutáneas causadas por los tratamientos empleados contra la EII. El diagnóstico se basa en la clínica y hallazgos tanto de laboratorio así como histológicos y endoscópicos. El tratamiento busca alcanzar una remisión clínica y controlar los síntomas, y este se basa principalmente en el control de la enfermedad mediante medicamentos inmunomoduladores. Actualmente, se están valorando nuevas posibilidades terapéuticas enfocadas en el papel de la microbiota intestinal. El objetivo de esta publicación radica en actualizar la información disponible de esta compleja patología y ofrecer al clínico clínico durante su práctica una base para saber cómo reconocer y proceder ante el caso de la misma.

Palabras clave

Enfermedad inflamatoria intestinal, Crohn, CUCI, manifestaciones extraintestinales, microbiota.

Abstract

Inflammatory bowel disease (IBD) is a disease that affects the gastrointestinal tract (GIT) through a chronic inflammatory process and it’s subdivided into two clinical entities: Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC). Each of these has clinical, histological and endoscopic characteristics that distinguish them from the other. It has been suggested that IBD results from the complex interplay between a dysbiotic microbiota, an overactive immune system, and environmental exposures in a vulnerable host. The affectation caused by IBD is not restricted to the GIT, since it is common for it to cause extraintestinal manifestations in patients that can be even more debilitating than the intestinal disease itself. Within these manifestations, the cutaneous type is the most common after the joint manifestations. These manifestations have been classified according to their pathogenesis and range from skin lesions with the same histological characteristics as intestinal lesions, to skin lesions caused by the treatments used against IBD. Diagnosis is based on clinical and laboratory findings as well as histological and endoscopic findings. The treatment seeks to achieve a clinical remission and control the symptoms, and this is mainly based on the control of the disease through immunomodulatory medications. Currently, new therapeutic possibilities focused on the role of the intestinal microbiota are being evaluated. The objective of this publication is to update the information available on this complex pathology and offer the clinician during their practice a basis for knowing how to recognize and proceed when encountered with it.

Keywords

Inflammatory bowel disease, Crohn, UC, extraintestinal manifestations, microbiome.

Declaración de buenas prácticas clínicas

Las autoras de este manuscrito declaran que:

Todas ellas han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-on-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una afección inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal que incluye dos entidades clínicas: la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerativa (CUCI) [1]. La enfermedad de Crohn y la CU se distinguen según los hallazgos clínicos, endoscópicos, histológicos y de laboratorio [2]. La EC se caracteriza por una inflamación transmural irregular que puede afectar a todo el tracto gastrointestinal, y la CUCI, caracterizada por inflamación de la mucosa limitada al colon [1,2]. La incidencia y la prevalencia de estas condiciones han aumentado significativamente en las últimas décadas, se encuentran entre las patologías gastrointestinales más prevalentes en el occidente industrializado, y su incidencia también está aumentando en Asia, África y América del Sur, áreas que antes se consideraban de bajo riesgo [3].

Aunque se define por inflamación gastrointestinal, la EII no se limita al tracto gastrointestinal y debe considerarse una enfermedad sistémica que puede afectar a cualquier órgano [4,5]. La afectación de órganos fuera del tracto gastrointestinal suele denominarse manifestaciones extraintestinales de la EII [5]. La frecuencia de las manifestaciones extraintestinales notificadas oscila entre el 6 y el 47 % y, las MEIs pueden aparecer antes o después del diagnóstico de EII [4,5]. Las manifestaciones extraintestinales impactan significativamente en la morbimortalidad de los pacientes con EII y su presencia debe ser motivo de tamizaje de EII para no retrasar el diagnóstico e iniciar prontamente la terapia [4].

Asimismo, las manifestaciones dermatológicas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se reconocen cada vez más como complicaciones propias de la EII o trastornos secundarios a terapias específicas utilizadas para tratar la EII [6]. En la actualidad, estudios patogenéticos han

revelado interacciones potencialmente complejas entre la microbiota intestinal, factores genéticos y ambientales, como la dieta, el estilo de vida, el tabaquismo y el estrés fisiológico, en un huésped genéticamente susceptible conduce a una pérdida de tolerancia inmunológica se e induce una respuesta proinflamatoria sostenida que conlleva a distintas manifestaciones dentro y fuera del tracto gastrointestinal [3].

En esta revisión de literatura se presentará una descripción general de la EII, su clasificación, mecanismos fisiopatológicos en el desarrollo de las manifestaciones cutáneas de la EII, con el objetivo de brindar un panorama actualizado que permita proporcionar estrategias de tratamiento relevantes.

Metodología

El presente trabajo corresponde a una revisión bibliográfica descriptiva. Con el fin de recolectar información actualizada acerca de las manifestaciones cutáneas en enfermedad inflamatoria intestinal, se recopiló información consultada en los idiomas inglés y español de las bases de datos disponibles en la plataforma del Sistema de Bibliotecas, Documentación e Información (SIBDI) de la Universidad de Costa Rica (Clinical Key, ScienceDirect, Cochrane, EBSCOHost, Scopus, Springer, Willey, Embasse) y la base de datos de uso libre, PubMed.

Criterios de inclusión: se utilizaron los artículos del 2015 al 2021, en inglés y español, tipo revisiones bibliográficas, artículos originales, reportes de caso, revisiones sistemáticas o metanálisis; que incluyera alguna de las palabras clave o key words: enfermedad inflamatoria intestinal, manifestaciones cutáneas, CUCI, Crohn, microbiota (así como sus equivalentes en inglés).

Criterios de exclusión: artículos publicados antes del año 2012, idiomas diferentes al inglés o español, e investigaciones con conflictos de intereses.

Discusión Generalidades EII

El curso clínico de la EII es muy variable, en algunos casos los pacientes podrían ser asintomáticos u oligosintomáticos [2]. El diagnóstico se establece con base en la clínica, los hallazgos endoscópicos, radiológicos y de laboratorio ya que, hasta de momento, no existe una prueba diagnóstica única [2]. Su fisiopatología no se conoce por completo [2, 7, 8]. Se considera que es una enfermedad multifactorial causada por la interacción compleja entre factores genéticos, inmunológicos y ambientales [2, 8]. Su tratamiento suele darse a largo plazo, dado que la EII es una enfermedad crónica [2, 8].

En cuanto, a las manifestaciones extraintestinales, después de las articulaciones, la piel es el órgano más afectado [4,9]. Las manifestaciones cutáneas no se relacionan siempre directamente con la actividad de la enfermedad, ya que las lesiones podrían aparecer antes de que se haga el diagnóstico de EII [9]. Dentro de las manifestaciones cutáneas que pueden aparecer, se encuentran, el eritema nodoso, pioderma gangrenoso y síndrome de Sweet; los cuales son los más comunes [4, 9, 10].

Crohn

La EC es una enfermedad inflamatoria, mayoritariamente intestinal, que se caracteriza por ser reincidente. Su prevalencia e incidencia ha ido en aumento, principalmente en países desarrollados, con 246.7 y 10.7 casos por cada 100,000 habitantes en EEUU, aproximadamente. Su patogenia parece ser epigenética, donde la microbiota juega un papel ambiental clave [2,10, 11].

Los síntomas más comunes incluyen diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso y enfermedad perianal. Las manifestaciones de la EC se concentran en el íleon y colon, pero puede aparecer en cualquier porción. Se caracteriza por ser parcheado y presentar inflamación discontinua con irregularidades focales en las criptas (transmural) y granulomas en la histología. Esta afectación transmural puede presentarse como tractos fistulosos con piel, otras porciones intestinales y otros órganos. Además, el lumen intestinal se puede estrechar por la inflamación y la formación de estenosis fibrosas. Se considera que su afección más debilitante es la formación de abscesos y fístulas perianales. Las manifestaciones en piel, parecen deberse a una reactividad cutánea a los mecanismo inmunológicos del Crohn [2,10,11,12,13].

CUCI

CUCI también es una enfermedad inflamatoria crónica reincidente; y tiene una incidencia y prevalencia ligeramente mayor que Crohn, con 286.3 y 12.2 casos por cada 100000 habitantes, respectivamente, en EEUU. Los síntomas más comunes son diarrea sanguinolenta, sangrado rectal, tenesmo, urgencia e incontinencia fecal. Hasta 11% de los pacientes presentan alteraciones cutáneas [2,10].

Histológicamente, se caracteriza por una inflamación continua de la mucosa sin signos de granulomas, con alteración de la arquitectura de la mucosa y las criptas; y anormalidades epiteliales. La afectación se concentra en el recto y la extensión al colon es variable (de proctitis a pancolitis) [2,10].

Papel de la Microbiota Intestinal

En el estudio de la microbiota intestinal, se ha documentado la presencia de hasta 100 billones de células bacterianas presentes en todo el tracto gastrointestinal [1,11]. El noventa por ciento de las bacterias se dividen en dos filos: Bacteroidetes y Firmicutes. Otros filos, como Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia, también están presentes en cantidades menores [1]. La microbiota intestinal está en contacto continuo con el sistema inmunitario del huésped, generando respuestas inflamatorias para eliminar patógenos y promoviendo la tolerancia sistémica a la microbiota colectiva [11].

Actualmente, se ha demostrado que la EII es el resultado de una compleja interacción entre una microbiota disbiótica, un sistema inmunológico aberrante y exposiciones ambientales dentro de un huésped susceptible [11]. Esta observación enfatiza que la EII se caracteriza por una volatilidad que no se encuentra en el intestino sano. [1,11,14]. La disbiosis observada en la EII se caracteriza por una proporción alterada de microorganismos proinflamatorios y antiinflamatorios, lo cual juega un papel determinante en la perpetuación del daño intestinal [11]. Las variaciones en el microbioma intestinal pueden alterar la relación entre las células T efectoras y reguladoras, lo que puede conducir a inflamación y enfermedades mediadas por autoinmunidad que involucran el tracto gastrointestinal [14].

En la EII, se presenta la interrupción de la homeostasis entre el microbioma intestinal, la barrera mucosa y el sistema inmunitario [1]. A su vez, la relación neuroendocrina entre el intestino y el microbioma de la piel está impulsada por la capacidad de los microorganismos intestinales para estimular las vías neuronales a través de la producción de neurotransmisores, como la norepinefrina, la serotonina y la acetilcolina. Esto desencadena la liberación hormonal de las células enteroendocrinas, lo que provoca efectos sistémicos generalizados e inflamación que afectan a la piel [14].

Mecanismos Fisiopatológicos en EII y piel

Las manifestaciones cutáneas de la EII se clasifican según su patogénesis en: manifestaciones cutáneas o lesiones granulomatosas cutáneas con las mismas características histológicas de la EII

subyacente; manifestaciones cutáneas reactivas de EII con mecanismos inmunológicos desencadenados por antígenos bacterianos comunes compartidos por la piel y el intestino; desórdenes cutáneos o dermatosis asociadas con EII; y por último, manifestaciones cutáneas secundarias causadas por complicaciones de EII o efectos adversos de los tratamientos para la EII [2,15].

Las células T en las mucosas son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis intestinal, la cual es el balance entre el epitelio de las mucosas, microbios intestinales y la respuesta inmune del huésped [5,15,16]. Una respuesta anormal por parte de las células T a estos antígenos microbianos pueden alterar este equilibrio y se cree que este es el mecanismo que desencadena la inflamación crónica y excesiva secreción de citoquinas que llevan al desarrollo de la EII [4, 5,15,16]. Se ha propuesto que algunas de las manifestaciones extraintestinales de la EII se manifiestan como resultado de una desregulación inmune que resulta en un proceso de destrucción mediada por linfocitos [4, 5,15].

Se ha asumido que los factores relevantes para la patogenia de las manifestaciones extraintestinales son similares o iguales a los de la inflamación intestinal [5,15]. Los factores de riesgo genéticos parecen desempeñar un papel, ya que se han visto asociaciones entre el desarrollo de ciertas MEIs cutáneas y loci comúnmente involucrados en la EII, por ejemplo el IL8RA, PRDM1, USP15 y TIMP3 se asocian al desarrollo del pioderma gangrenoso [5]. Los factores ambientales parecen desempeñar un papel [5]. Se ha visto hasta un 10% de aumento en la incidencia de las manifestaciones cutáneas y articulares en pacientes fumadores [5].

También se ha planteado la idea de que las manifestaciones extraintestinales pueden surgir por reactividad cruzada de respuestas inmunitarias específicas de antígeno contra antígenos intestinales en sitios no intestinales [5,15]. Se han encontrado secuencias peptídicas comunes entre bacterias entéricas y moléculas del complejo principal de histocompatibilidad del huésped [5]. Sin embargo, aún no se ha demostrado si esto realmente puede contribuir a las manifestaciones extraintestinales y no se ha definido la especificidad antigénica de los clones de células T potenciales que median las manifestaciones extraintestinales en humanos [5].

Igualmente, se ha discutido que la microbiota podría tener un papel relevante en la aparición de MEIs [5]. Se piensa que debido a la permeabilidad de la barrera intestinal, componentes de la microbiota, como lipopolisacáridos, antígenos bacterianos o sus metabolitos, podrían trasladarse del intestino a sitios extraintestinales o causar respuestas inflamatorias sistémicas [4, 5, 16]. Una disbiosis podría conducir a una activación de las poblaciones de células inmunitarias intestinales que posteriormente migran a otros órganos [5]. Sin embargo, esto aún no se ha comprobado en su totalidad [5,15].

En el caso de las manifestaciones cutáneas reactivas, se cree que estas comparten mecanismos patogénicos comunes, pero sin presentar las mismas características histopatológicas [2]. Estos estrechos vínculos patogénicos pueden deberse a la función anormal de los neutrófilos o al deterioro de la inmunidad celular, como se ha sugerido para la inflamación autoinmune mediada por neutrófilos en el caso del pioderma gangrenoso [2,16].

Clasificación de las Manifestaciones Cutáneas

Las manifestaciones cutáneas de la EII se pueden clasificar según su vínculo patogénico y su asociación con el intestino subyacente [2], las mismas se han clasificado en las siguientes categorías según la patogenia: [2, 5,15]

Manifestaciones cutáneas específicas o lesiones cutáneas granulomatosas con las mismas características histológicas que la enfermedad intestinal subyacente [2,15]: Las reacciones específicas muestran las mismas características histopatológicas que la enfermedad intestinal subyacente, como la inflamación granulomatosa en el caso de la EC perianal y metastásica, que

conducen a abscesos y fístulas [2]. Las manifestaciones específicas son básicamente la misma enfermedad que el trastorno intestinal que se presenta fuera del tracto gastrointestinal [2].

Manifestación cutánea reactiva de la EII con mecanismos inmunológicos desencadenados por antígenos comunes compartidos por las bacterias intestinales y la piel [2,15]: Las manifestaciones reactivas comparten mecanismos patogénicos comunes, pero sin exhibir las mismas características histopatológicas [2]. Las similitudes patogénicas se deben a la participación de la función anormal de los neutrófilos o al deterioro de la inmunidad celular, como se ha sugerido para la inflamación autoinmune mediada por neutrófilos en el caso de pioderma gangrenoso [2].

Trastornos cutáneos o dermatosis asociados a EII [2,15]: Las reacciones cutáneas asociadas no comparten vínculos patogénicos, pero se observan con mayor frecuencia en el contexto de la EII, como se ha demostrado para el eritema nodoso o las úlceras orales [2]. Sin embargo, aún no se ha determinado si comparten factores de riesgo, por ejemplo, la unión al antígeno leucocitario humano [2].

Manifestaciones cutáneas secundarias, ya sea, por complicaciones de la EII o efectos adversos de los tratamientos de la EII [2,15]: Las manifestaciones cutáneas inducidas por el tratamiento son reacciones adversas inmunomediadas al tratamiento de la EII [2], Las reacciones adversas pueden ocurrir con cualquier tipo de tratamiento anti-TNF y no están asociados con la actividad subyacente de la EII [2]. Se han reportado reacciones cutáneas paradójicas con todos los anti-TNF (infliximab, adalimumab y certolizumab), las cuales ocurrieron después de una mediana de

17 meses, para la presentación psoriasiforme, y de 11 meses, para la eczematiforme, en los pacientes tratados con infliximab [17]. Aunque las lesiones cutáneas paradójicas son reversibles tras la suspensión del medicamento, el tratamiento anti-TNF generalmente se puede mantener y las lesiones se controlan con tratamiento tópico (24), como corticosteroides locales, queratolíticos, emolientes, análogos de vitamina D y terapia ultravioleta [2, 17].

Por otra parte, las manifestaciones en piel se clasifican también según su relación con la actividad de la EII y su momento de aparición [17]. Tanto el eritema nodoso como las aftas orales están comúnmente relacionadas con la EII, pero en el caso de las lesiones cutáneas inducidas por anti-TNF es asociación tardía [2,15, 17]. Por otra parte, la relación entre el pioderma gangrenoso y la actividad de la enfermedad es controversial, debido a que puede ser paralelo a la actividad de la EII o puede tener un curso independiente [17]. La mayoría de las manifestaciones extraintestinales ha sido reportada en la EC, no obstante, el pioderma gangrenoso es más común en CUCI [17].

Manejo Clínico

El manejo inicia con la sospecha diagnóstica y un inicio de la investigación por gabinete. El diagnóstico se logra mediante una combinación de laboratorios, imágenes e histología. Cuando existen dudas acerca de la relación entre la manifestación cutánea y la EII, se debe referir a dermatología para establecer el diagnóstico definitivo. Ya que la mayoría de las manifestaciones extraintestinales se relacionan con la actividad de la enfermedad, la base del tratamiento de las primeras es el control de esta actividad. Se usa como tratamiento fármacos de la familia de la mesalazina, corticosteroides de corta acción, inmunomoduladores, terapias biológicas, antibióticos, inhibidores de la integrina, antidiarreicos y secuestradores de ácidos biliares. La evidencia parece apuntar que, particularmente, los anti-TNF son eficaces en el manejo de tanto la enfermedad como las manifestaciones cutáneas, aunque los datos recopilados parecen indicar que su eficacia es menor en la población pediátrica y que su uso se asocia a reacciones paradójicas como efecto secundario [2, 11,13, 18].

Otras terapias que se han explorado en los últimos tiempos se centran en la microbiota e incluyen: antibióticos, probióticos y trasplantes de microbiota fecal; además de modificaciones dietéticas. La terapia antibiótica parece ser más efectiva en Crohn, mientras que los probióticos han demostrado

mayor efectividad en CUCI [1]. El rol del trasplante fecal está aún bajo estudio, con resultados que no han logrado universalizarse o consolidarse en el tiempo. A pesar de que se han propuesto múltiples dietas para el control de las EII, se acepta que una dieta balanceada, rica en frutas y vegetales, es la recomendación[1]. La nutrición elemental exclusiva, una dieta basada en fórmulas, ha demostrado una rápida tasa de remisión, principalmente en pacientes pediátricos, potencialmente por su rápido tránsito (que limita la exposición a antígenos), su capacidad de optimizar la nutrición y su alteracion de la microbiota y respuesta inmune [1].

El objetivo del tratamiento es alcanzar la remisión, recuperar la mucosa y disminuir los síntomas. Se utiliza una escalera terapéutica, iniciando con los medicamentos más seguros y más costo efectivos pero menos eficaces (como el ácido 5-aminosalicílico), hasta los más potentes pero también con un peor perfil de riesgo como los corticosteroides, inmunomoduladores y agentes biológicos. Se ha observado que la microbiota intestinal se ve modificada por el uso de los tratamientos, pero aún queda determinar si efecto propio de los agentes o una respuesta a los cambios inflamatorios. En general, el avance terapéutico debe ser dirigido a la personalización farmacológica, principalmente al tratarse de fisiopatologías altamente epigenéticas [1,11,13,16,18].

Cada manifestación cutánea tiene un abordaje diferenciado. En el caso del Eritema Nodoso, usualmente un curso corto de esteroides orales (0.5 a 1 mg/kg/día por dos semanas) suele ser suficiente para la resolución del cuadro. El pioderma Gangrenoso, por su curso más tortuoso y de lenta resolución, requiere el abordaje colaborativo con dermatología, pero en general se requiere terapia agresiva y prolongada hasta alcanzar la resolución de las lesiones. En el caso de la Hidradenitis Supurativa el abordaje debe ser en conjunto con cirugía general y dermatología. Para psoriasis, se debe colaborar con reumatología cuando se manifiesta como artritis psoriásica. En general, el uso de un esquema corto de corticosteroides es la estrategia farmacológica a seguir como primera línea [18].

Conclusión

Las manifestaciones cutáneas de la EII incluyen una gran variedad de presentaciones clínicas, que son específicas de la enfermedad, asociadas, reactivas o inducidas por medicamentos. La comprensión de su presentación, clasificación y patogenia son fundamentales para la toma de decisiones en la selección del tratamiento. Por este motivo, es necesario actualizar el conocimiento en tratamientos, terapias antiinflamatorias y sintomáticas específicas en un abordaje multidisciplinar para un manejo adecuado de las manifestaciones extraintestinales de la EII y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Declaración de Conflicto de interés: Las autoras declaran no tener ningún conflicto de interés a la fecha del envío del manuscrito.

Declaración de Financiamiento: El trabajo se realizó con fines académicos y no contó con ningún tipo de financiamiento externo.

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