Manifestaciones oculares de la enfermedad de Fabry. A propósito de un caso
Autora principal: Elena Pardina Claver
Vol. XVIII; nº 14; 731
Ocular manifestations in Fabry’s disease: a case report
Fecha de recepción: 11/06/2023
Fecha de aceptación: 18/07/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 14; 731
Autores:
Elena Pardina Claver1, Ismael Bakkali El Bakkali1, Pablo A. Cisneros Arias1, Miguel Castillo Fernández1, Isabel Bartolomé-Sesé1
1Department of Ophthalmology, Lozano Blesa University Hospital, 50009, Zaragoza, Spain.
RESUMEN
La enfermedad de Fabry es una enfermedad genética rara de depósito lisosomal. El acúmulo de globotriaosilceramida en los distintos tejidos, puede provocar complicaciones graves, que disminuyen significativamente la esperanza de vida como insuficiencia renal terminal, fallo cardiaco y accidentes cerebrovasculares. Las manifestaciones oculares son frecuentes en esta enfermedad y suponen una valiosa ayuda para el diagnóstico. Un diagnóstico precoz permite instaurar tratamiento de forma temprana y prevenir estas complicaciones graves
Presentamos el caso de una paciente con unas córneas verticillata, cataratas subcapsulares, tortuosidad vascular retiniana, nistagmus, angioqueratomas y parestesias. Éstas manifestaciones establecieron una alta sospecha de Enfermedad de Fabry que fue confirmada posteriormente mediante la detección de la mutación G183V en el gen GLA.
Actualmente la paciente se encuentra en tratamiento con terapia sustitutiva de la enzima galactosidasa sin progresión de su enfermedad.
PALABRAS CLAVE
Enfermedad de Fabry, manifestaciones oculares, córnea verticillata.
ABSTRACT
Fabry’s Disease is a rare genetic lysosomal storage disorder. The accumulation of globotriaosylceramide in different tissues can cause serious complications (end-stage renal failure, heart failure, and cerebrovascular accidents) that significantly reduce life expectancy. Ocular manifestations are common in this disease and are a valuable aid for diagnosis. An early diagnosis allows treating the disease before serious complications occur.
We present the case of a patient with verticillata corneas, subcapsular cataracts, retinal vascular tortuosity, nystagmus, angiokeratomas, and paresthesias. These manifestations established a high suspicion of Fabry disease that was later confirmed by detecting the G183V mutation in the GLA gene.The patient is currently undergoing treatment with galactosidase enzyme replacement therapy without progression of her disease.
KEYWORDS
Fabry disease, ocular manifestations, cornea verticillata.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Fabry es una enfermedad rara de depósito lisosomal caracterizada por una actividad nula o deficiente de la enzima galactosidasa A (-gal-A) causando un acúmulo de un glicoesfingolípido: la globotriaosilceramida (Gb3) en múltiples tejidos del organismo (1). Conforme avanza la enfermedad, si no se instaura tratamiento, se hace el mayor acúmulo de Gb3 en tejidos como la pared de los vasos, células nerviosas, músculo liso y otros órganos vitales, llevando al paciente a una muerte prematura por complicaciones graves
Se han descrito más de 300 mutaciones del gen GLA (Xq22) que traducen una actividad variable de la enzima -gal-A. El nivel de actividad de la enzima se correlaciona con la distinta severidad de los síntomas, siendo estos más graves cuando la actividad enzimática es menor (1,2). Ésta enfermedad se caracteriza por un patrón de herencia dominante ligada al X, presentando una penetrancia variable. Los hombres, homocigotos, desarrollan en todos los casos síntomas de la enfermedad, mientras que las mujeres, hemizigotas, debido al fenómeno de inactivación de uno de los cromosomas X, presentan una gran variabilidad fenotípica, si bien, lo más frecuente es una afectación leve (1,3).
La incidencia de la enfermedad de Fabry se estima entre 1/50.000 y 1/117.000 (1,4,5).
Las manifestaciones clínicas comienzan generalmente en la infancia. Las parestesias y el dolor neuropático son los primeros síntomas en aparecer. Además, puede acompañarse de fiebre, diarrea, dolor gastrointestinal e intolerancia al calor y al ejercicio físico. Es muy característica la aparición de angioqueratomas, lesiones cutáneas sobreelevadas de tipo vascular que se presentan más frecuentemente en el tronco, dedos y mucosa oral. Debido a este signo en 1898 los dermatólogos Johannes Fabry y William Anderson llamaron a esta enfermedad “angiokeratoma corporis diffusum” (4).
Dado que los síntomas iniciales son bastante inespecíficos se puede producir un retraso diagnóstico medio de unos 10 años.
La sospecha diagnóstica se confirma mediante la realización de dos pruebas: la medición de la actividad de -gal-A en plasma o en leucocitos y mediante la identificación de la mutación en el gen GLA (5).
Las manifestaciones oculares son frecuentes en la enfermedad de Fabry. Tienen valor al establecer la sospecha de la enfermedad, como apoyo en el diagnóstico y también en el pronóstico de la enfermedad, dado que se correlacionan con el genotipo y con la severidad de las manifestaciones extraoculares (2).
La córnea verticillata junto con las anomalías vasculares conjuntivales son los signos más frecuentes (4). Otros hallazgos a nivel ocular son la opacidad subcapsular del cristalino, la tortuosidad vascular retiniana y otras anomalías vasculares, entre ellas se han descrito también casos de oclusiones tanto arteriales como venosas retinianas y de neuropatía óptica isquémica. (3)
Además pueden producirse manifestaciones neurológicas como cefalea, hemiparesia, diplopía, amaurosis fugax, disartria, nistagmus, ataxia y una mayor incidencia de demencia (6)
A nivel auditivo/vestibular se puede producir tinnitus, pérdida auditiva y vértigo. Se ha reportado una mayor incidencia de depresión.
Las manifestaciones sistémicas más graves se presentan a partir de los 30 años. A nivel renal la primera manifestación es una microalbuminuria o proteinuria. Con el paso del tiempo el filtrado glomerular se va reduciendo hasta producir un fallo renal que requerirá diálisis o trasplante renal. Las alteraciones cardiacas más frecuentes son la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, la disfunción diastólica, distintos tipos de alteraciones valvulares, o de la conducción que pueden producir arritmias o un infarto. A nivel neurológico pueden producirse accidentes cerebrovasculares isquémicos transitorios o mantenidos en el tiempo con diferente repercusión (1).
Sin un tratamiento correcto la esperanza de vida se reduce a 50 años, siendo la principal causa de muerte la insuficiencia renal terminal, los accidentes cerebrovasculares y el fallo cardiaco(1)
El tratamiento sustitutivo con enzima galactosidasa beta (Fabrazyme ® ) o galactosidasa alfa (Replagal ® ) recombinante humana, ha supuesto desde su aprobación en 2001 por la Agencia Europea del Medicamento, un cambio sustancial y revolucionario en la esperanza y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Fabry. (1)
CASO CLÍNICO
Mujer de 60 años, diagnosticada de sospecha de Enfermedad de Fabry tras el hallazgo casual de córnea verticillata en ambos ojos al realizarle una exploración oftalmológica por un episodio de amaurosis fugax. La paciente presentaba en el momento de la sospecha diagnóstica angioqueratomas en la piel (Figura 1) y parestesias en miembros superiores.
Además los antecedentes familiares eran de interés y aumentaban el nivel de sospecha:
Su abuelo materno falleció a los 83 años de insuficiencia renal crónica. Su abuela materna presentaba angioqueratomas cutáneos y falleció a los 83 años de un accidente cerebrovascular. Su abuelo paterno falleció a los 66 años de un infarto agudo y su abuela paterna a los 78 años de bronquitis. Su madre presenta lesiones oculares compatibles con enfermedad de Fabry y glaucoma. Su padre nefrectomizado y en diálisis falleció por cardiopatía isquémica. Su hermano ha sido trasplantado de riñón y diagnosticado de enfermedad de Fabry y se encuentra en tratamiento sustitutivo con Fabrazyme ®, no presenta síntomas oculares.
Para confirmar la sospecha de enfermedad de Fabry se determinó la actividad de alfa gal A leucocitaria encontrándose disminuida y presentando niveles compatibles con heterocigoto-portadora de enfermedad de Fabry. El estudio genético del gen GLA fue positivo con una mutación G183V.
La paciente tiene dos hijos en los que se ha descartado la presencia de mutación genética.
En cuanto a la exploración oftalmológica la determinación de la agudeza visual corregida fue de 20/20 en ambos ojos.
Los reflejos pupilares no presentaban alteraciones. Respecto a la motilidad ocular, la paciente presentaba un nistagmus horizontal en resorte en posiciones extremas de la mirada.
En el estudio del polo anterior mediante lámpara de hendidura se objetivó la presencia, en ambos ojos, de una córnea verticillata (Figuras 2 y 3) y una opacidad cristaliniana subcapsular posterior también en ambos ojos. No se encontraron otras anomalías en el resto de la exploración del polo anterior
La presión intraocular medida con tonómetro de Goldman fue de 13 mmHg en ambos ojos.
La exploración de fondo de ojo reveló una ligera tortuosidad vascular y un aumento del reflejo parietal vascular presentes en ambos ojos. (Figuras 4 y 5)
La tomografía de coherencia óptica tanto de la capa de fibras nerviosas de la retina así como de la mácula no reveló alteraciones. Se realizó un estudio del campo visual que se encontraba dentro de límites normales.
La paciente ha continuado el seguimiento mediante revisiones oftalmológicas periódicas en las que no se han encontrado nuevas lesiones a nivel ocular, ni empeoramiento de las alteraciones previas. Tampoco se ha observado una regresión de las lesiones ya existentes desde que comenzó el tratamiento.
Desde el punto de vista oftalmológico se presenta asintomática. Las lesiones que presenta a nivel corneal, del cristalino y de la vascularización de la retina no repercuten en la calidad de su visión. No ha vuelto a presentar más episodios de amaurosis fugax.
Además la paciente presenta dolor neuropático y parestesias en los miembros superiores, síntomas también presentes en la enfermedad de Fabry por los que ha sido estudiada y se encuentra en seguimiento por el Servicio de Neurología. Dentro del estudio sistémico al que ha sido sometida, a nivel cardiaco presenta una hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo con fracción de eyección ventricular izquierda conservada y una insuficiencia aórtica, por lo que también se encuentra en seguimiento por el Servicio de Cardiología. Las complicaciones renales pueden ser potencialmente graves por lo que se derivó a Nefrología donde se ha sido descartada una afectación renal. El manejo multidisciplinar en una enfermedad que presenta manifestaciones multisistémicas es fundamental desde el momento de la sospecha de la enfermedad y debe continuarse el seguimiento de por vida una vez establecido el diagnóstico.
Desde el momento del diagnóstico se inició el tratamiento con enzima galactosidasa beta (Fabrazyme ® ) 70 mg y lo mantiene hasta la actualidad. La paciente presenta muy buena tolerancia. En los controles sucesivos no se ha objetivado progresión ni tampoco regresión de la enfermedad.
DISCUSIÓN
En la enfermedad de Fabry, el signo ocular que se presenta con más frecuencia es la córnea verticillata.(1) El mecanismo por el que se produce es un acúmulo del glicoesfingolípido globotriaosilceramida (Gb3) entre el epitelio corneal y la membrana de Bowman. La causa por la que se produce el patrón en espiral con un vortex central es desconocida, si bien la hipótesis más aceptada establece una relación con el patrón de crecimiento de las células epiteliales corneales desde el limbo al centro de la córnea (3). La córnea verticillata no es exclusiva de la enfermedad de Fabry, y se debe realizar un diagnóstico diferencial con la enfermedad de Tangier, la melanoqueratosis estriada adquirida, la distrofia corneal juvenil de Meesman, el mieloma múltiple y las alteraciones corneales secundarias a tratamiento con amiodarona, cloroquina e hidroxicloroquina, así como gentamicina, ibuprofeno, indometacina y otros fármacos. (3,7, 8)
La tortuosidad vascular, tanto conjuntival como retiniana, es el segundo signo más frecuente si bien es poco específico de la enfermedad de Fabry. (3)
Existen dos tipos de opacidades cristalinianas relacionadas con la enfermedad de Fabry: la opacidad subcapsular difusa anterior o posterior y la opacidad subcapsular posterior radial siguiendo las líneas de sutura cristaliniana. Ésta última también se conoce como catarata de Fabry y es altamente específica aunque su presencia es poco frecuente (3,4)
Se han descrito las siguiente manifestaciones neuro oftalmológicas: amaurosis fugax, nistagmus, diplopía, edema de papila, atrofia óptica y defectos del campo visual, como aumento de la mancha ciega. La alteración de la microvascularización secundaria al acúmulo de Gb3 en el endotelio vascular, se postula como el principal factor etiológico de estas manifestaciones. (1,6)
Los signos oculares pueden ser de gran ayuda en el diagnóstico de la enfermedad de Fabry cuando existe una sospecha clínica, y su presencia se correlaciona con una mayor severidad de la enfermedad. (2)
Los signos oftalmológicos no son apreciables en una exploración general, es necesario usar una lámpara de hendidura para apreciar los cambios en el polo anterior y un examen de fondo de ojo para apreciar los cambios retinianos. Por este motivo es fundamental que todo paciente con sospecha o confirmación de enfermedad de Fabry sea explorado por un oftalmólogo.
El diagnóstico precoz de esta enfermedad, permite el inicio temprano del tratamiento sustitutivo con enzima galactosidasa recombinante, reduciendo el acumulo de Gb3 en los tejidos y la aparición de complicaciones graves a largo plazo. (1)
BIBLIOGRAFÍA
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