Medicina de precisión y terapia dirigida en la translocación ALK en CPNCP
Autora principal: Andrea Álvarez Renuncio
Vol. XVIII; nº 22; 1057
Precision medicine and target therapy in NSCLC with ALK taslocation
Fecha de recepción: 08/10/2023
Fecha de aceptación: 10/11/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 22 Segunda quincena de Noviembre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 22; 1057
Autores: Andrea Álvarez Renuncio1, Rocío del Pilar Pérez Orozco2, Javier Sánchez Ibáñez2, Angie Yurani Ramos de los Ríos2, Gualber Vitto Ángel Mayo Carlos2, María Calderó Torra2, Eduardo Tomás Ortega Mata2.
- Bellvitge – Institut Català d’Oncologia (Hospitalet d’Llobregat).
- Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Centro de Trabajo actual: Bellvitge, Barcelona, España.
Resumen:
La medicina de precisión se basa en definir molecularmente e identificar los tumores que poseen mutaciones diana para atacar de manera dirigida al tumor. Se está trabajando para recopilar muestras de tejido de alta calidad a los laboratorios donde el análisis molecular de secuenciación (NGS) procesa los resultados para obtener las nuevas moléculas.
Recientemente, en el carcinoma de pulmón no célula pequeña, tras años de historia de haber utilizado los dobletes basados en platino, en el momento actual está en vías de transformación éste tratamiento para dar paso a la integración de la medicina de precisión, analizando las alteraciones moleculares presentes en los tejidos tumorales. Actualmente las guías ESMO 2023 y las guías NCCN recomiendan determinar el estado de mutación EGFR, fusiones ALK o ROS1 para determinar qué inhibidor de la tirosina kinasa (TKI) se podría utilizar, dejando en un segundo plano el doblete de platino. Así mismo, también se está analizando la expresión de PD-1, PD-L1 para la utilización de inmunoterapia en vez de los agentes citotóxicos.
Palabras clave: cáncer pulmón, carcinoma pulmón no célula pequeña, translocación ALK, medicina de precisión, NGS análisis, terapias dirigidas, crizotinib, alectinib.
Abstract:
Precision medicine is based on molecular profiling and identifying tumors that have target mutations to attack the tumor in a targeted manner. There is an ongoing fashion to collect high-quality tissue samples and send them to laboratories where molecular sequencing (NGS) analysis processes the results to obtain the new molecules.
Recently, in non-small cell lung carcinoma, after years of history of having used platinum-based doublets, this treatment is currently being transformed to allow the integration of precision medicine, analyzing the molecular disregulations present in tumor tissues. Currently, the ESMO 2023 guidelines and the NCCN guidelines recommend determining EGFR mutation status, ALK fusions, or ROS1 to determine which tyrosine kinase inhibitor (TKI) could be used, leaving the platinum doublet in the background. Likewise, the expression of PD-1 and PD-L1 is also being analyzed for the use of immunotherapy instead of cytotoxic agents.
Keywords: lung cancer, non-small cell lung cancer, ALK-translocation, precision medicine, NGS analysis, targetable drugs, crizotinib, alectinib.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción:
Mujer de 62 años sin alergias medicamentosas conocidas, hábitos tóxicos, factores de riesgo cardiovascular, con síndrome depresivo en tratamiento pero sin otros antecedentes patológicos ni personales de interés. Acude a urgencias en Diciembre/2021 por clínica de tos con expectoración blanquecina-amarillenta de 2 semanas de evolución de predominio nocturno. Explica dolor centro torácico retroesternal al toser y disnea de moderados esfuerzos desde hace días. No fiebre. Discreto síndrome tóxico en forma de pérdida de apetito y astenias en las últimas semanas. No pérdida de peso. No hemoptisis.
La paciente se encontraba eupneica en reposo con saturación basal a 97% y afebril.
Exploración física:
– Auscultación cardiaca: rítmica sin soplos audibles.
– Auscultación pulmonar con hipofonesis en base izquierda y roncus en pulmón derecho. Murmullo vesicular conservado en el resto de parénquima pulmonar sin otros ruidos.
Exploraciones complementarias realizadas en urgencias:
– Radiografía de tórax: se observa masa parahiliar izquierda mal definida con derrame pleural ipsilateral. Se realiza TAR con resultado.
-Toracocentesis guiada por ecografía que muestra líquido con características de exudado.
Dada la necesidad de ampliar estudio diagnóstico ingresa en planta de neumología donde prosigue con diferentes exploraciones complementarias.
-Analítica: iones, función hepática y renal así como hemograma y coagulación dentro de rango de normalidad.
-Anatomía patológica del líquido pleural: positivo para células malignas. Metástasis de adenocarcinoma de origen pulmonar. Estudio inmunohistoquímico: TTF-1 i BerEp4: Positivos.
*Se cursa estudio molecular para confirmación.
– PAAF adenopatía: extensión con celularidad linfoide polimorfa sin atipia. Citología benigna.
– Estudio molecular:
Estudio de expresión de ALK positivo.
Estudio de expresión de ORS 1: negativo
Informe de resulados de PD-L1: <1% de células tumorales teñidas.
Previo a filiar diagnóstico completo para determinar mejor línea de tratamiento a seguir la paciente inicia clínica de disnea súbita por lo que le realizar un angio-TC que descarta tromboembolismo pulmonar pero confirma neoplasia pulmonar localmente avanzada con afectación mediastínica así como extenso derrame pleural izquierdo de aspecto loculado. Nódulos y lesiones pseudonodulares en vidrio deslustrado sugestivas de afectación tumoral en pulmón ipsilateral. Signos sugestivos de linfangitis carcinomatosa izquierda. Signos de hipertensión pulmonar y cardiomegalia. Incontables lesiones osteoblásticas en esqueleto axial y apendicular sugestivas de lesiones metastásicas óseas.
Dada la urgencia de inicio de tratamiento dirigido se decide priorizar inicio pese a no haber completado estudio diagnóstico. Nos encontramos ante un caso de adenocarcinoma de pulmón estadío IV con ALK traslocado, que guiándonos con las guías SEOM 2023 y NCCN la paciente sería candidata en primera instancia a alectinib, birgatinib, loralatinib, crizotinibo ceitinib. Se decide inicio con 1ª línea de tratamiento oncoespecífico con crizotinib.
Se completa estudio diagnóstico:
– RM cerebral: con ausencia de lesiones sugestivas de metástasis. Lesiones de características hipóxico-isquémicas crónicas en la sustancia blanca supratentoriales bihemisféricas.
– PET/TAC: Masa suprahiliar en LSI ya conocida con hipermetabolismo patológico que se extiende hacia el hilio e invade el mediastino con afectación de las regiones subaórtica, paratraqueal bilateral y paraórtica, confluyendo con posibles adenopatías coexistentes en dichos territorios. Estos hallazgos se asocian a atelectasia distal y a signos de lingangitis carcinomatosa en el resto del parénquima izquierdo. También se observa hipermetabolismo en la lesión polilobulada en segmento apicoposterior con SUVmax de 3.4 g/ml, sospechoso de afectación tumoral. Adicionalmente se observan adenopatías en región subcarinal de 12 mm (SUVmax 5.6 g/ml), paratraqueal bilaterales altas y bajas de hasta 11 mm (SUVmax 8.2 g/ml), supraclaviculares y cervicales bilaterales, la de mayor actividad en adenopatía de 17 mm en nivel III/V derecha con SUVmax de 20.9 g/ml. Extenso derrame pleural izquierdo de aspecto loculado con atelectasias pasivas asociadas y engrosamientos pleurales hipermetabólicos en el lóbulo inferior sugestivos de afectación pleural. Bocio tiroideo con hipermetabolismo patológico en istmo (SUVmax de 15.8 g/ml), sospechoso de metástasis.Respecto a las estructuras óseas, se observa extensa afectación metastásica de predominio blástico con hipermetabolismo patológico heterogéneo que afecta predominantemente la columna, esternón, escápulas, clavícula derecha, huesos pélvicos, húmeros y fémures.
La paciente inicia clínica NRL en forma de alteraciones visuales por lo que se realiza RM cerebral que informa de lesión hipointensa en T2 con anillo que capta contraste alrededor en región occipital derecha de unos 11x21mm, con discreto edema perilesional sin efecto masa ni protrusión de sistema ventricular.
Se orienta como progresión de enfermedad a distancia a nivel cerebral y se solicita cambio a 2ª línea con alectinib.
Se inician controles trimestrales con TC toraco-abdominales y RMN de sistema nervioso central (cerebro y médula) utilizando los criterios RECIST v.1.1 para la comparación de las lesiones y valorar la respuesta tumoral según: progresión de enfermedad, enfermedad estable, respuesta parcial o respuesta completa.
Tras 3 ciclos de alectinib se observa progresión locorregional adenopática laterocervical derecha. Se presenta en comité de la Unidad Funcional de Pulmón (UFP) y se decide biopsiar la adenopatía guiada por ecografía para obtener no sólo únicamente la confirmación anatomopatológica de recidiva del primario pulmonar sino también para enviar material al laboratorio para estudio de perfil de alteraciones moleculares y estudio de mecanismos de resistencia (NGS TSO500). Así mismo en el comité se considera que al tratarse de intervalo libre de progresión (ILP) corto, la paciente no es candidata a tratamiento con SBRT sobre dicha adenopatía y se ofrece inicio de tratamiento oncoespecífico de tercera línea dentro del ensayo clínico ALKALINE utilizando lorlatinib como nueva molécula ante la progresión.
Valoración de screening para EC ALKALINE:
– Ventriculografía: FEVI 66%(55%). Dentro normalidad
– TC toraco-abdominal: estabilidad masa perihiliar izquierda, mínima disminución de las metástasis pulmonares en lóbulo superior izquierdo, estabilidad del derrame pleural izquierdo, estabilidad de las metástasis óseas
– RM craneal: no M1
– Analítica: bioquímica correcta, bilirrubina 36 grado 2, fosfatasa alcalina 165 grado 2, triglicéridos 175 grado1, colesterol 214 G1.Hemograma y coagulación correctos.
– Alergologías: virus hepatitis B y C negativos.
– Examen oftalmológico: sin alteraciones
Por otro lado se establecen los criterios recist, con las medidas basales tanto de las lesiones medibles como no medibles para futuras comparaciones con el objetivo de poder valorar el estado de la enfermedad a nivel prospectivo.
RECIST basal pervio a inicio de lorlatinib
Lesiones medibles:
Masa paramilitar izquierda: 27mm
Metástasis lóbulo superior derecho: 21mm
TOTAL 48, % NADIR
Lesiones no medibles:
Metástasis óseas politópicas: Presente
Derrame pleural izquierdo: Presente
Adenopatías mediastínicas: Presente
Adenopatías laterocervicales: Presente
La paciente cumple todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. Inicia 3ª línea de tratamiento sistémico dentro de EC ALKALINE1825-LGC.
Sigue controles estrictos clínicos y con pruebas de imagen de manera alterna periódica ya que ésta molécula puede provocar efectos adversos como alucinaciones visuales, hipercolesterolemia u otros efectos sobre sistema cardiovascular. En nuestro caso, la paciente ha sido valorada por el psicooncólogo por persistencia de alucinaciones visuales, que finalmente se orientan como trastorno adaptativo mixto con ansiedad y depresión descartándose efectos neurológicos adversos del lorlatinib.
La paciente por el momento continúa con enfermedad estable (SD) en tratamiento oncoespecífico en 3ª línea dentro de EC ALKALINE.
Discusión:
Históricamente el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con cáncer en los países desarrollados y su tratamiento se ha basado en el uso de agentes citotóxicos como la quimioterapia para inhibir la división celular y destruir las células cancerígenas. Sin embargo estos fármacos no son específicos y atacan a las células con alto ritmo de proliferación provocando efectos adversos importantes. Gracias al incremento en el conocimiento de los eventos moleculares involucrados en la tumorigénesis y las metástasis se han identificado dianas potencialmente targeteables que podrían dirigir directamente el fármaco o molécula a la célula tumoral, evitando la destrucción de las células sanas (que carecen de dichas mutaciones o alteraciones).
El reordenamiento de ALK tiene lugar en un 5% aproximadamente de los adenocarcinomas de origen pulmonar. Suelen ser más frecuentes en mujeres, con presentación más temprana y sin historia previa de tabaquismo. Inicialmente se aprobó el crizotinib como primer fármaco para la mutación ALK en adenocarcinoma de pulmón. Sin embargo se observó un 50% de progresión a nivel de sistema nervioso central con éste fármaco. Tras un tedioso estudio molecular se compuso una nueva molécula para la mutación ALK, el alectinib, que es un inhibidor selectivo potente de la tirosina quinasa de ALK que bloquea las vías de señalización (STAT 3, PI3K/AKT) y produce inducción de la apoptosis de las células tumorales. Al no ser un sustrato del a glicoproteína-P ni BCRP (transportadores de la barrera hemato-encefálica) no es expulsado hacia el exterior, y por tanto, puede penetrar y realizar su función dentro del sistema nervioso central para actuar contra las células tumorales con dicha translocación.
Se encuentran en la literatura dos estudios pivotales para el uso de alectinib tras fallo de crizotinib, el NP28673 y NP28761. Se trata de dos estudios fase II, multicéntricos de un sólo brazo con tasa de respuesta objetiva (TRO) como objetivo principal. Ambos basándose en los criterios RECIST v1.1. Se observó que la TRO fue del 75% y 58.8%, con una respuesta completa del 25% y 21% respectivamente, a favor del uso de alectinib.
En estudios posteriores se comparó directamente el crizotinib versus el alectinib sin ser requisito el haber tratado inicialmente a los pacientes con crizotinib. Ejemplo de ellos son los ensayos clínicos fase III J-ALEX (crizotinib vs alectinib en primera o segunda línea) y ALEX (alectinib versos crizotinib en primera línea en adenocarcinoma de pulmón con translocación ALK positiva) con la supervivencia libre de progresión como objetivo principal. Se mostró una superioridad estadísticamente significativa del alectinib versus el crizotinib, sin haberse alcanzado la supervivencia libre de progresión a los 10 meses en grupo de alectinib con una hazard ratio de 0.34. Análisis cristalográficos demuestran que esta interacción competitiva mediante un puente de hidrógeno único con el radical –NH de I met1199 en la molécula de ALK le confiere una potencia 5 veces mayor con respecto a la molécula del crizotinib.
A nivel de farmacocinética, el alectinib tiene una concentración máxima a las 4-6 horas, consiguiendo un estado estacionario a los 7 días si se toma 600mg/12h. La distribución tanto de alectinib como de su metabolito M4 presentan una alta unión a proteínas plasmáticas humanas (>99%), independientemente de la sustancia activa. Además cuenta con una alta distribución en tejidos. Su biotransformación cuenta con un metabolismo a través de CYP3A4 (40-50%). Alectinib y su metabolito M4 no inhiben CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en concentraciones relevantes, por lo que es un fármaco seguro a utilizar en concomitancia con otros fármacos.
Conclusión:
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con cáncer en los países desarrollados, aunque gracias a la terapias dirigidas o inmunoterapia se están mejorando los resultados respecto a supervivencia libre de progresión y supervivencia global.
Es esencial identificar biomarcadores moleculares en los subgrupos de carcinoma de pulmón no célula pequeña metastásicos con el objetivo de identificar las dianas terapéuticas y tratar mediante terapia dirigida e inmunoterapia. Es por ello que está cobrando importancia de manera exponencial la secuenciación tumoral para poder dirigir de manera específica los nuevos tratamientos. Según las guías de la SEOM 2023 es preciso realizar el estudio molecular de mutación en EGFR, translocación de ALK y ROS-1, mutación BRAF V600, traslación RET así como estado de PD-1/PD-L1 mediante paneles NGS (análisis molecular de secuenciación).
Por último, pero no por ello menos importante, está en vías de desarrollo la biopsia líquida para la identificación de resistencia a terapias dirigidas ante progresión de enfermedad en curso de tratamiento y para la detección de nuevas alteraciones o targets presentes en las células tumorales.
Bibliografía:
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer Version 3.2023 — April 13, 2023
- Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: an update of the ESMO Clinical Practice Guidelines focusing on diagnosis, staging, systemic and local therapy The following ESMO clinical Practice Guideline has been recently updated with new treatment recommendations: Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
- SEOM guidelines metastatic NSCLC 2023
- Biomarker Testing for Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: Real-World Issues and Tough Choices Nathan A. Pennell, MD, PhD ; Maria E. Arcila, MD ; David R. Gandara, MD ; and Howard West, MD
- The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibidor immunotherapy Jonathan J. Havel, Diego Chowell, Timothy A. Chan, 1Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. Immunogenomics and Precision Oncology Platform, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. Department of Radiation Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. These authors contributed equally: Jonathan J. Havel, Diego Chowell
- Molecular Profiling in Drug Development: Paving a Way Forward Suzanne F. Jones, PharmD1 and Andrew J. McKenzie, PhD1
- Tumor-Agnostic Drug Development Michael Offin, MD, Dazhi Liu, PharmD, Alexander Drilon, MD Thoracic Oncology Service, Division of Solid Tumor Oncology, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weill Cornell Medical College, New York, NY; Department of Pharmacy, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY
- Precision Oncology: Who, How, What, When, and When Not? Lee Schwartzberg, MD, Edward S. Kim, MD, David Liu, MD, MPH, and Deborah Schrag, MD, FASCO