Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides: a propósito de un caso
Autora principal: María del Mar Moles Guerrero
Vol. XIX; nº 17; 805
Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a case report
Fecha de recepción: 12/08/2024
Fecha de aceptación: 11/09/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 805
Autores:
María del Mar Moles Guerrero, Victoria Murillo Cortés, Laura Pérez Abad, Juan Vallejo Grijalba, Juan Ramón y Cajal Calvo, Enrique Díaz Gordo.
Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza. España
Todas han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
RESUMEN:
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (BPDCN) es una patología maligna de estirpe mieloide.
Clínicamente es bastante agresiva, afectando a piel, la médula ósea, los órganos linfáticos y el sistema nervioso central. Las lesiones cutáneas son características aunque no patognomónicas, apareciendo bien de forma solitaria o diseminada, siendo frecuente su extensión por todo el cuerpo. El diagnóstico se basa tanto en el estudio anatomopatológico como en el estudio de sangre periférica y médula ósea. En estos últimos destaca la aparición de celularidad hematopoyética inmadura con expresión de unos determinados marcadores visualizados por citometría de flujo.
El tratamiento de BPDCN se había basado en esquemas utilizados especialmente en leucemia aguda, en cambio actualmente gracias a los avances en biología molecular, se han desarrollo nuevas terapias dirigidas como el tagraxofusp (una proteína de fusión recombinante dirigida a CD123) o incluso células CAR-T anti-CD123.
Palabras clave: Leucemia de células dendríticas plasmocitoides, BCL2; BPDCN; CD123.
ABSTRACT:
Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) is a malignant pathology of myeloid lineage. Clinically, it is aggressive, affecting the skin, bone marrow, lymphatic organs, and the central nervous system. The skin lesions are characteristic, but not pathognomonic, appearing either solitary or disseminated, and frequently spreading throughout the body.
Diagnosis relies on histopathological examination and the analysis of peripheral blood and bone marrow. These analyses reveal the presence of immature hematopoietic cells expressing specific markers, identified through flow cytometry.
Treatment of BPDCN had traditionally relied on regimens used for acute leukemia. However, thanks to advances in molecular biology, new targeted therapies have been developed, such as tagraxofusp (a recombinant fusion protein targeting CD123) and even anti-CD123 CAR-T cells.
KEYWORDS: Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BCL2; BPDCN; CD123.
INTRODUCCIÓN:
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (BPDCN) es una patología maligna de precursores hematopoyéticos de estirpe mieloide. Su curso clínico es bastante agresivo y dado que presenta una baja prevalencia su diagnóstico puede ser un desafío, especialmente en aquellos casos que no cursan con lesiones cutáneas.
A continuación, presentamos el caso de un paciente de 85 años, y analizaremos los aspectos más destacados de esta patología, tanto su diagnóstico como su manejo terapéutico.
EXPOSICION DEL CASO:
Se trata de un varón de 84 años que acude a urgencias por un cuadro inespecífico de malestar general con sudoración, astenia de un par de meses de evolución que ha ido empeorando hasta asociar en los últimos días disnea y edematización distal. Asocia una lesión en la pierna derecha con placa eritematosa y violácea, infiltrativa de unos 8 cm de diámetro con una zona central ulcerada asociando lesiones satélites en forma de máculas eritematosas no ulceradas distribuidas en ambas extremidades y tronco. Destaca edema maleolar con fóvea bilateral sin signos locales de TVP. Progresivamente estas lesiones van apareciendo en el tronco siguiendo una distribución irregular.
Como antecedentes médicos de interés presentaba únicamente una TVP diagnosticada en 2010, en tratamiento activo con Sintrom.
A la exploración el paciente presenta un Eastern Cooperative Group (ECOG) 1-2. La exploración cardiopulmonar es normal sin hallazgos patológicos y no se objetivaron megalias ni adenopatías.
Se realiza una analítica de rutina donde destaca:
- Hemograma: Hemoglobina 138 g/L, leucocitos 44,3 x109 /L (blastos 95%), plaquetas 30 x109/L.
- Bioquímica: Creatinina 1.42 mg/dl, LDH 821 U/L, Ferritina 4688 ng/ml, B2 Microglobulina 4,13 mg/L.
- El estudio de coagulación mostraba un INR en rango terapéutico.
- Estudio microbiológico y serologías víricas sin mostrar infección activa.
Se decide biopsiar la lesión cutánea localizada en zona tibial derecha, obtenido un punch de 6 mm. El diagnóstico anatomopatológico describe un infiltrado patológico de células con hábito hematopoyético de talla media, núcleo oval y citoplasma escaso. Se realiza técnicas de inmunohistoquímica, observando que dicha celularidad expresa: CD4+, CD56+ y CD123+. Con Ki67 (50-60%)
En la morfología de sangre periférica destaca un infiltrado elementos blásticos del 95%, de talla variable (en general media/grande) con aspecto monocitoide, alta relación núcleo citoplasmática y contorno irregular (arriñonado, hendiduras, lobulaciones, escotaduras). Se aprecia una cromatina laxa heterogénea con aspecto «perlado» y en su mayoría nucleolo prominente.
El citoplasma destaca por su basofília grisácea, agranular ocasionalmente clasmatosis y raramente prolongación «a modo de cola», llamando la atención las frecuentes vacuolas adyacentes al borde citoplasmático a modo de «collar de perlas» o «rosario»
Dado los hallazgos descritos se decide ampliar el estudio, realizando un aspirado medular.
La muestra obtenida del aspirado medular fue muy carente de grumo medular, muy escasa e hipocelular. Sin embargo, se pudieron objetivar aislados precursores hematopoyéticos y presencia mayoritaria (95%) de elementos blásticos de aspecto superponible al observado en sangre periférica.
Se realizó el inmunofenotipo en sangre periférica a través de citometría de flujo multiparamétrica (CMF). En ella se objetivó un 92% de células inmaduras con un patrón de dispersión de luz por FSC/SCC intermedio/grande que carecen de marcadores específicos de linea. El perfil inmunofenotípico mostrado destaca:
- Negatividad de CD34, cTdt y marcadores de línea cMPO, cCD79a, cCD3, así como de otros de estirpe mieloide y linfoide.
- Positividad para:
- CD4 (+), CD56 (+), CD123 (+), HLA-DR (+)
- CD117, CD33, CD7 (d) (30%), CD2 (d) (70%)
Dicho inmunofenotipo es compatible con Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas. Dado que no se disponen de anticuerpos altamente específicos de CDP se remite muestra a otro centro para completar estudio, mostrando marcadores característicos de línea dendrítica plasmocitoide: CD304 + (BDCA4).
El estudio citogenético, dado la escasez de muestra medular disponible se realizó en sangre periférica. Mostrando un cariotipo con fórmula cromosómica 46, XY (6) (el escaso nº de metafases no permite excluir posibles alteraciones citogenéticas, esperables en un 60% de los casos en esta patología), no se realizó FISH por escasa muestra. Se realizó un estudio de secuenciación masiva (NGS) para un panel amplio de genes implicados en patología mieloide. Este panel mostró una variante en TET2 (VAF 39,73%) y en ASXL1 (VAF 43,68%). Estas variantes según un estudio italiano, suelen aparecer en la mayoría de los casos de neoplasia de células dendríticas plasmocitoides con una frecuencia del 56% y 46% respectivamente.
Tratamiento: dada la progresión rápida de la enfermedad el paciente terminó falleciendo antes de poder iniciar tratamiento específico.
DISCUSIÓN
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas es una enfermedad desconocida en nuestro medio. Su incidencia es muy baja en torno al 0,04 caso/100.000 habitantes. Siendo su distribución por sexo más frecuente en el varón en una proporción 3:1. La edad de aparición suele ser en pacientes mayores de 60 años, aun así se ha descrito un pequeño pico en la edad pediátrica.
El pronóstico suele ser poco favorable, ya que en la mayoría de los casos su curso clínico es bastante agresivo y conlleva una alta mortalidad. El diagnóstico no suele ser fácil, su estudio morfológico en sangre periférica es imprescindible para una orientación inicial, aunque son necesarios estudios más precisos para su confirmación.
En cuanto a las manifestaciones clínicas, la más típica y frecuente es la afectación cutánea, aunque existen algunos casos donde puede no estar presente. Es importante no olvidar que se trata de una enfermedad sistémica y se debe tratar como tal.
Puede afectar a varios sistemas:
- Médula ósea, sangre periférica, ganglios y órganos linfáticos y SNC.
En un porcentaje aproximado del 20%, pueden asociarse o coexistir con otras patologías hematológicas mieloides, como leucemia aguda mieloblástica, síndrome mielodisplásico, o leucemia mielomonocítica crónica.
Diagnóstico:
El diagnóstico es complejo. Ante la presencia de lesiones cutáneas es necesario realizar una biopsia.
El estudio tanto en sangre periférica como en médula ósea es imprescindible. El diagnóstico morfológico es variado, pero nos orientativo. Es imprescindible realizar el inmunofenotipo el cual permite identificar el 60% de los casos al diagnóstico y el 100% en refractarios. Su interpretación es compleja, la expresión de los marcadores CD4, CD56, CD123 y pDC (TCL-1, TCF4, CD303 y CD304, etc.) son el inmunofenotipo típico de BPDCN.
Recomendaciones al diagnóstico:
- Realizar prueba de imagen en el estudio de extensión inicial: PET o TAC)
- Estudio afectación SNC: es poco frecuente, pero algún grupo de investigadores sí que observan células en el LCR. Actualmente, aunque la evidencia es débil, algunas guías recomiendan realizar un estudio inicial con punción lumbar (en cuanto a quimioprofilaxis no está muy definido).
Tratamiento:
El tratamiento inicial dependerá de las características del paciente y el estado general que presente. Es imprescindible determinar el grado de comorbilidad para establecer si es o no candidato a tratamiento intensivo.
- Tratamiento intensivo: se pueden utilizar regímenes de quimioterapia basadas en alta dosis de citarabina ya usadas para otras neoplasias hematológicas.
- Tratamiento no intensivo: se recomienda el uso de hipometilantes junto con el inhibidor de BCL-2, venetoclax.
Recientemente se han descrito nuevas líneas de tratamiento
- Tagraxofusp: Es una proteína de fusión de la toxina de la difteria y la interleucina 3 (IL-3) producida mediante tecnología de DNA recombinante en Escherichia coli. Este nuevo fármaco dirigido fue aprobado por la FDA en Diciembre 2018 en adultos y niños mayores de 2 años, con BPDCN. Sus principal complicacion descrita hasta el momento es el síndrome de extravasación capilar, el cual se caracteriza por hipoalbuminemia, ganancia de peso, edemas, ascitis, derrames…
- Por otro lado, aun en ensayo clínico se encuentra terapias con células CAR-T anti CD123, y terapias combinadas de basada en la administración del anti CD123 (tagraxofusp) junto con venetoclax e hipometilantes o junto terapia intensiva.
CONCLUSIONES
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas es una entidad poco conocida y con baja prevalencia. Su diagnóstico en ocasiones es complejo ya que requiere de profesionales de alta especialización y disponibilidad de técnicas de citometría de flujo y moleculares como cariotipo o técnicas de secuenciación de ADN de segunda generación (NGS).
Actualmente se dispone de un tratamiento dirigido anti CD123 que ofrece una esperanza en su manejo. Desgraciadamente en algunas ocasiones el diagnóstico es tardío siendo su abordaje terapéutico insuficiente.
BIBLIOGRAFÍA:
- Lee YJ, Kim Y, Park SH, Jo JC. Plasmacytoid dendritic cell neoplasms. Blood Res. 2023 Apr 30;58(S1):90-95.
- Khoury JD, Solary E, Abla O, Akkari Y, et AL. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1703-1719.
- Adimora IJ, Wilson NR, Pemmaraju N. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN): A promising future in the era of targeted therapeutics. Cancer. 2022 Aug 15;128(16):3019-3026.
- Facchetti F, Cigognetti M, Fisogni S, Rossi G, Lonardi S, Vermi W. Neoplasms derived from plasmacytoid dendritic cells. Mod Pathol. 2016 Feb;29(2):98-111.
- Cheng W, Yu TT, Tang AP, He Young K, Yu L. Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm: Progress in Cell Origin, Molecular Biology, Diagnostic Criteria and Therapeutic Approaches. Curr Med Sci. 2021 Jun;41(3):405-419.
- Garnache-Ottou F, Vidal C, Biichlé S, Renosi F, et al. How should we diagnose and treat blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm patients? Blood Adv. 2019 Dec 23;3(24):4238-4251.
- Pemmaraju N, Kantarjian H, Sweet K, et al. North American Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm Consortium: position on standards of care and areas of need. Blood. 2023 Feb 9;141(6):567-578.
- Pagano L, Zinzani PL, Pileri S, Quaglino P, et al. Clinical Needs and Management Recommendations for Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm: A Consensus-based Position Paper From an Ad Hoc International Expert Panel. Hemasphere. 2023 Feb 21;7(3):e841