Importancia del índice de plaquetas reticuladas en ámbitos clínicos

Importancia del índice de plaquetas reticuladas en ámbitos clínicos

Autora principal: Estefanía Medina Gutiérrez

Vol. XIX; nº 17; 806

Importance of the reticulated platelet index in clinical settings

Fecha de recepción: 12/08/2024

Fecha de aceptación: 11/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 806

Autoras:

Estefanía Medina Gutiérrez ¹ https://orcid.org/0009-0008-6370-5864

Laura Ximena Peña Valencia ¹https://orcid.org/0009-0006-1295-8568

Yurany Duarte Torres ¹https://orcid.org/0000-0002-4137-2244

¹ Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá, Colombia

Resumen

Introducción: Las plaquetas reticuladas son células inmaduras de origen megacariocítico, desempeñan un papel crucial en la hemostasia y la coagulación, siendo estas más grandes y con mayor contenido de ARN que las plaquetas maduras, además de su función en la coagulación, son importantes en la reposición de plaquetas maduras. En el ámbito clínico, su presencia indica la proliferación de la médula ósea y puede ser un indicador de enfermedades, respuesta a tratamientos y desarrollo inmunológico, siendo útiles en el diagnóstico de varias patologías.

Objetivo: Identificar la importancia del índice de plaquetas reticuladas en ámbitos clínicos, incluyendo eventos cardiovasculares, preeclampsia, síndrome de HELLP, oncología, sepsis, infección y síndrome mielodisplásico.

Métodos: Se realizó una investigación bibliográfica sobre el índice de plaquetas reticuladas en ambitos clínicos, revisando 49 artículos científicos en bases de datos como Pubmed, ScienceDirect y Scopus. Se incluyeron artículos en inglés, con más del 90% publicados en los últimos cinco años.

Conclusiones: Se destacó la importancia de las plaquetas reticuladas como indicadores en el ámbito clínico, señalando su potencial como marcadores de pronóstico y respuesta a tratamientos, así como su implicación en la proliferación de la médula ósea. No obstante, es necesario profundizar en las diferentes técnicas de diagnóstico utilizadas en los ámbitos clínicos.

Palabras clave: plaquetas reticuladas, trombopoyesis, ámbitos clínicos

Abstract

Introduction: Reticulated platelets are immature cells of megakaryocytic origin, they play a crucial role in hemostasis and coagulation, being larger and with a higher RNA content than mature platelets, in addition to their function in coagulation, they are important in the replacement of mature platelets. In the clinical setting, their presence indicates bone marrow proliferation and can be an indicator of diseases, response to treatments and immunological development, being useful in the diagnosis of various pathologies.

Objectives: Identify the importance of the reticulated platelet index in clinical settings, including cardiovascular events, preeclampsia, HELLP syndrome, oncology, sepsis, infection and myelodysplastic syndrome.

Methods: A literature search was conducted on the index of reticulated platelets in clinical settings, reviewing 49 scientific articles in databases such as Pubmed, ScienceDirect and Scopus. Articles in English were included, with more than 90% published in the last five years.

Conclusions: The importance of cross-linked platelets as indicators in the clinical setting was highlighted, pointing out their potential as markers of prognosis and response to treatments, as well as their involvement in bone marrow proliferation. However, it is necessary to delve deeper into the different diagnostic techniques used in clinical settings.

Keywords: Reticulated platelets, thrombopoiesis, clinical settings

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

Las plaquetas reticuladas, también conocidas como PR, son la fracción plaquetaria más joven y recién liberada de los megacariocitos. Son más grandes, tienen más marcadores de activación superficial que fomentan la formación de agregados plaquetarios y tienen un volumen medio mayor que las plaquetas circulantes maduras. ^{(1) (2)}

Las propiedades no hemostáticas de las plaquetas incluyen la angiogénesis, la reparación de tejidos, la inflamación y la metástasis, siendo esenciales para la hemostasia primaria. También mantienen la integridad vascular en los vasos inflamados. ⁽³⁾ Siendo la fracción de plaquetas inmaduras (FPI) un parámetro automatizado, que mide las plaquetas inmaduras como una fracción del número total de plaquetas presentes en la sangre periférica. Se cree que sus rasgos se asemejan a los de los reticulocitos de los glóbulos rojos. El gran tamaño de las plaquetas y su alta intensidad de fluorescencia son las dos características principales que determinan la inmadurez, ^{(4) (5)}siendo este indicativo de proliferación en medula ósea.

Esta revisión tiene como objetivo identificar la importancia en el índice de plaquetas reticuladas en ámbitos clínicos, enfocados en eventos cardiovasculares, preeclampsia, síndrome de HELLP, oncología, sepsis e infección y síndrome mielodisplásico, mostrando su utilidad en el diagnóstico de enfermedades y seguimiento a tratamientos.

Métodos

Se realizó una revisión bibliográfica de la literatura acerca del tema plaquetas reticuladas. Para la síntesis de la información se realizó una búsqueda bibliográfica en 49 artículos científicos que comprendían revisión bibliográfica e investigación, esto se logró mediante la consulta en las diferentes bases de datos, Pubmed, ScienceDirect, Scopus. Se incluyeron artículos escritos originalmente en inglés, con más del 90% de ellos publicados en los últimos cinco años.

Plaquetas reticuladas

Definición

Las plaquetas reticuladas (PR) se definen como la fracción plaquetaria más joven y se consideran así debido a su reciente liberación a la circulación. En algunos textos se les ha comparado con los reticulocitos, por su presencia precoz en aumento de la trombopoyesis. Estas plaquetas son de mayor tamaño y tienen un volumen plaquetario medio más alto, lo que las convierte en un potente potenciador protrombótico. ^{(6), (7)}

Las plaquetas reticuladas en circulación muestran la producción de la medula ósea a nivel trombopoyetico. Esto se puede ver gracias a su alto contenido de ARN y al uso de colorantes específicos como el naranja de tiazol y a través de técnicas como la citometría. ⁽⁸⁾

Conforme envejecen las plaquetas, el ARN disminuye, pero al ser estas anucleadas no pueden volver a transcribir nuevo ARN, este detalle fisiológico permite el seguimiento del recambio plaquetario en diferentes grupos de pacientes, ⁽⁹⁾ donde su elevación en ámbitos clínicos se asocia con mayor reactividad plaquetaria. ⁽¹⁰⁾Cuando se presenta una mayor destrucción de tejidos, se puede dar paso a situaciones trombocitopénicas, donde las plaquetas reticuladas generan una respuesta por la destrucción periférica o falta de producción. ⁽¹¹⁾

El aumento de las plaquetas reticuladas, también conocidas como FPI (fracción de plaquetas inmaduras), se ha relacionado con eventos y/o estados de morbilidad y mortalidad en varios estados patológicos. ⁽¹²⁾ Estas plaquetas reticuladas se describen en algunos textos como plaquetas de «emergencia», que se liberan como compensación en momentos de destrucción de plaquetas periféricas. ⁽¹¹⁾

Valores de referencia

Los valores normales de las plaquetas oscilan entre 150.000 y 400.000 células/μL, en el caso de las plaquetas reticuladas los valores varían de 1-18×10³/μL.^(13,14) Los valores normales de la FPI oscilan entre 0,4 al 7 %, más del 7 % se considera anormalmente alto. ^(15,16)

Eventos cardiovasculares

Las plaquetas reticuladas han sido muy útiles para evaluar el síndrome coronario agudo en pacientes con enfermedades cardíacas ⁽¹⁷⁾. Un ejemplo de esto son los pacientes que presentan infarto agudo de miocardio, según investigaciones presentan un aumento significativo de las plaquetas inmaduras, especialmente durante la fase aguda. ⁽¹⁸⁾ En un infarto de miocardio con un aumento del segmento ST, se puede presentar elevación de las plaquetas reticuladas, lo que indica una reacción de las células progenitoras endoteliales, las cuales se movilizan hacia los sitios de lesión vascular y fomentan la reendotelización y la neovascularización. ^(18,19)

Los niveles circulantes de plaquetas reticuladas aumentados en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias se han relacionado con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, según estudios realizados en estos mismos. ⁽²⁰⁾En investigaciones y estudios se contrastaron las plaquetas con otras pruebas de laboratorio, incluido el volumen plaquetario medio, pero se descubrió que solo las plaquetas reticuladas podían predecir de forma independiente los eventos cardiovasculares. Siendo el recambio plaquetario un nuevo parámetro que puede servir como predictor independiente de enfermedades cardiovasculares. ⁽²⁰⁾

Se ha demostrado que la activación y la agregación plaquetaria desempeñan un papel importante en la formación de trombos coronarios, por lo que el síndrome coronario agudo, caracterizado por la acumulación de lípidos y colesterol en las arterias, formando placas ateroescleróticas, se refleja elevación del volumen plaquetario medio y además un aumento de las plaquetas inmaduras en estos pacientes. ⁽²¹⁾Cuando aumentan la agregación plaquetaria y la formación de trombos, generan un consumo excesivo de plaquetas maduras, en este punto se activa el mecanismo de retroalimentación positiva, para producir más plaquetas inmaduras, con mayor volumen, compensando la pérdida de plaquetas. ⁽²¹⁾Debido a esto, se ha encontrado una correlación entre los niveles elevados de plaquetas reticuladas y la probabilidad de desarrollar eventos cardiovasculares perjudiciales, lo que aumenta el riesgo de mortalidad en pacientes con síndrome coronario agudo. ⁽²²⁾

Las plaquetas reticuladas tienden a ser más trombogénicas, esto se puede observar en pacientes con un alto recambio plaquetario, como los pacientes diabéticos y aquellos que han sufrido un infarto agudo de miocardio. ⁽²³⁾ En algunas investigaciones realizadas en pacientes con síndrome coronario agudo que recibían aspirina, se encontró que la eficacia del tratamiento antiplaquetario proporcionado disminuyó. Estos pacientes presentaban un alto recambio plaquetario, lo que se indicaba por un aumento de las plaquetas reticuladas. ⁽²⁴⁾

La elevación de las plaquetas reticuladas está significativamente relacionada con un mayor riesgo de eventos y/o muerte cardiovascular y puede ser un parámetro útil en el diagnóstico y tratamiento. ⁽²⁵⁾

Preeclampsia y HELLP

La preeclampsia es una complicación del embarazo que se caracteriza por un aumento de la FPI entre las semanas 20 y 40 de gestación. El consumo elevado de plaquetas provoca un aumento de la trombopoyesis, lo que resulta en un aumento de la FPI.⁽¹⁴⁾ Los niveles de plaquetas reticuladas en la preeclampsia suelen ser elevados como resultado del esfuerzo de la médula ósea por compensar la disminución de la producción de plaquetas. Como resultado, desarrollan con frecuencia un estado protrombótico severo, lo que las expone a trombosis y tromboembolismo potencialmente mortales durante y después del embarazo.⁽²⁶⁾

A medida que progresa la preeclampsia, se altera el equilibrio de coagulación típico del embarazo, lo que provoca una mayor activación plaquetaria, coagulación excesiva y alteraciones en la fibrinólisis. ⁽²⁷⁾

La invasión del trofoblasto, el vasoespasmo y el deterioro del endotelio son las principales fisiopatologías de la preeclampsia. También hay un aumento en el uso de plaquetas y una liberación acelerada de nuevas plaquetas, lo que afecta los índices plaquetarios y aumenta la presencia de plaquetas reticuladas.⁽²⁸⁾

El síndrome de HELLP es una complicación grave de la preeclampsia que se caracteriza por anemia hemolítica microangiopática, aumento de las enzimas hepáticas y disminución de los recuentos plaquetarios. Estos síntomas pueden causar insuficiencia orgánica materna o incluso la muerte. ⁽²⁹⁾Los valores de la FPI en los embarazos con hipertensión difieren significativamente de los embarazos normales, lo que indica una mayor actividad plaquetaria y un mayor riesgo de complicaciones trombóticas. ⁽³⁰⁾La activación y sobreproducción del sistema de coagulación en el síndrome de HELLP afectan la formación de trombos en los vasos sanguíneos y la disminución y pérdida de plaquetas circulantes. Por la formación de coágulos, las plaquetas reticuladas pueden aumentar en número por la necesidad del organismo de reponer plaquetas. ⁽³¹⁾

La FPI pueden ser útil para anticipar la trombocitopenia en pacientes con preeclampsia porque hay una correlación directa entre los niveles elevados de FPI y la disminución del recuento plaquetario. ⁽¹⁴⁾

Oncología

Las plaquetas participan en varios procesos durante el cáncer, como la coagulación, la inflamación, la progresión del tumor y la metástasis.⁽³²⁾ Estas desempeñan una variedad de funciones en la señalización del cáncer, particularmente en eventos como la trombosis, la hemostasia, la evasión del sistema inmune y la formación de nuevos vasos sanguíneos.⁽³³⁾ Este intercambio de señales entre plaquetas y tumores puede revelar información importante sobre el cáncer, modificando el perfil de biomarcadores de ARN empalmados. Esto podría tener aplicaciones importantes para la detección temprana y el seguimiento de esta enfermedad.⁽³²⁾ En el caso de los tumores, estos pueden activar, agregar y liberar factores plaquetarios, también promueven la trombocitosis al influir en el desarrollo de megacariocitos en la médula ósea.⁽³⁴⁾El riesgo de sufrir tromboembolismo, una de las causas más comunes de mortalidad en estos pacientes, aumenta debido a esta condición.⁽³⁵⁾
La FPI y otros parámetros plaquetarios muestran la actividad plaquetaria en tiempo real. Esto es clínicamente significativo para la detección temprana, el progreso de la enfermedad y la evaluación de la eficacia del tratamiento. ⁽³⁶⁾ Por ejemplo, la elevación de la FPI ya se utiliza para diferenciar la trombocitopenia inmunitaria de la trombocitopenia asociada a la leucemia linfoblástica aguda. ⁽³⁷⁾

Sepsis e Inflamación

Las plaquetas pueden ser células inmunomoduladoras durante una infección; además de ser esenciales para la hemostasia y la trombosis, también pueden controlar y participar en la respuesta inflamatoria mediante receptores de superficie especializados, mediadores inflamatorios y citocinas. Los niveles elevados de plaquetas reticuladas y FPI se pueden observar como resultado de la variabilidad de plaquetas que ocurre durante una infección.⁽³⁸⁾Las plaquetas interactúan con los leucocitos al activarse, lo que afecta sus funciones y controla la respuesta inflamatoria.⁽³⁹⁾ La activación del complemento, la disfunción plaquetaria, la coagulación y los sistemas inflamatorios pueden ocasionar daño tisular.⁽⁴⁰⁾

En la sepsis, el aumento de plaquetas reticuladas indica la gravedad de la enfermedad.⁽⁴¹⁾Se ha demostrado que los patógenos virales interactúan con los receptores plaquetarios en algunas infecciones virales, lo que provoca una respuesta inflamatoria y un aumento en la destrucción de plaquetas, lo que resulta en un aumento en la trombopoyesis.⁽⁴²⁾ El dengue es un ejemplo de esto, ya que su desarrollo está vinculado a la trombocitopenia causada por el virus y al consumo de plaquetas periféricas por parte del sistema inmunológico.⁽⁴³⁾La trombocitopenia relacionada con la disminución de la médula ósea causada por toxinas o por una infección generalizada se puede distinguir mediante la fracción de plaquetas inmaduras.⁽⁴⁴⁾ Además de predecir la intensidad de la sepsis, este valor podría servir como un nuevo indicio de una respuesta inadecuada al tratamiento antiplaquetario.⁽⁴⁵⁾ Según estudios realizados, un umbral de FPI de al menos el 10% predice una normalización de los niveles de plaquetas en las próximas 72 horas.⁽⁴⁶⁾

Síndrome mielodisplásico

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son enfermedades hematopoyéticas, caracterizadas por citopenia crónica, hematopoyesis ineficaz y displásica, anomalías genéticas recurrentes y mayor riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda. ⁽⁴⁷⁾ Los SMD representan uno de los mayores retos diagnósticos. En este síndrome, es común observar un recuento de plaquetas muy reducido, lo que incrementa el riesgo de hemorragia, lo cual puede resultar mortal. ⁽⁴⁸⁾Sin embargo, se pueden observar niveles elevados de plaquetas reticuladas, esto debido a la trombocitopenia ocasionada por la enfermedad y a la disfunción de la medula ósea. En algunos casos, se han reportado pacientes con FPI aumentada, incluso en ausencia de trombocitopenia; en estos casos, la FPI no se asociaría con un aumento de la megacariopoyesis. Además, hay literatura que correlaciona el aumento de la FPI con un peor pronóstico en pacientes con SMD. ⁽⁴⁹⁾En el caso de la trombocitopenia, al ser uno de los factores de riesgo con peor pronóstico en este síndrome, se optó por tener en cuenta los índices de las plaquetas reticuladas, las cuales podrían ser de utilidad en el diagnóstico y pronóstico, dado que estas no solo reflejan la trombopoyesis sino también las anomalías en la maduración de los megacariocitos.

Conclusiones

Se evidencia la importancia de las plaquetas reticuladas en ámbitos clínicos, aportando al diagnóstico de las diferentes patologías ya mencionadas y como indicador de tratamientos. También se debe tener especial cuidado en su interpretación clínica, considerando sus características fisiológicas y las técnicas empleadas para su valoración. En el ámbito clínico aún quedan utilidades y beneficios por indagar en otras patologías relacionadas con las plaquetas reticuladas, bien sean hematológicas o infecciosas, pero para ello, es imprescindible profundizar en las diferentes técnicas de diagnóstico utilizadas en los diferentes ámbitos clínicos y la accesibilidad a ellas.

Referencias bibliográficas

1.Larruzea Ibarra A, Munõz Marín L, Perea Durán G, Torra Puig M. Evaluation of immature platelet fraction in patients with myelodysplastic syndromes. Association with poor prognosis factors [Internet]. Vol. 57, Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2019 [cited 2024 May 1]. Available from:https://doi.org/10.1111/jth.14895

2.Durand P, Pottier V, Mesguich C, Debordeaux F, Lazaro E, Viallard JF, et al. Utility of indium-111 platelet scintigraphy for understanding the mechanism of thrombocytopenia associated with myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia [Internet]. Vol. 12, Experimental Hematology and Oncology. 2023 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://doi.org/10.1186/s40164-023-00414-1

3.Zhu J, Clauser S, Freynet N, Bardet V. Automated Detection of Dysplasia: Data Mining from Our Hematology Analyzers [Internet]. Vol. 12, Diagnostics. 2022 [cited 2024 Feb 14]. Available from: https://doi.org/10.3390/diagnostics12071556

4.Tayal A, Kabra SK, Lodha R. Management of Dengue: An Updated Review. Indian Journal of Pediatrics [Internet]. 2023 [cited 2024 May 7];90(2). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9793358/

5.Welder D, Jeon-Slaughter H, Ashraf B, Choi SH, Chen W, Ibrahim I, et al. Immature platelets as a biomarker for disease severity and mortality in COVID-19 patients. British Journal of Haematology [Internet]. 2021 [cited 2024 Mar 19];194(3). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8444912/

6.Tauseef A, Zafar M, Arshad W, Thirumalareddy J, Sood A, Farooque U, et al. Role of immature platelet fraction (IPF) in sepsis patients: A systematic review. Journal of Family Medicine and Primary Care [Internet]. 2021 [cited 2024 Mar 19];10(6). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8284229/

7.Looi KW, Matsui Y, Kono M, Samudi C, Kojima N, Ong JX, et al. Evaluation of immature platelet fraction as a marker of dengue fever progression. International Journal of Infectious Diseases [Internet]. 2021 [cited 2024 Mar 20];110. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.07.048

8.Cohen A, Harari E, Cipok M, Laish-Farkash A, Bryk G, Yahud E, et al. Immature platelets in patients hospitalized with Covid-19. Journal of Thrombosis and Thrombolysis [Internet]. 2021 [cited 2024 Feb 13];51(3). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7526077/

9.Thorup CV, Christensen S, Hvas AM. Immature Platelets As a Predictor of Disease Severity and Mortality in Sepsis and Septic Shock: A Systematic Review [Internet]. Vol. 46, Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2020 [cited 2024 Feb 13]. Available from: https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0039-3400256

10.Assinger A, Schrottmaier WC, Salzmann M, Rayes J. Platelets in sepsis: An update on experimental models and clinical data. Frontiers in Immunology [Internet]. 2019 [cited 2024 May 25];10(JULY). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6650595/

11.Koenen RR. Platelets: From simple fragments to inflammation regulators [Internet]. Vol. 44, European Heart Journal. 2023 [cited 2024 May 25]. Available from: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac705

12.Hamad MA, Krauel K, Schanze N, Gauchel N, Stachon P, Nuehrenberg T, et al. Platelet Subtypes in Inflammatory Settings [Internet]. Vol. 9, Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022 [cited 2024 Mar 3]. Available from: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.823549

13.Salvador C, Meryk A, Hetzer B, Bargehr C, Kropshofer G, Meister B, et al. Immature platelet fraction predicts early marrow recovery after severe chemotherapy associated neutropenia. Scientific Reports [Internet]. 2023 [cited 2024 Mar 3];13(1). Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-023-30469-3

14.Zhang L, Liu J, Qin X, Liu W. Platelet–Acute Leukemia Interactions [Internet]. Vol. 536, Clinica Chimica Acta. 2022 [cited 2024 Feb 12]. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cca.2022.09.015

15.Suzuki-Inoue K. Platelets and cancer-associated thrombosis: Focusing on the platelet activation receptor CLEC-2 and podoplanin [Internet]. Vol. 134, Blood. 2019 [cited 2024 Feb 25]. Available from: https://doi.org/10.1182/blood.2019001388

16.Ding S, Dong X, Song X. Tumor educated platelet: the novel BioSource for cancer detection [Internet]. Vol. 23, Cancer Cell International. 2023 [cited 2024 May 21]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10176761/

17.Varkey J, Nicolaides T. Tumor-Educated Platelets: A Review of Current and Potential Applications in Solid Tumors. Cureus [Internet]. 2021 [cited 2024 May 12]; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8635758/

18.Wurdinger T, In ‘t Veld SGJG, Best MG. Platelet RNA as pan-tumor biomarker for cancer detection. Cancer Research [Internet]. 2020 [cited 2024 Mar 15];80(7). Available from: doi: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3684

19.El-Gamal RA, Mekawy MA, Abd Elkader AM, Abdelbary HM, Fayek MZ. Combined Immature Platelet Fraction and Schistocyte Count to Differentiate Pregnancy-Associated Thrombotic Thrombocytopenic Purpura from Severe Preeclampsia/Haemolysis, Elevated Liver Enzymes, and Low Platelet Syndrome (SPE/HELLP). Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion [Internet]. 2020 [cited 2024 Feb 23];36(2). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7229135/

20.Bernstein U, Kaiser T, Stepan H, Jank A. The immature platelet fraction in hypertensive disease during pregnancy. Archives of Gynecology and Obstetrics [Internet]. 2019 [cited 2024 Feb 15];299(6). Available from: https://doi.org/10.1007/s00404-019-05102-2

21.Şaşmaz Mİ, Ayvaz MA, Dülger AC, Kuday Kaykısız EK, Güven R. Aspartate-aminotransferase to platelet ratio index score for predicting HELLP syndrome. American Journal of Emergency Medicine [Internet]. 2020 [cited 2024 May 21];38(3). Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2019.02.014

22.Hayuningsih C, Lismayanti L, Tjandrawati A. Comparison of Thrombocyte Indices and Immature Platelet between Preeclampsia and Normal Pregnancy. Indonesian Journal of Clinical Pathology and Medical Laboratory [Internet]. 2023 [cited 2024 Jun 13];30(1). Available from: https://doi.org/10.24293/ijcpml.v30i1.2075

23.Kontovazainitis CG, Gialamprinou D, Theodoridis T, Mitsiakos G. Hemostasis in Pre-Eclamptic Women and Their Offspring: Current Knowledge and Hemostasis Assessment with Viscoelastic Tests [Internet]. Vol. 14, Diagnostics. 2024 [cited 2024 Jun 13]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10855316/

24.Han C, Chen YY, Dong JF. Prothrombotic state associated with preeclampsia [Internet]. Vol. 28, Current Opinion in Hematology. 2021 [cited 2024 May 12]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8373789/

25.Bongiovanni D, Novelli L, Condello F, Kirmes K, Han J, Wein B, et al. Reticulated Platelets Predict Cardiovascular Death and Adverse Events in Coronary Artery Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Thrombosis and Haemostasis [Internet]. 2023 [cited 2024 May 12];124(4). Available from: https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0043-1773763

26.Gumiężna K, Baruś P, Sygitowicz G, Wiśniewska A, Bednarek A, Zabłocki J, et al. Prognostic Implications of Immature Platelet Fraction at 5-Year Follow-up Among ACS Patients Treated With Dual Antiplatelet Therapy. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics [Internet]. 2024 [cited 2024 Mar 29];29. Available from: https://doi.org/10.1177/1074248423120286

27.Bongiovanni D, Han J, Klug M, Kirmes K, Viggiani G, von Scheidt M, et al. Role of Reticulated Platelets in Cardiovascular Disease [Internet]. Vol. 42, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2022 [cited 2024 Feb 15]. Available from: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.121.316244

28.Schanze N, Hamad MA, Nührenberg TG, Bode C, Duerschmied D. Platelets in Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury [Internet]. Vol. 43, Hamostaseologie. 2021 [cited 2024 Feb 2]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10132858/

29.Huang HL, Chen CH, Kung C te, Li YC, Sung PH, You HL, et al. Clinical utility of mean platelet volume and immature platelet fraction in acute coronary syndrome. Biomedical Journal [Internet]. 2019 [cited 2024 Feb 5];42(2). Available from: https://doi.org/10.1016/j.bj.2018.12.005

30.Zhao Y, Lai R, Zhang Y, Shi D. The Prognostic Value of Reticulated Platelets in Patients With Coronary Artery Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis [Internet]. Vol. 7, Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2020 [cited 2024 Feb 15]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7644708/

31.Schamroth Pravda N, Kheifets M, Wiessman M, Leshem-Lev D, Vaknin Assa H, Kornowski R, et al. Reticulated Platelets and Their Relationship with Endothelial Progenitor Cells during the Acute Phase of ST-Elevation Myocardial Infarction. Journal of Clinical Medicine [Internet]. 2022 [cited 2024 May 12];11(21). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9655415/

32.Gumiężna K, Baruś P, Sygitowicz G, Wiśniewska A, Ochijewicz D, Pasierb K, et al. Immature platelet fraction in cardiovascular diagnostics and antiplatelet therapy monitoring [Internet]. Vol. 30, Cardiology Journal. 2023 [cited 2024 May 12]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10635728/

33.Buttarello M, Mezzapelle G, Freguglia F, Plebani M. Reticulated platelets and immature platelet fraction: Clinical applications and method limitations [Internet]. Vol. 42, International Journal of Laboratory Hematology. 2020 [cited 2024 May 13]. Available from: https://doi.org/10.1111/ijlh.13177

34.Naz A, Mukry SN, Shaikh MR, Bukhari AR, Shamsi TS. Importance of immature platelet fraction as predictor of immune thrombocytopenic purpura. Pakistan Journal of Medical Sciences [Internet]. 2016 [cited 2024 May 13];32(3). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4928401/

35.Hoffmann JJML, van den Broek NMA, Curvers J. Reference intervals of reticulated platelets and other platelet parameters and their associations. Archives of Pathology and Laboratory Medicine [Internet]. 2013 [cited 2024 Mar 17];137(11). Available from: https://doi.org/10.5858/arpa.2012-0624-OA

36.Hamad MA, Schanze N, Schommer N, Nührenberg T, Duerschmied D. Reticulated platelets—which functions have been established by in vivo and in vitro data? Cells [Internet]. 2021 [cited 2024 Mar 17];10(5). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8150321/

37.Zanetto A, Toffanin S, Campello E, Radu CM, Gavasso S, Burra P, et al. Reticulated platelets are increased and hyper-activated in patients with cirrhosis, especially those with poor outcome. Digestive and Liver Disease [Internet]. 2024 Aug 1 [cited 2024 Mar 23];56(8):1327–34. Available from: DOI: https://doi.org/10.1016/j.dld.2024.03.007

38.Barrett TJ, Bilaloglu S, Cornwell M, Burgess HM, Virginio VW, Drenkova K, et al. Platelets contribute to disease severity in COVID-19. Journal of Thrombosis and Haemostasis [Internet]. 2021 Dec 1 [cited 2024 Mar 22];19(12):3139–53. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8646651/

39.Kemble S, Dalby A, Lowe GC, Nicolson PLR, Watson SP, Senis Y, et al. Analysis of preplatelets and their barbell platelet derivatives by imaging flow cytometry. Blood Advances [Internet]. 2022 [cited 2024 May 12];6(9). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9092408/

40.Tesfamariam B. Impact of Reticulated Platelets on Platelet Reactivity in Neonates [Internet]. Vol. 26, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2021 [cited 2024 Feb 3]. Available from: https://doi.org/10.1177/10742484211041238

41.Allan HE, Vadgama A, Armstrong PC, Warner TD. What can we learn from senescent platelets, their transcriptomes and proteomes? [Internet]. Vol. 34, Platelets. 2023 [cited 2024 Feb 3]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10124551/

42.Bodrova V v., Shustova ON, Khaspekova SG, Mazurov A v. Platelet reticulated forms, size indexes and functional activity. Interactions in healthy volunteers. Platelets [Internet]. 2022 [cited 2024 Mar 1];33(3). Available from: https://doi.org/10.1080/09537104.2021.1922659

43.Tyagi T, Jain K, Gu SX, Qiu M, Gu VW, Melchinger H, et al. A guide to molecular and functional investigations of platelets to bridge basic and clinical sciences [Internet]. Vol. 1, Nature Cardiovascular Research. 2022 [cited 2024 Mar 1]. Available from: https://doi.org/10.1038/s44161-022-00021-z

44.Kono M, Matsuhiroya S, Nakazawa F, Kaido M, Wada A, Tomiyama Y. Morphological and optical properties of human immature platelet-enriched population produced in immunodeficient mice. Platelets [Internet]. 2019 [cited 2024 Mar 7];30(5). Available from: https://doi.org/10.1080/09537104.2018.1501013

45.Benlachgar N, Doghmi K, Masrar A, Mahtat EM, Harmouche H, Tazi Mezalek Z. Immature platelets: a review of the available evidence [Internet]. Vol. 195, Thrombosis Research. 2020 [cited 2024 Mar 11]. Available from: DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.06.048

46.Butt AJ, Zaidi U, Munawar Ali R, Zafar S, Ali MS, Shamsi T. Reticulated Platelet Count as a Diagnostic Tool in Immune Thrombocytopenia (ITP). Cureus [Internet]. 2023 Jul 4 [cited 2024 May 3]; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10398611/

47.Vinholt PJ. The role of platelets in bleeding in patients with thrombocytopenia and hematological disease. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) [Internet]. 2019 Nov 26 [cited 2024 Feb 10];57(12):1808–17. Available from: https://doi.org/10.1515/cclm-2019-0380

48.Liu W, Pircher J, Schuermans A, Ul Ain Q, Zhang Z, Honigberg MC, Yalcinkaya M, Nakao T, Pournamadri A, Xiao T, Hajebrahimi MA, Wasner L, Stegner D, Petzold T, Natarajan P, Massberg S, Tall AR, Schulz C, Wang N, et al. Jak2V617F clonal hematopoiesis promotes arterial thrombosis via platelet activation and cross talk. Blood [Internet]. 2024 [cited 2024 May 12];143(15). Available from: https://doi.org/10.1182/blood.2023022260

49.Hille L, Lenz M, Vlachos A, Grüning B, Hein L, Neumann FJ, et al. Ultrastructural, transcriptional, and functional differences between human reticulated and non-reticulated platelets. Journal of Thrombosis and Haemostasis [Internet]. 2020 [cited 2024 May 12];18(8). Available from: https://doi.org/10.1111/jth.14895