Neoplasia endocrina múltiple tipo 1: un abordaje práctico
Autora principal: Dra. María Paula Pacheco Salas
Vol. XVIII; nº 13; 684
Multiple endocrine neoplasia type 1: a practical approach
Fecha de recepción: 11/06/2023
Fecha de aceptación: 06/07/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 13 Primera quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 13; 684
Autores: Dra. María Paula Pacheco Salas1, Dr. David Villafranco Peña2, Dra. Katherine Fiorella Chavarría Núñez3, Dra. Amanda Coto Quirós4
1Médico y Cirujano, Investigadora independiente, San José, Costa Rica. (https://orcid.org/0000-0003-2282-4513)
2Médico y Cirujano, Investigador independiente, San José, Costa Rica. (https://orcid.org/0000-0003-2418-7116)
3Médico y Cirujano, Investigadora independiente, San José, Costa Rica. (https://orcid.org/0000-0003-1974-8767)
4Médico y Cirujano, Investigadora independiente, San José, Costa Rica. (https://orcid.org/0000-0002-3395-9184)
Resumen
La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1) es un síndrome genético poco común, con herencia autosómica dominante, caracterizado principalmente por la co aparición de hiperparatiroidismo primario (pHPT), tumores neuroendocrinos (NETs) pancreatoduodenales y adenomas pituitarios. Pese a su poca prevalencia, tiene un alto impacto en la calidad y expectativa de vida de las personas afectadas con este síndrome. Este artículo se ajusta a las recomendaciones brindadas en las últimas guías de 2012 en cuanto a etiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento; sin embargo, se presenta nueva evidencia disponible para complementar el abordaje de la enfermedad desde un enfoque más individualizado.
Palabras clave: neoplasia endocrina múltiple, neoplasia endocrina múltiple tipo 1, tumores neuroendocrinos, hiperparatiroidismo primario
Abstract
Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) is a rare genetic syndrome, with autosomal dominant inheritance, characterized mainly by the co-occurrence of primary hyperparathyroidism (pHPT), duodenopancreatic neuroendocrine tumors (NETs) and pituitary adenomas. Despite its low prevalence, it has a high impact on the quality of life and life expectancy of people diagnosed with this syndrome. This article follows the recommendations provided in the latest 2012 guidelines in terms of etiology, clinical manifestations, diagnosis and treatment; however, new available evidence is presented to complement the approach of the disease from a more individualized approach.
Keywords: multiple endocrine neoplasia, multiple endocrine neoplasia type 1, neuroendocrine tumors, primary hyperparathyroidism
Declaración de buenas prácticas:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
La MEN 1 es un síndrome hereditario poco frecuente que predispone a la formación de tumores predominantemente de órganos endocrinos. Se caracteriza principalmente por la presencia de hiperparatiroidismo primario (pHPT), tumores neuroendocrinos (NETs) pancreatoduodenales y adenomas de la pituitaria anterior.1 Otras manifestaciones menos comunes incluyen tumores adrenocorticales, tumores neuroendocrinos tímicos y broncopulmonares, angiofibromas faciales, colagenomas, lipomas y meningiomas.1,2 Es causado por mutaciones en el gen supresor de tumores MEN1, que tiene un patrón de herencia autosómico dominante, con alta penetrancia. 1,3
La expectativa de vida está disminuida en pacientes con este síndrome, debido a que las terapias clásicas en el tratamiento de los tumores específicos se ven limitadas, dada la agresividad y pluralidad de neoplasias presentes en MEN 1. El pronóstico de la enfermedad aumenta considerablemente mediante la detección tumoral presintomática y brindando tratamiento específico para MEN 1. Esto sugiere que el seguimiento de familias y pacientes con MEN 1 debe ser multidisciplinario, cercano e individualizado. 3
El diagnóstico se debe considerar en cualquier persona con historia familiar de tumores endocrinos del páncreas, pituitaria o paratiroides, así como historia familiar de cualquier otra endocrinopatía. En la mayoría de pacientes la enfermedad se presenta clínicamente después de los 21 años, la penetrancia es cerca del 100% para los 50 años. El diagnóstico específico del síndrome es genético y permite detectar la enfermedad tempranamente en la fase presintomática. 4
Objetivo
El objetivo de esta revisión bibliográfica es sintetizar de fuentes bibliográficas recientes los principales aspectos clínicos de MEN 1. Así como brindar conclusiones y aclarar conceptos que puedan ser útiles para el abordaje de esta enfermedad.
Epidemiología
La prevalencia del síndrome de MEN 1 es de 1-10:100 000. 4 Se ha planteado que su prevalencia es mayor en el género femenino, sin embargo, no es claro si esto se debe a que en pacientes femeninas la mutación tiene mayor penetrancia. Afecta a personas de todas las edades, desde los 5 hasta los 82 años. 1, 5
En estudios realizados en Francia, Japón e Italia, la edad media al momento del diagnóstico fue durante la cuarta década. Sin embargo, la edad de diagnóstico varía de acuerdo a las manifestaciones clínicas. Por ejemplo, los tumores funcionantes causantes de síndromes hormonales se van a manifestar mucho más tempranamente (en promedio 5-16 años antes) que tumores no funcionantes. 1
El pHPT secundario a hiperplasia es la manifestación clínica más frecuente en MEN 1, siendo la hipercalcemia usualmente la primera alteración del síndrome. 5, 6
Genética y Patogénesis
El síndrome se asocia a mutaciones en el gen MEN 1, que se localiza en el cromosoma 11q13 y contiene 10 exones, de los cuales 9 son codificantes; parte de los exones 2 y 10 y el exón 1 son no codificantes. El gen codifica para la proteína andamio denominada menina 1 que consta de 610 residuos de aminoácidos, tiene expresión ubicua y diversas funciones como la regulación de la transcripción y del ciclo celular, así como participación en la reparación del ADN y modificaciones epigenéticas. 7-10
La herencia es autosómica dominante, una mutación de línea germinal por parte de uno de los progenitores y posteriormente una mutación somática generan en última instancia el desarrollo tumoral, esto sigue el modelo de doble hit también observado en otros tumores hereditarios como el retinoblastoma, lo que demuestra su rol como gen supresor tumoral. Hay una pérdida de la heterocigosidad, y se detecta hemi u homocigosidad en los individuos afectados. De los tipos de mutaciones más frecuentes se encuentran aquellas que alteran el marco de lectura, mutaciones sin sentido que también se han documentado mutaciones con cambio de sentido que generan alteraciones conformacionales de la proteína, dando como resultado un producto inestable que finalmente va a ser marcada por ubiquitinas para ser degradada en los proteosomas. 1,9,11
El mecanismo específico de oncogénesis sigue siendo desconocido, sin embargo, avances en la investigación de las funciones de la menina permiten formular hipótesis de su rol patogénico. La primera proteína con la que se descubrió que interactúa a fue junD, un factor de transcripción que participa de la vía de señalización RAS, la menina interfiere con la fosforilación y activación de JunD y como consecuencia genera una supresión de su actividad transcripcional. 9,12
Otro ejemplo relevante es la relación de la menina con las proteínas SMAD, se ha demostrado en modelos animales que al interactuar y coactivar estas proteínas puede suprimir la expresión de prolactina y hormona paratiroidea. 9
Manifestaciones clínicas
Hiperparatiroidismo primario (pHPT)
El pHPT es la manifestación más frecuente del MEN 1 y suele ser la primera manifestación clínica del síndrome. Es causada principalmente por enfermedad multi glandular, aunque las glándulas se ven afectadas de manera asimétrica. 13, 14 El pHPT relacionado a MEN1 usualmente se diagnostica durante la segunda década de la vida. 5
La hipercalcemia en estos pacientes suele ser leve, por lo que suele ser asintomática. También pueden estar presentes síntomas como polidipsia, poliuria, constipación, confusión, acortamiento del intervalo QT y enfermedad úlcero-péptica. Se debe sospechar en pacientes jóvenes con urolitiasis a repetición y pérdida en la densidad mineral ósea. 15 Los pacientes con MEN1 con edades entre 20-59 años, tienen mayor prevalencia de enfermedad renal crónica estadio 3 en comparación a la población general. 13
Tumores Neuroendocrinos pancreatoduodenales
Los NETs pancreatoduodenales son muy prevalentes en esta enfermedad, algunos datos han demostrado que >80% de los pacientes con MEN1 presentan estos tumores a la edad de 80 años, y se han identificado en pacientes menores de 18 años hasta en un 40%. 13, 16 Además, son la principal causa de mortalidad, debido a su comportamiento maligno.5 Dado el aumento en la sensibilidad de las imágenes actualmente el tumor más frecuentemente diagnosticado es el NET pancreático no funcionante, seguido de gastrinoma e insulinoma. 13 Otros NETs pancreatoduodenales menos frecuentes, pero descritos dentro del síndrome comprenden el glucagonoma, VIPoma y somatostatinoma. Los NETs no funcionantes generalmente son diagnosticados de manera más tardía dando manifestaciones por efecto de masa, por lo que al momento del diagnóstico suelen ser de mayor tamaño. 17
El gastrinoma resulta en la excesiva secreción de gastrina, causando hipersecreción de ácido gástrico por las células parietales, resultando en el Síndrome Zollinger-Ellison. Los síntomas más frecuentes son dolor abdominal, úlceras duodenales y yeyunales, diarrea, pirosis, pérdida de peso, y complicaciones como perforación y sangrado. 17
El insulinoma se puede sospechar con la triada clínica conocida como triada de Whipple, que incluye hipoglicemia en ayunas demostrada, síntomas de hipoglicemia, y que los síntomas resuelven tras la ingesta o administración IV de suero glucosado. Generalmente son tumores pequeños, el 90% mide menos de 2cm y suelen ser benignos en su mayoría. 17
Tumores de la pituitaria anterior
Los adenomas pituitarios ocurren aproximadamente en 40%-50% de los pacientes con MEN1, ocurren en pacientes de cualquier edad siendo la edad promedio de diagnóstico entre 33-38 años y son más frecuentes en mujeres. La mayoría son microadenomas, siendo el más frecuente el prolactinoma, seguido de somatotropinomas, adenomas secretores de ACTH y adenomas secretores de gonadotropina. 1, 13
Tumores adrenales
La afección de las glándulas adrenales ocurre hasta en 20% de los pacientes con MEN1, rara vez es la manifestación inicial y usualmente su diagnóstico es después del diagnóstico del síndrome. 1 La mayoría de lesiones adrenales son asintomáticas y se deben a adenomas no funcionantes, hiperplasia, quistes, tumores bilaterales y rara vez carcinoma. La hipersecreción hormonal de algunas lesiones se da hasta en 15% de los casos, generando en orden de frecuencia: síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo primario e hiperandrogenismo. 1, 17
Tumores neuroendocrinos torácicos
Aunque la prevalencia de los NETs torácicos es baja, es una de las manifestaciones más agresivas de MEN1. Se dividen en los NETs broncopulmonares y NETs tímicos. Existen cuatro tipos histológicos de los mismos: carcinoides típicos, carcinoides atípicos, carcinomas neuroendocrinos de células grandes y carcinomas pulmonares de células pequeñas. 13, 18
La mayoría de este tipo de NETs son asintomáticos y se diagnostican de manera incidental mediante estudios de imagen. 18
Otras manifestaciones clínicas
Varias lesiones cutáneas han sido descritas en pacientes con MEN1, por ejemplo, angiofibromas, colagenomas y lipomas, su presencia puede ser útil para sospechar el diagnóstico. Asimismo, se han descrito dentro de las manifestaciones no endocrinas neoplasias del sistema nervioso central como meningiomas, ependimomas y schwannomas. También se ha descrito un aumento del riesgo de cáncer de mama en pacientes femeninas con diagnóstico de MEN1, en comparación a la población general. 1,13, 19
Diagnóstico
Para el diagnóstico de MEN1 se han planteado los siguientes criterios 20:
- Clínica: paciente con 2 o más tumores clásicos asociados con MEN1 sin mutación.
- Familiar: paciente con 1 tumor asociado a MEN1 y un familiar de primer grado con diagnóstico de MEN1.
- Genético: individuo que tiene confirmación de la mutación de MEN1, sin tener manifestaciones clínicas o bioquímicas de la enfermedad.
Clásicamente con solo un criterio es suficiente para el diagnóstico, sin embargo, el valor del criterio clínico está en discusión. Esto debido a que la evidencia apunta a que los pacientes con tumores relacionados a MEN1 sin la mutación genética confirmada tienen un curso diferente de la enfermedad, desarrollando manifestaciones clínicas más tardíamente y tienen una expectativa de vida similar a la de la población general. 13, 20 Una vez diagnosticada la mutación del gen MEN1 se debe realizar una historia clínica completa sobre síntomas, sumado al tamizaje indicado bioquímico y radiológico de los tumores asociados a MEN1. Además, se debe ofrecer asesoría genética para familiares de primer grado. 20
Tamizaje de tumores y seguimiento de los pacientes con MEN1
Tabla 1. Sugerencias de tamizaje de tumores en individuos con alto riesgo de desarrollar MEN1 o portadores de la mutación, según las guías. 5, 20
Hiperparatiroidismo Primario | Se recomienda iniciar el tamizaje a los 8 años y posteriormente una medición anual. Se recomienda el tamizaje bioquímico con la medición sérica de Calcio y PTH. Estudios de imágenes se recomiendan solo en casos de pHPT recurrente.
Si se instaura el pHPT se recomienda la medición de la densidad mineral ósea. |
Gastrinoma | Se recomienda iniciar el tamizaje a los 20 años y posteriormente la medición anual. Se realiza con la medición de gastrina en ayunas. |
Insulinoma | Se recomienda iniciar el tamizaje a los 5 años y posteriormente la medición anual. Se realiza con la medición en ayunas de glicemia e insulina. |
Otros NETs pancreáticos y duodenales | La evidencia en cuanto a los estudios de imagen para tamizaje no es clara, pero se recomienda cada año una imagen pancreatoduodenal por TAC, RMN o US endoscópico. Además completar el perfil hormonal anualmente para otros NETs con glucagón, polipéptido vasointestinal, polipéptido pancreático y cromogranina A. |
Adenomas Pituitarios | Se recomienda iniciar el tamizaje a los 5 años. Se recomienda la medición de prolactina y IGF-1 anualmente. Adicional a esto, estudios de imagen con RMN cada 3-5 años. |
Glándulas adrenales | Se recomienda iniciar el tamizaje antes de los 10 años. Se realiza con TAC o RMN cada año. La medición bioquímica de hormonas solo se recomienda en caso de síntomas o tumores > 1 cm. |
NETs torácicos | Se recomienda iniciar el tamizaje a los 15 años, se realiza mediante estudios de imagen con TAC o RMN cada 1-2 años. |
Tratamiento
El tratamiento de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 está dirigido hacia los tumores de los diferentes órganos endocrinos y no endocrinos afectados y que idealmente deben ser detectados en una etapa temprana de su evolución para evitar los efectos deletéreos de estos y ofrecer tratamientos curativos cuando sea factible. 21
El hiperparatiroidismo primario es una de las manifestaciones más tempranas del síndrome, en general el manejo de elección es la cirugía, la cual se debería llevar a cabo en todos aquellos con enfermedad sintomática y pacientes asintomáticos con evidencia de deterioro de la función renal y/o disminución de la densidad mineral ósea. 21, 22
Existe controversia en cuanto el momento ideal para realizar la cirugía en pacientes asintomáticos para así obtener la mejor relación entre los beneficios como la disminución de la cirugía en caso de recurrencia de la enfermedad y las consecuencias del hipoparatiroidismo. En cuanto al procedimiento, quizás la recomendación sea la paratiroidectomía subtotal con la extracción 3 glándulas y una fracción de la cuarta ya que, aunque tiene una tasa de recurrencia de hasta un 67% en 8 años según una serie de casos, ofrece una mayor duración de normocalcemia y evita el hipoparatiroidismo total en comparación con la resección total. Se recomienda realizar timectomía cervical concomitante, ya que es frecuente la presencia de tejido paratiroideo ectópico en el timo y además es un procedimiento profiláctico de tumores carcinoides tímicos que tienen mal pronóstico y representan una causa frecuente muerte.22-24
Los tumores neuroendocrinos duodenopancreáticos tienen una alta prevalencia, como se mencionó previamente, y son una importante causa de muerte en este grupo de pacientes, sobre todo en presencia de metástasis hepáticas. En la actualidad el único tratamiento curativo es la resección quirúrgica. El riesgo de progresión tumoral es mayor cuanto mayor sea el tamaño de la lesión; en general se acepta que los tumores no funcionantes y los gastrinomas extrapancreáticos de tamaño menor a 20 mm se pueden vigilar con estudios de imagen en ausencia de signos de malignidad, mientras que aquellos mayores de 20 mm se benefician de la resección quirúrgica. Lo anterior debido al buen pronóstico de estos tumores con manejo conservador y a que generalmente son múltiples, de pequeño tamaño y rara vez la cirugía es curativa, y se asocia a gran morbimortalidad. 25, 26
En el caso de los tumores funcionantes, excluyendo el gastrinoma, se benefician de la cirugía independientemente de su tamaño debido a los excelentes resultados del procedimiento y a que el tratamiento médico es insatisfactorio. Previo a la cirugía los pacientes con insulinoma pueden controlar las hipoglicemias con diazóxido.25, 26
La hipersecreción ácida del síndrome de Zollinger Ellison se puede controlar con inhibidores de bomba de protones, con la posibilidad de adicionar antagonistas del receptor de histamina H2 o Análogos de somatostatina como octreótido o lanreótido. Los análogos de somatostatina han demostrado ser seguros y efectivos en el tratamiento de tumores neuroendocrinos duodenopancreaticos, tanto en la enfermedad localizada como diseminada. La principal respuesta terapéutica es la estabilización de la enfermedad, con una respuesta mayor que en tumores esporádicos, demostrando ser efectivos para el control de los síndromes hormonales como el crecimiento tumoral. 27, 28
Los tumores hipofisarios asociados a NEM tipo 1 son tratados de igual forma que su contraparte esporádica y presentan respuesta al tratamiento y pronóstico comparables de acuerdo con la evidencia disponible.13, 29, 30
Conclusiones
La NEM tipo 1 es un síndrome poco frecuente, complejo, con gran impacto en la calidad de vida de quienes lo padecen, así como elevados costos. Pese a grandes avances terapéuticos que han mejorado el pronóstico, sigue existiendo una mortalidad prematura de los individuos afectados. El tamizaje propuesto en las guías clínicas de 2012 carece de evidencia científica sólida que lo respalde y pese a que los autores lo reconocen, el esquema brindado es intensivo. Como todo programa de tamizaje, este está sujeto a potenciales daños como la exposición acumulada a radiación ionizante, procedimientos invasivos, además de los efectos psicológicos negativos derivados de un resultado falso positivo o en su defecto la falsa seguridad brindada por un resultado falso negativo. 31
De lo anterior se puede concluir que quizás lo más apropiado sea una atención centrada en el paciente, un manejo individualizado donde las guías juegan un rol orientativo más no estricto, por lo tanto, puede sufrir cambios en la atención de acuerdo con el juicio clínico y los deseos y preferencias del paciente.
Financiamiento
Autofinanciado.
Conflicto de interés
Los autores declaran no tener conflicto de interés.
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