Neumonitis por Hipersensibilidad y su dificultad diagnóstica. Revisión Bibliográfica
Autora principal: Karina Vanessa Arguedas Vega
Vol. XIX; nº 15; 529
Hypersensivity Pneumonitis and its challenging diagnosis. Bibliographic Revision
Fecha de recepción: 15/07/2024
Fecha de aceptación: 01/08/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 529
Autores:
Karina Vanessa Arguedas Vega, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, ORCID id 0009-0005-6939-9130
Milena Obando Arroyo, Investigador Independiente, Puntarenas, Costa Rica, ORCID id 0009-0006-7182-1369
Nelson Mauricio Sánchez Hidalgo, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, ORCID id 0009-0009-0128-2138
Juan José Solano Brenes, Investigador Independiente, Cartago, Costa Rica, ORCID id 0009-0000-0467-3104
Edgardo José Soto Junco, Investigador Independiente,San José, Costa Rica, ORCID id 0009-0004-8535-9326
Resumen
La Neumonitis por Hipersensibilidades un tipo de Enfermedad Pulmonar Intersticial secundario a una respuesta exacerbada ante un agente inhalado, provocando daño a nivel de parénquima pulmonar y vía aérea de pequeño calibre. Antiguamente se clasificaba en aguda, sub aguda y crónica, sin embargo debido a que esta clasificación se encontraba sujeta a interpretación por parte del médico actualmente se clasifica en tipo no fibrótica y fibrótica, siendo esta última de peor pronóstico. Para su diagnóstico se requiere un equipo multidisciplinario en donde se valora tanto la clínica como hallazgos de imagen, así como lavado broncoalveolar e histopatología los cuales se realizan cuando los hallazgos no son concluyentes. No existe un consenso en cuanto a tratamiento, donde una de sus claves es identificar y eliminar exposiciones posteriores al agente etiológico, sin embargo este no logra ser identificado hasta en el 60% de los casos.
Palabras Claves
Neumonitis, Hipersensibilidad, EPI, Enfermedad, Pulmonar, Intersticial, Neumología, Diagnóstico, Tratamiento
Abstract
Hypersensitivity Pneumonitis is a type of Interstitial Lung Disease secondary to an inhaled agent, causing damage to the lung parenchyma and small-caliber airway.It used to be categorized as acute, sub-acute, and chronic; however, due to subjectivity on the physician, it is now divided into non-fibrotic and fibrotic categories, with the latter having a worse prognosis. A multidisciplinary team is needed to diagnose it, in addition to evaluating the imaging and clinical findings, bronchoalveolar lavage and histology are also conducted when the results are inconclusive. There is disagreement on the best course of treatment, but one important factor consists in identifying the etiological agent and prevent posterior exposures, however, this agent cannot be identified in 60% of the cases.
Keywords
Pneumonitis, Hypersensitivity, IDL, Interstitial, Lung, Disease, Pneumology, Diagnosis, Treatment
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.El manuscrito no ha sido publicado en ningún medioy no está en proceso de revisión en otra revista.Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
La Neumonitis por Hipersensibilidad (NH) es un tipo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) mediada por células inmunes en respuesta a la exposición de un agente, clásicamente inhalado, en personas susceptibles a desarrollar una respuesta inmune exacerbada (1,2). Se ha estudiado la susceptibilidad genética en pacientes que han desarrollado NH y la mayoría de los estudios han apuntado una relación a polimorfismos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II (HLA-DR y HLA-DQ), sin embargo aún no existe claridad en dichos mecanismos (1).
Los antígenos causantes de NH pueden ser clasificados en agentes orgánicos como inorgánicos, y en caso de encontrarse el agente etiológico, la NH puede recibeel nombre del antígeno causante (pulmón del cuidador de aves, pulmón del granjero, bagazosis, entre otros) (3). Si bien la mayoría de los agentes son a través de la vía aérea, se ha discutido la posibilidad de que no sean exclusivamente adquiridos a través de inhalación de partículas ya que dicho antígeno no es detectado hasta en aproximadamente 60% de los casos (4).
Anteriormente la NH se dividía en aguda, subaguda y crónica, sin embargo esta división se encuentra subjetiva al médico por lo que se ha planteado una nueva clasificación: NH inflamatoria (no Fibrótica) y NH crónica (o Fibrótica), siendo esta última de mayor reto diagnóstico por su similitud en clínica y hallazgos radiológicos con la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI), por lo que esta patología requiere una evaluación multidisciplinaria entre especialistas en Neumología, Radiología y Patología (4,5).
La evolución y presentación clínica de esta patología va a depender del agente, tiempo e intensidad de la exposición, factores genéticos así como la respuesta inmune del paciente, lo que explica la variabilidad clínica en donde unos pacientes presentan un cuadro limitado mientras otros evolucionan en un cuadro fibrótico sin nunca haber presentado síntomas agudos (2). El presente artículo propone una revisión bibliográfica sobre la epidemiología de NH, patogénesis, clínica, clasificación, diagnóstico y tratamiento.
Materiales y métodos
Se realizó una revisión bibliográfica de artículos y guías de las siguientes bases de datos médicos: Clinical Key, Google Scholar, Science Direct y Pubmed con los términos ¨neumonitis por hipersensibilidad¨, ¨enfermedad pulmonar intersticial¨, ¨fibrosis pulmonar¨, ¨diagnóstico¨ y ¨tratamiento¨. Se seleccionaron artículos publicados entre el 2019 y 2024 en idiomas español e inglés. Se excluyeron publicaciones de casos clínicos, tesis o infografías.
Discusión
Definición y Epidemiología
La NH es una EPI asociado a la exposición de un agente, conocido o no, provocando una respuesta exacerbada a nivel de parénquima pulmonar y vía aérea de pequeño calibre (4,6). Anteriormente se clasificaba como aguda, subaguda y crónica, sin embargo debido a que estas definiciones se encontraban sujetas a la interpretación del médico se estableció una nueva clasificación en NH no Fibrótica (Inflamatoria) y Fibrótica (Puramente Fibrótica o en combinación con Inflamatoria) siendo de mayor utilidad clínica en el abordaje diagnóstico y manejo de los pacientes (4).
Es la tercer EPI de mayor prevalencia después de la FPI y EPI asociada a patologías del tejido conectivo (2). Diversos factores entre ellos la dificultad diagnóstica, la no identificación del agente causante, la similitud con otras enfermedades pulmonares intersticiales y lacultura entre países así como sus actividades económicas provoca variaciones en la prevalencia entre dicha enfermedad en distintos países (1,7).
Se estima una incidencia en la población general de 0.13-1.94 por cada 100,000 y prevalencia de 0.45-2.71 por cada 100,000, en Dinamarca con 1-3 casos por cada 100,000 habitantes por año (2,7), siendo poblaciones de mayor riesgo personas que trabajan en granjas o al cuidado de aves, donde se han realizado estudios epidemiológicos y se ha determinado una prevalencia de hasta 12% (1,2). En niños es raramente diagnosticado sin embargo representa un 50% de todas las EPI en la infancia, con una prevalencia aproximada de 2 casos por millón e incidencia de 2 casos al año con una edad promedio de 10 años al momento del diagnóstico (8).
Patogénesis
El mecanismo inmune alrededor de la NH aún no está del todo definida, se desarrolla luego de la exposición repetitiva de un agente en personas susceptibles a desarrollar una respuesta exacerbada, en donde el antígeno interactúa con una célula presentadora de antígenos los cuales incitan una actividad pro-inflamatoria mediada por Th1 provocando la liberación de citoquinas (2,4). Además de estimular células T estas también estimulan células B las cuales producen IgG e inician la cascada del complemento, promoviendo la respuesta de macrófagos,liberación de Interleucinas y FNT y por lo tanto una inflamación de tipo granulomatosa (1,2).
El cambio de una respuesta inflamatoria a una fibrótica corresponde a la transición de una respuesta inmune mediada por Th1 a Th2así como la inhibición de células T y el aumento de células NK, generando proliferación de fibroblastos y colágeno los cuales pueden ser encontrados en el Lavado Broncoalveolar (BAL) durante los estudios diagnósticos (2); cuando se presenta este tipo de respuesta dificulta el diagnóstico por su similitud con otros tipos de EPI (4).
Etiología
Se han identificado más de 300 agentes potenciales entre ellos animales, hongos, microorganismos y químicos, los cuales pueden ser adquiridos en el hogar, en el ámbito laboral o recreacional, incluso algunos son llamados acorde al agente causal, por ejemplo el pulmón de cuidador de aves en pacientes expuestos a aves, bagazosis en pacientes expuestos a bagazo encontrado en la caña de azúcar, o el pulmón de granjero en pacientes agricultores (9), sin embargo la dificultad diagnóstica radica en que en la mayoría de pacientes el agente causal no logra ser identificado (4).
Existen factores de riesgo como infecciones de tracto respiratorio previas,pesticidas, tipo de trabajo o pasatiempos donde haya exposición a agentes causantes de NH (1,2), caso contrario es el fumado el cual de forma paradójica disminuye el riesgo de desarrollar esta patología por su posible efecto de inmunosupresión a nivel de linfocitos y macrófagos, disminuyendo de esta forma la respuesta inmune celular; sin embargoaquellos que la presentan y son tabaquistas presentan peor prognosis al desarrollar una respuesta predominantemente fibroproliferativa (1,2,6).
Se han estudiado componentes genéticos a nivel del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, proteosomas e inhibidores de metaloproteinasas los cuales se pueden asociar con mayor prevalencia a desarrollar NH (2,4), también se ha estudiado relación de NH Fibrótica con la presencia de polimorfismos a nivel de MUC5B (mucina 5B) (4);en niños se ha observado que el 25% de los casos tienen antecedentes heredofamiliares positivosporlamisma patología (8).
Manifestaciones clínicas
El diagnóstico implica un reto ya que los pacientes consultan por síntomas inespecíficos tipo “flu-like” como malestar general, escalofríos, febrícula y tos de temporalidad limitada posterior a la exposición aguda del agente causante y los cuales son recurrentes ante exposiciones posteriores (1), síntomas más evidentes son disminución de murmullo vesicular en base sugestivo de derrame pleural en casos más agudos, disnea al esfuerzo progresiva al punto de presentarla en reposo o pérdida de peso (1,4,9).Al examen físico se ausculta crépitos finos de tipo velcro, sibilancias espiratoriase hipocratismo digital en fases avanzadas de la enfermedad (1,4); en niños el 50% presentan crépitos (8).
La presentación clínica también se encuentra determinado por la intensidad y duración de exposición al agente causal (9), en donde el desarrollo de estos síntomas puede ser de presentación aguda o insidiosa, y dichos episodios pueden ser recurrentes. Si bien la presentación aguda típicamente está relacionada con la NH no Fibrótica y la insidiosa con la tipo fibrótica, esto no siempre se cumple (4).
Diagnóstico
El diagnóstico de NH requiere un equipo multidisciplinario, la ATS toma en cuenta hallazgos clínicos, de imagen, BAL e histopatología(4,10). No existe un estudio o hallazgo patognomónico, al contrario, sus hallazgos pueden ser no específicos, lo cualimplica un reto diagnóstico por su similitud y traslape con otros tipos de EPI, principalmente la de tipo fibrótica con la FPI (7,10).
Dentro de la valoración diagnóstica también es importante identificar el agentepor lo que la historia clínica cobra gran relevancia, se debe preguntar al paciente sobre el lugar de trabajo, características de la vivienda, animales que tiene en casa, exposiciones ambientales de la zona de vivienda y vecindario, actividades recreativas, entre otros, aunque el agente no logra ser identificado hasta el 60% de los casos (3,10).Dentro del contexto e historia clínica apropiados niveles altos de IgG para anticuerpos específicos pueden apoyar el diagnósticos en la NH no Fibrótica, sin embargo estos hallazgos deben ser interpretados con precaución ya que se encuentra presentes en pacientes sanos y además no se ha determinado su utilidad en la NH Fibrótica (3).
Prueba de Función Pulmonar.
Se observa un patrón restrictivoademás de una disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) sin embargo no existe una característica definitoria que permita diferenciarlo de otras EPI (5). Este patrón puede volver a la normalidad entre episodios agudos de NH; existen excepciones como el pulmón de granjero donde se puede observar un patrón obstructivo asociado con enfisema e hiperreactividad bronquial (3). La utilidad de este estudio radica en estratificar la severidad de la patología y monitorear progresión del paciente (3).
Tomografía Computarizada de Alta Resolución
Se considera el estudio de imagen de elección para el diagnóstico y los hallazgos varían según el estadio (3). El patrón radiológico de NH no fibrótico se puede clasificar en típico y compatible, mientras que la NH Fibrótica se puede clasificar en patrón típico, compatible o indeterminado (4). Estos mismos hallazgos se pueden encontrar en niños, además de linfadenopatía mediastinal (8).
NH No Fibrótica. El patrón típico se basa en hallazgos de infiltración del parénquima ya sea un patrón de vidrio delustrado o atenuación de mosaico, y anormalidades en vía aérea pequeña como nódulos centrolobulillares en inspiración o atrape aéreo en espiración; estos hallazgos se encuentran de forma bilateral y difusa a nivel axial y craneocaudal (4,5). Además existen hallazgos compatibles los cuales son patrón de vidrio delustrado aislado, quistes, o consolidación del espacio aéreo los cuales pueden ser asociados como NH si se correlaciona con la clínica del paciente (4).
NH Fibrótica. El patrón típico requiere hallazgos de fibrosis pulmonar y obstrucción bronquiolar,donde se observa distorsión delparénquima pulmonar a través de reticulaciones o engrosamiento septal acompañado en ocasiones con bronquiectasias de tracción o panalización las cuales si bien se encuentran presentes no son el hallazgo predominante (excepto en casos severos), con distribución a nivel medio e inferior, respetando de forma relativa zonas basales (1,4), todos estos hallazgos se asocian a aumento de morbimortalidad (7).
En cuanto a anormalidades de vía aérea pequeña se encuentran nódulos centrolobulillares pobremente definidos y/o vidrio delustrado, mosaico de atenuación o un patrón de tres densidades (anteriormente conocido como signo de ¨Headcheese¨) el cual consiste en la presencia de tres distintas densidades pulmonares, esta última si se encuentra presente es altamente específica de NH Fibrótica (4,10).
Un patrón compatible consiste en hallazgos de NeumoníaIntersticialUsual (NIU) o de vidrio delustrado extenso con hallazgos tenues de fibrosis pulmonar con distribución variable ya sea peribroncovascular, subpleural o craneocaudal, además de alteración en vía aérea pequeña (4).Un patrón indeterminado de NH Fibrótico son patrones aislados sin otros hallazgos sugestivos de HP como NIU, patrón de Neumonía Intersticial no Especificada (NSIP), o patrón organizativo (OP); características como el atrape aéreo o la predominancia en lóbulos superiores permite diferenciarlo de una FPI sin embargo en ciertos casos radiológicamente son indistinguibles (4,5).
Lavado Broncoalveolar.
Al igual que la prueba de función pulmonar el BAL muestra hallazgos inespecíficos y por lo tanto no presenta un hallazgo patognomónico, sin embargo una BAL normal prácticamente excluye el diagnóstico a excepción de pacientes que presentan NH Fibrótica avanzada (3), además permite excluir diagnósticos diferenciales como infecciones asociadas aMycobacterium (2).
En NH predomina aumento de linfocitos en comparación con otras patologías, por lo que se ha establecido un porcentaje de linfocitos mayor a 40% sugestivo de NH (7), además este hallazgo permite desviar la balanza a favor de una NH Fibrótica cuando su patrón radiológico es difícil de diferenciar de una NIU/FPI en donde un valor de linfocitos mayor a 30% sugiere NH (3,4)
Histopatología
La biopsia se indica en pacientes cuyos hallazgos radiológicos, clínicos y de BAL no permitan el diagnóstico de NH (3). No existe preferencia de la metodología de toma de biopsia, ya sea abierta o transbronquial, sin embargo esta última se asocia a menor morbimortalidad (10). Al igual que los patrones radiológicos la ATS divide los hallazgos histopatológicos en típico, probable o indeterminado (4).
No Fibrótico. Se observa hallazgos a nivel de vías aéreas pequeñas (bronquiolocéntrico) con patrón tipo NSIP, bronquiolitis celular con compromiso a nivel de linfocitos, con menor medida se puede observar células plasmáticas y eosinófilos, además de aparición de granulomas pequeños, pobremente definidos sin otros hallazgos que sugieran una patología diferente (3,4). Un hallazgo probable consiste en los mismos hallazgos mencionados anteriormente con la diferencia en que no se observa granulomas, mientras que en un patrón indeterminado se observa un patrón tipo NSIP, NO, o metaplasia peribronquiolar, sin otros hallazgos (4); dichos hallazgos se encuentran con mayor prevalencia a nivel de regiones centrales (3)
Fibrótico. Un patrón típico se caracteriza por la presencia de distorsión de la arquitectura del parénquima pulmonar y puede haber presencia de panalización subpleural o ya sea un patrón tipo NSIP, además de metaplasia peribronquiolar o fibrosis y la presencia de granulomas no necrotizantes pobremente definidos (3,4). Un patrón probable consiste en las misma características anteriormente mencionadas menos granulomas, y un patrón indeterminado no se observa la presencia de fibrosis a nivel peribronquiolar, solamente distorsión de parénquima o patrón tipo NSIP o NIU (4), la dificultad diagnóstica en este caso es su similitud con el patrón de NIU/IPF (2).
La predominancia de células plasmáticas, hiperplasia linfoide, granulomas necrotizantes o sarcoidales alejan la posibilidad de que NH sea la etología (4), diferenciándolo de patologías como sarcoidosis, inmunodeficiencia común variable, infecciones por micobacterias, hongos o virus (2).
Manejo
La prognosis de los pacientes varía dependiendo del estadio en el que se encuentren, siendo la NH Fibrótica de peor pronóstico (5). No existe un consenso o guía sobre el manejo de la NH sin embargo de los principales objetivos en el manejo es la identificacióndel agente para así evitar exposiciones posteriores y detener la progresión de la enfermedad (10), sin embargo en un gran porcentaje no se logra identificar el agente por lo que dificulta el manejo (4).
Se ha establecido que tanto para la NH no fibrótica como la fibrótica el manejo inicial es el inicio de tratamiento inmunosupresor con corticosteroides sistémicoscon dosis altas de prednisona a 0.5 mg/kg/d por 1-2 semanas seguido de un desescalamiento hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 10 mg/d (1), sin embargo existe evidencia limitada sobre el uso de corticoesteroides en brindar beneficios a largo plazo o en la disminución de la progresión de la enfermedad (10). En caso más severos y crónicos se indica el luso de micofenolato o azatioprina (5,8). Ninguno de estos tratamientos permite la reversión de función pulmonar del paciente (1).
En pacientes con NH Fibrótica además del uso de inmunosopresores se recomienda el inicio de antifibróticos como nintedanib y pirfenidona (1,5), sin embargo tampoco existe un consenso sobre cuándo iniciar eltratamiento(10). Además se ha empezado a realizar estudios sobre posibles beneficios con rituximab en la mejoría de la función pulmonar, al igual se ha planteado el uso de leflunomida por su efecto inmunomodulador (1).
Además de tratamiento farmacológico se recomienda el uso de terapia de O2 domiciliar en pacientes con estadios avanzados de la enfermedad, además de tratamientos no farmacológicos como ejercicios por terapia respiratoria, vacunación para prevención de infecciones, y manejo de comorbilidades son estrategias que permiten mejorar la calidad de vida de estos pacientes (4,10). En cuanto a manejo quirúrgico el transplante pulmonar es una opción en NH rápidamente progresiva y en estadios con fibrosis, con una supervivencia a 5 años de aproximadamente 90%, por lo que se recomienda iniciar estudios desde fases tempranas de la enfermedad para así valorar si son candidatos a trasplante (10).
Conclusiones
La NH implica un reto diagnóstico, en donde aún no se ha establecido un GoldStandard para su diagnóstico y requiere un equipo multidisciplinario en donde se debe tomar en cuenta tanto hallazgos clínicos, de imagen e histológicos, si bien la nueva clasificación de la NH en no fibrótica y fibrótica permite objetivizar el diagnóstico, sus hallazgos se traslapan con otras EPI. El segundo reto es la falta de consenso y estudios prospectivos sobre el manejo terapéutico en estos pacientes, por lo que su prognosis, al igual que otras patologías de EPI, es bajo.
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