Papel del sistema endocannabinoide en la respuesta inmune frente a la infección por SARS-CoV2: una revisión exploratoria

Papel del sistema endocannabinoide en la respuesta inmune frente a la infección por SARS-CoV2: una revisión exploratoria

Autora principal: Michel Dayana Borja Muñoz

Vol. XVII; nº 23; 904

Role of the endocannabinoid system in the immune response against SARS-CoV2 infection: an exploratory review

Fecha de recepción: 27/10/2022

Fecha de aceptación: 12/12/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 23 Primera quincena de Diciembre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 23; 904

Autores: Michel Dayana Borja Muñoz y Mónica Andrea Calvo Rodríguez.

Con asesoría del docente Juan Pablo Morales Basto

Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá, Colombia.

RESUMEN 

Resumen: El sistema endocannabinoide (SEC) está ampliamente distribuido en el organismo e interacciona con el sistema inmunitario por medio de dos tipos de receptores, el CB1r y el CB2r, siendo este último de gran importancia en la regulación de la inmunidad innata y adaptativa, así como en la mediación de la inflamación causada por infecciones virales, al alterar las respuestas inmunitarias del huésped. Objetivo: Explorar la literatura disponible que aborde el papel inmunoregulador del SEC en la infección por SARS-CoV2, mediante la activación del CB2r como respuesta al proceso inflamatorio. Resultado: La infección por SARS-CoV2 desencadena una respuesta inmunitaria exacerbada y una tormenta de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8 y IL-9,IFN-γ, TNF-α, entre otras), cuya sobreproducción conduce a una mala difusión de oxígeno, fibrosis pulmonar y una insuficiencia orgánica sistémica de rápido desarrollo. La activación de los receptores CB2 tiene un efecto antiinflamatorio, al regular la actividad y migración de células del sistema inmunitario, suprimir la proliferación celular, e inhibir la producción de citocinas/quimiocinas proinflamatorias. Conclusión: El sistema endocannabinoide podría convertirse en una de las dianas terapéuticas más prometedoras para tratar el SARS-CoV-2, a través de la activación del CB2r y sus agonistas selectivos, suprimiendo la infectividad y la inflamación.

Palabras clave: sistema endocannabinoide, endocanabinoides, CB1, CB2, SARS-CoV-2, respuesta inmune, inflamación.

ABSTRACT

Resume: The endocannabinoid system (SEC) is widely distributed in the body and interacts with the immune system through two types of receptors, CB1r and CB2r, the latter being of great importance in the regulation of innate and adaptive immunity and adaptive, and in mediating inflammation caused by viral infections by altering host immune responses. Objective: The objective of this review is to address the immunoregulatory role of the ECS in SARS-CoV2 infection, through the activation of the CB2r in response to the inflammatory process, based on a bibliographic search of the literature. Result: SARS-CoV2 infection triggers an exacerbated immune response and a storm of proinflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8 and IL-9,IFN-γ, TNF-α, among others), whose overproduction leads to poor oxygen diffusion, pulmonary fibrosis, and rapidly developing systemic organ failure. Activation of CB2r has an anti-inflammatory effect, by regulating the activity and migration of cells of the immune system, suppressing cell proliferation, and inhibiting the production of proinflammatory cytokines/chemokines. Conclusion: The endocannabinoid system could become one of the most promising therapeutic targets to treat SARS-CoV-2, through the activation of the CB2r and its selective agonists, suppressing infectivity and inflammation.

Keywords: endocannabinoid system, endocannabinoids, CB1, CB2, SARS-CoV-2, immune response, inflammation.

Los autores de este manuscrito declaramos que:

Todos hemos participado en su elaboración y no tenemos conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Este manuscrito es original y no contiene plagio, ni ha sido publicado en ningún otro medio,  no está en proceso de revisión en otra revista, y las imágenes y gráficos utilizados han sido de elaboración propia.

  1. INTRODUCCIÓN

El sistema endocannabinoide (SEC) es una red neuromoduladora del sistema nervioso central (SNC). Muchos de sus componentes se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, principalmente el cerebro, la médula espinal, los adipocitos, los hepatocitos, las células endoteliales y el sistema inmunitario; es por esto, que participa en las vías de señalización celular involucradas en la fisiopatología de diversos tipos de enfermedades, y en el equilibrio en varios procesos homeostáticos. El SEC está compuesto por cannabinoides endógenos, exógenos, receptores de cannabinoides y las enzimas responsables de la síntesis y degradación de los endocannabinoides. (1,2)

Estos cannabinoides son un grupo de compuestos biológicamente activos que tienen el potencial de activar a los receptores tipo 1 (CB1r), ubicados principalmente en el SNC y que se encuentran en gran medida en el cuerpo; y los receptores tipo 2 (CB2r) que se expresan especialmente en las células inmunitarias.(1) De acuerdo a su naturaleza, se pueden clasificar en tres grupos: los fitocannabinoides, derivados de  la  planta  Cannabis  sativa; los  endocannabinoides, producidos al interior del cuerpo humano y los  exocannabinoides, obtenidos de forma artificial y que se asemejan a los fitocannabinoides.(3)

La relación entre el SEC y la respuesta inmune, se basa en la activación de los CB2r, quienes suprimen la cascada proinflamatoria iniciada por los granulocitos, atenuando así la respuesta inflamatoria al antígeno exógeno. Teniendo en cuenta que la infección por SARS-CoV-2 conduce a una respuesta inmunológica e inflamatoria excesiva(4) y el impacto de la activación de los CB2r atenúa dicha respuesta, el objetivo de esta revisión es explorar la literatura disponible que aborde el papel inmunoregulador del SEC en la infección por SARS-CoV2, mediante la activación del CB2r como respuesta al proceso inflamatorio.

  1. METODOLOGÍA

Para la elaboración de este artículo, se ha llevado a cabo una revisión sistemática exploratoria, realizando la búsqueda bibliográfica de la literatura publicada en diferentes bases de datos como PubMed, ScienceDirect y Google Scholar, con el fin de identificar artículos de investigación con información relevante sobre el Sistema Endocannabinoide (SEC) y COVID-19, teniendo en cuenta las directrices de la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses).

Para la búsqueda inicial, se utilizaron los términos DeCS (Descriptores en Ciencias de la Salud): sistema endocannabinoide, respuesta inmune, inflamación, receptor CB2, SARS-CoV-2 y COVID-19. En cuanto a los términos MeSH, se aplicaron: endocannabinoid system, immune response, inflammation, CB2 receptor, SARS-CoV-2 y COVID-19. Para la búsqueda sistemática, se hizo uso de los operadores booleanos para crear diferentes ecuaciones de búsqueda. (ver Tabla 1)

La Figura 1 muestra los criterios de inclusión que se tuvieron en cuenta para la selección de los artículos: a) Relevancia: artículos donde se aborden temáticas como la función del SEC en la respuesta inmune y su relación con COVID-19, los endocannabinoides como blanco terapéutico para el tratamiento de la COVID-19 y la intervención del SEC en la regulación de la respuesta inmunitaria; b) Idioma:artículos en idioma inglés y/o español; c) Año de publicación: máximo diez años de antigüedad  (entre  el  2012 y  el  2022) y d) Tipo de investigación: que  el  diseño  corresponda  a  investigaciones científicas, artículos de revisión y revisiones sistemáticas exploratorias.

Se identificaron 157 artículos como resultado del cribado realizado con los diferentes filtros, abarcando aquellos registros obtenidos de la bibliografía de los artículos ya seleccionados. En total se incluyeron 50 artículos, cuya clasificación se expone en la Tabla 2.

  1. RESULTADOS

Sistema Endocannabinoide (SEC)

El SEC es el principal responsable de mantener la homeostasis, un equilibrio en el entorno interno (temperatura, estado de ánimo y sistema inmunológico) y la entrada y salida de energía en los sistemas biológicos vivos. Además de regular los procesos fisiológicos, influye directamente en la ansiedad, el comportamiento alimentario/apetito, el comportamiento emocional, la depresión, las funciones nerviosas, inmunológicas, la neurogénesis, la neuroprotección, entre otras(5).

Es un sistema de comunicación intercelular compuesto por receptores de cannabinoides (CBr o CB), sus ligandos endógenos, exógenos y enzimas que participan en su biosíntesis, transporte y degradación. Este sistema está involucrado en todas las interacciones internas del cuerpo humano y se puede encontrar en casi todos los órganos, siendo el sistema nervioso y los componentes del sistema inmunitario como los anticuerpos, los glóbulos blancos, el bazo, el timo, la médula ósea y el sistema linfático, los que representan niveles más altos de expresión de los receptores de cannabinoides (Ver figura 2)(5,6).

Hasta el momento, los endocannabinoides más investigados son la N-araquidonil-etanolamina (AEA o anandamida) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG). Ambos se derivan del ácido araquidónico y se sintetizan «bajo demanda» en respuesta a estímulos fisiológicos, es decir, no se almacenan en vesículas. Las enzimas involucradas en la síntesis y degradación de endocannabinoides son la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) para AEA y la monoacilglicerol lipasa (MAGL) para 2-AG, quienes juegan un papel esencial en la señalización celular.(7)

Los endocannabinoides son diferentes de los neurotransmisores clásicos, ya que no se almacenan en vesículas y una vez liberados, permanecen unidos a la membrana debido a su lipofilia, por lo que pueden llevarse de vuelta al interior celular a través de un complejo mecanismo de transporte de membrana con alta afinidad.(8)

Receptores cannabinoides: CB1 y CB2

Los CB1r y CB2r, pertenecen a la extensa familia de receptores que se acoplan al sitio de unión de proteínas G (G-proteincoupled receptors, GPCR), los cuales están compuestos por una estructura que se une a la membrana a través de siete cadenas (receptores heptahelicoidales), con un dominio extracelular N-terminal que posee sitios de glicosilación, un dominio intracelular C-terminal acoplado a un complejo de la proteína G y siete segmentos transmembrana hidrofóbica conectados por la alternancia de bucles extracelulares e intracelulares. Actualmente se han identificado dos tipos de receptores cannabinoides, los CB1r y los CB2r, los cuales se diferencian en el modo de transmitir la señal y en su distribución en los diferentes tejidos. La activación de los receptores cannabinoides da lugar a una inhibición de la adenilil ciclasa y ciertos canales de calcio sensibles al voltaje, lo que impide la conversión del ATP a AMP cíclico (AMPc).(9, 10,11)

Siendo los CB1r, los GPCR más abundantes y extensamente distribuidos del cerebro, la activación de estos da lugar a los típicos efectos sobre la circulación y el sistema nervioso conocidos tras el consumo del cannabis, mientras que la de los CB2r no los produce.(10)

La expresión de CB1r es la más alta dentro del sistema nervioso central (SNC). También se ha identificado en terminaciones nerviosas periféricas y tejidos no neurales, como endotelio vascular, tejido adiposo, pulmones, hígado, bazo, vejiga urinaria, próstata, gónadas y estómago. En el cerebro, el CB1r se expresa particularmente en regiones asociadas con la modulación de las funciones motoras, la memoria, la emoción, la percepción y las funciones endocrinas, lo que explica los efectos observados después de la administración de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal compuesto psicoactivo del cannabis o el consumo de marihuana.(12)

Por otra parte, los CB2r son habitualmente considerados receptores periféricos, pues se encuentran en la superficie de las células inmunitarias. Su expresión se ha evidenciado principalmente en tejidos inmunes como el bazo y el timo, así como en subpoblaciones de células sanguíneas como linfocitos T CD4 y T CD8, neutrófilos, monocitos, células NK (Natural Killer), linfocitos B. La evidencia de la expresión de los CB2r en las células del sistema inmune y la función de los endocannabinoides en la inmunidad innata y adaptativa, es lo que se analizará profundamente en esta revisión, pues el SEC tiene un papel crucial en el equilibrio y en el debilitamiento de la respuesta inmunitaria, otorgándole potencial en el proceso terapéutico de inmunomodulación.(12-15)

Relación del SEC y la respuesta inmune

El SEC es fisiológicamente muy importante, ya que puede regular la inmunidad innata y adaptativa, las respuestas inflamatorias, el dolor, la patogénesis viral y el estrés oxidativo. La inmunidad innata representa la primera línea de defensa contra las enfermedades infecciosas, donde los neutrófilos y los macrófagos, son las primeras células en responder. La inflamación es la respuesta inmunitaria inicial contra los agentes infecciosos, y a su vez la respuesta inflamatoria promueve el inicio de una respuesta inmunitaria adaptativa por parte de los linfocitos T y linfocitos B específicos para el antígeno. (16,17)

Los endocannabinoides endógenos (eCB) y las enzimas metabólicas que median los CB1r y CB2r, una vez activados pueden participar en una variedad de enfermedades al modular los estados inmunitarios inflamatorios. Los endocannabinoides 2-AG y AEA actúan sobre varios tipos de células inmunitarias a través de la activación del CB2r. Así mismo, AEA y 2-AG pueden modular la inflamación sin unirse a sus receptores, debido a una molécula de ácido araquidónico dentro de la estructura, que es un precursor de lípidos bioactivos o antiinflamatorios.(14,17-19)

El 2-AG ejerce efectos tanto proinflamatorios como antiinflamatorios. En estudios in vitro se encontró que el 2-AG modulaba con mayor frecuencia funciones relacionadas con el reclutamiento de leucocitos, como la liberación de quimiocinas, la adhesión a la fibronectina y la migración. Esta regulación positiva del reclutamiento de células inmunitarias por parte de 2-AG es el principal efecto proinflamatorio(19). Otro estudio mostró datos sobre el papel del 2-AG en la modulación de las respuestas de macrófagos/microglia de ratón: por un lado, el 2-AG inhibe el factor de necrosis tumoral-α (TNF- α) y la IL- 6 y promueve macrófagos M2 alternativamente activados y antiinflamatorios.

Por otro lado, se describe que AEA regula las funciones de los leucocitos a través de CB2r, inhibiendo la liberación de citocinas proinflamatorias como la IL-6, IL-12 e IL-23 y la producción de óxido nítrico que, y potencia los mediadores antiinflamatorios como IL-10 y CD200R.(19,20)

Recientemente un análisis detallado de los niveles de proteína de los CB2r expresados ​​por las diversas células inmunitarias sanguíneas de donantes humanos sanos, reveló que los niveles de proteína y ARNm de los CB2r expresados por las células NK, los linfocitos B y los monocitos, eran más altos que los presentes en los linfocitos T CD4+, CD8+ y neutrófilos.(21)

A continuación, se describe brevemente la participación de los CB1r y CB2r en las células de la inmunidad innata y adaptativa: las células NK son un tipo de linfocito citotóxico que proporciona respuestas rápidas contra las células infectadas por virus y células cancerosas. Las células NK expresan tanto CB1r, CB2r y GPR55, liberando altos niveles de AEA y 2-AG, el conocimiento de la señalización del eCB en las células NK es casi nulo.(20,22)

Los monocitos/macrófagos desempeñan un papel importante en la inmunidad innata, ya que residen en todos los tejidos del cuerpo, donde eliminan las células apoptóticas y los patógenos, e instruyen a otras células inmunitarias. Los CB1r y CB2r se expresan en gran medida en monocitos/macrófagos y células microgliales murinos y humanos, independientemente de los modelos celulares.(20,22)

Los linfocitos B intervienen en la producción de anticuerpos frente a antígenos. Las células plasmáticas productoras de anticuerpos se encuentran entre las células inmunitarias que expresan los niveles más altos de CB2r. Se ha informado que CB2r media el cambio de clase de inmunoglobulina de IgM a IgE, lo que sugiere que podría tener un papel crucial en la generación de células B y la regulación de las respuestas humorales de tipo Th2.(20,22)

Por último, los linfocitos T juegan un papel importante en la inmunidad adaptativa y comprenden varios subconjuntos, cada uno con una función distinta, entre ellos están los linfocitos T auxiliares CD4+, los linfocitos T citotóxicos CD8+, los linfocitos T de memoria, los linfocitos T reguladores. Como se mencionó anteriormente, los linfocitos T suelen tener niveles muy bajos de CB1 y CB2, sin embargo se estima que CB2r aumenta significativamente las células T humanas CD4+ y CD8+ cuando se activan.(22)

Papel del CB2 en infecciones virales

Las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de los CB2r se han investigado en estudios in vitro e in vivo en donde estos interactúan con vías de señalización, enzimas y factores implicados en la modulación del sistema inmunitario. La activación general del CB2r afecta indirectamente a las infecciones virales al alterar las respuestas inmunitarias del huésped, causando apoptosis, supresión de la proliferación celular, inhibición de la producción de citocinas/quimiocinas proinflamatorias e inducción de reacciones antiinflamatorias, a lo largo de diferentes vías de señalización (Ver figura 3).(23,24)

En las infecciones virales la respuesta inflamatoria del huésped es patógena, es por esto que la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora de la señalización de CB2r es beneficiosa para controlar el desarrollo, la progresión y patología de la enfermedad viral, mediante el reclutamiento de células inmunitarias innatas y adaptativas. Los CB2r participan en la diferenciación de células B, la migración de macrófagos y el procesamiento de antígenos mediante receptores tipo Toll (TLRs), dando inicio al proceso proinflamatorio mediante la liberación de IL-1, IL-6, y TNF alfa, las cuales amplifican la respuesta inmunitaria específica.(24,25).

Respuesta inmune ante la infección por SARS-CoV2: tormenta de citoquinas e inflamación

El coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV2), es un tipo de virus de transmisión zoonótica, causante de la COVID-19 (enfermedad por coronavirus 2019). Esta familia de coronavirus, puede producir cuadros clínicos que van desde el resfriado común hasta otros más graves como el síndrome respiratorio agudo grave (SARS) y el síndrome respiratorio de oriente próximo (MERS). SARS-CoV2 se dirige al sistema de las vías respiratorias inferiores, siendo su vía de transmisión el contacto directo con gotas respiratorias a través de las mucosas de la boca, la nariz y los ojos, provocando neumonía con fiebre, tos y disnea, aunque la mayoría de los pacientes desarrollan sólo síntomas leves.(26,27,28)

La entrada de todos los coronavirus en las células hospederas está mediada por la proteína estructural principal Spike (Proteína S), la cual les confiere la apariencia de corona(29).  La proteína S de SARS-CoV-2 posee dos subunidades, S1 y S2. En la subunidad S1 se localiza el dominio RBD, el cual permite el reconocimiento y la unión al receptor específico de la célula huésped, mientras que, la subunidad S2 permite la fusión de la membrana viral con la membrana celular. El RBD, reconoce y se une específicamente a un receptor presente en las células diana, denominado receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2). La ACE2 es una aminopeptidasa que pertenece al sistema renina angiotensina (RAS), expresada en la membrana de diferentes células y tejidos(29,30). Posee una potente acción reguladora negativa de este sistema e influye en el mantenimiento de la homeostasis en el organismo(31).

Después de la unión de la proteína de S al receptor ACE2, esta es procesada proteolíticamente por una serina proteasa de transmembrana de tipo II (TMPRSS2), originando una escisión en dos diferentes posiciones del dominio S2, lo cual permite la separación del dominio RBD, la activación de la proteína S y, posteriormente, la fusión de ambas membranas, de manera que la partícula viral ingrese en la célula huésped y se produzca la liberación de su material genético en el citoplasma de la célula infectada(32).(Ver figura 4)

Estudios han demostrado que se puede encontrar una alta expresión de ACE2 en las células epiteliales de la mucosa oral, de las vías respiratorias, alveolares y células endoteliales vasculares, lo que proporciona posibles vías de entrada para el SARS-CoV2(33,34). El virus se replica dentro de estas células que, posteriormente, serán destruidas por piroptosis, una forma altamente inflamatoria de muerte celular programada que comúnmente se observa con los virus citopáticos(34).

La infección viral y la destrucción de las células pulmonares, desencadena la respuesta inflamatoria del huésped, lo cual activa el reclutamiento de macrófagos y monocitos, generando una mayor secreción de las citocinas y quimiocinas proinflamatorias como la IL-6, IL-10 IFNγ, la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y la proteína 10 inducida por interferón gamma (IP-10)(34). La agregación y activación exacerbada de macrófagos, juega un papel importante en la patogénesis de la denominada «tormenta de citoquinas», la cual se produce como una respuesta excesiva del huésped al patógeno, aunque también puede ocurrir como parte de la respuesta inmune «normal» requerida para la eliminación viral(35).

La lesión pulmonar mediada por el sistema inmune y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), se asocian con resultados adversos en pacientes con COVID-19. Una infiltración celular inflamatoria sin restricción puede causar lesiones a nivel pulmonar a través de la secreción excesiva de proteasas y especies reactivas de oxígeno (ROS), además del daño directo resultante de la infección por el virus(35,36). En el estudio realizado por Gaytán y col.(35)., el análisis histológico de tejido de biopsia pulmonar de un paciente con defunción secundaria a infección por COVID-19, evidenció el daño alveolar difuso y la proliferación fibroblástica en los espacios alveolares; además, las pruebas de laboratorio indicaron una hiperactivación del CD4 circulante y linfocitos CD8.

La inflamación mediada por la tormenta de citocinas, comienza en el sitio local y se extiende por todo el organismo a través de la circulación sistémica. Estas respuestas desencadenan un gasto de la función del órgano afectado, especialmente cuando el edema tisular provoca un aumento en las presiones extravasculares y reducción en la perfusión del tejido. Cuando la infección por SARS-CoV2 desencadena la inflamación, daña las estructuras locales del tejido y la reparación puede ocurrir con fibrosis, lo que puede provocar disfunción orgánica persistente, concluyendo, en muchos casos, en desenlaces fatales(37).

Implicación del receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) en la regulación de la inflamación por SARS-CoV2

La respuesta del sistema inmunitario es fundamental para controlar las infecciones virales, sin embargo, la respuesta inmunitaria exacerbada y la tormenta de citoquinas son dos de las consecuencias más comunes en los pacientes con COVID-19, que se han relacionado con la gravedad de la enfermedad(38).

En las células pulmonares de pacientes infectados con SARS-CoV-2 se detectaron niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), citocinas proinflamatorias, como IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8 y IL-9, interferones (IFN), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor de necrosis tumoral (TNF), proteína inflamatoria de macrófagos 1α (MIP-1α) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). La evidencia sugiere que la gravedad de la COVID-19 generalmente se asocia con una tormenta de citoquinas, impulsada principalmente por las citoquinas proinflamatorias: IL-6, IL-8 y TNF-α, cuya sobreproducción conduce a una mala difusión de oxígeno, fibrosis pulmonar y una insuficiencia orgánica sistémica de rápido desarrollo(39,40). Otro mecanismo de la tormenta de citoquinas puede implicar la infección activa de células inmunitarias como las células T, los macrófagos y las células dendríticas por el SARS-CoV-2, lo que puede provocar una producción aberrante de citoquinas y al mismo tiempo inducir la muerte de dichas células,(41) lo que resulta en una lesión pulmonar aguda que se asocia principalmente con infecciones en los pulmones y otros órganos adyacentes (42).

El efecto antiinflamatorio de los cannabinoides se basa, por una parte, en la regulación de la actividad y migración de células del sistema inmunitario, reducción de las citoquinas proinflamatorias y proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), y, por otra parte, en la regulación positiva de la liberación de citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-11 y TGF-β)(39), En el estudio realizado por Rossi y col.(43) Receptor cannabinoide tipo 2: ¿un posible objetivo en la infección por SARS-CoV-2 (CoV-19)?, se describe la participación de los endocannabinoides en la regulación de la respuesta inmune: AEA, un agonista endógeno con alta afinidad por CB1r, reduce la producción de IL-6 proinflamatoria y,  el THC, un agonista parcial de CB1r y CB2r, inhibe la liberación de IL-12 e IFN-γ.

La activación de los CB2r podría tener un papel decisivo en la prevención y modulación del desarrollo de una enfermedad infecciosa. Estos receptores se sobreexpresan localmente en presencia de una infección viral, y son activadas a través de un agonista selectivo, induciendo una serie de efectos positivos como la supresión de la cascada proinflamatoria iniciada por los granulocitos, la reducción de la inflamación al inhibir la migración de leucocitos, y la disminución en la liberación de citocinas, mejorando la respuesta inmunitaria del huésped(42,43,44). En el estudio realizado por Sardinha y col.(45), se propuso otro enfoque terapéutico para activar la vía CB2r, a través de la inhibición de las enzimas hidrolizantes de endocannabinoides. La inhibición de las enzimas que degradan los endocannabinoides (FAAH y MAGL), lo que puede provocar niveles elevados de AEA y 2-AG, induciendo una estimulación prolongada de los CB2r. (Ver figura 5)

Es por esto, que la estrategia terapéutica para el SARS-CoV-2 podría basarse en la supresión de la infectividad y la inflamación, junto con la modulación inmunitaria, convirtiendo al sistema endocannabinoide en una de las dianas terapéuticas más prometedoras, en particular  la activación del CB2r, ya que su estimulación limita la liberación de citocinas proinflamatorias, cambia el fenotipo de macrófagos hacia el fenotipo antiinflamatorio M2 y mejora las propiedades inmunomoduladoras de las células(46,47,48). De igual manera, los agonistas de CB2r pueden ser prometedores como agentes terapéuticos en enfermedades que comprometen el sistema inmunitario como la COVID-19, mediante mecanismos de células T(49) CD4+ y CD8+, que promuevan la proliferación de anticuerpos neutralizantes y la destrucción de células infectadas, respectivamente.(50)

  1. CONCLUSIÓN

La modulación de la respuesta inmunitaria durante la infección por SARS-CoV2 mediada por el Sistema Endocannabinoide (SEC), se ha convertido en un blanco terapéutico que puede contribuir en el manejo de los pacientes que cursan con COVID-19. Los diferentes estudios evidenciaron el papel de los receptores cannabinoides, principalmente CB2r, en la regulación de la cascada proinflamatoria y la liberación de citoquinas, así mismo, una mayor expresión de los agonistas de CB2r, AEA y 2-AG, junto a la inhibición de las enzimas que degradan los endocannabinoides FAAH y MAGL, respectivamente, son alternativas prometedoras para tratamiento de pacientes con COVID‐19 grave.

Ver anexo

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