Psilocibina vs manejo farmacológico convencional de depresión resistente: Revisión bibliográfica
Autor principal: Daniel Emmanuel Muñoz Salazar
Vol. XX; nº 11; 630
Psilocybin vs conventional pharmacological management of resistant depression: Literature Review
Fecha de recepción: 9 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 7 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 11; 630
Autores:
Daniel Emmanuel Muñoz Salazar, Médico General, Código médico: 19397, Investigador Independiente, Cartago, Costa Rica. Número de ORCID: 0009-0007-3811-3923
Montserrat Valverde Bustamante, Médico General, Código médico: 19400, Investigador Independiente, Heredia, Costa Rica. Número de ORCID: 0009-0003-8467-8897
Mynor Enrique Mora Calderón, Médico General, Código Médico 19401, Investigador Independiente, Cartago, Costa Rica. Número de ORCID: 0009-0005-8582-6788
Resumen
La psilocibina se trata de un derivado del triptófano, que presenta una estructura bicíclica compuesta por un anillo bencénico de seis miembros y otro de cinco miembros tipo pirrol. Posee una amina (etilamina) como radical sustituyente cuya estructura es muy similar a la del neurotransmisor serotonina. La psilocibina se obtiene de ciertos tipos de hongos, y se estudia por sus posibles efectos y beneficios en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y la depresión resistente al tratamiento. Su mecanismo de acción es activar los receptores de serotonina, en especial los de 5-HT2A, aumentando la disponibilidad de este neurotransmisor. Los ensayos clínicos han mostrado que el uso de psilocibina puede reducir los síntomas depresivos, la severidad de la enfermedad y la ansiedad. Sin embargo, algunos efectos adversos comunes incluyen náuseas, cefalea, mareos, aumento de la frecuencia cardíaca y elevación de la presión arterial. El uso de psilocibina podría representar una opción terapéutica prometedora para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, especialmente cuando se combina con psicoterapia. No obstante, es fundamental realizar más estudios con muestras más grandes y de mayor duración para obtener resultados más concluyentes.
Palabras clave
Psicodélicos, alucinaciones, neurotransmisor, psicoterapia
Abstract
Psilocybin is a tryptophan derivative with a bicyclic structure composed of a six-membered benzene ring and a five-membered pyrrole ring. It has an amine (ethylamine) as a substituent radical whose structure is very similar to that of the neurotransmitter serotonin. Psilocybin is obtained from certain types of mushrooms and is being studied for its possible effects and benefits in the treatment of major depressive disorder and treatment-resistant depression. Its mechanism of action is to activate serotonin receptors, especially 5-HT2A receptors, increasing the availability of this neurotransmitter. Clinical trials have shown that the use of psilocybin can reduce depressive symptoms, disease severity, and anxiety. However, some common adverse effects include nausea, headache, dizziness, increased heart rate, and elevated blood pressure. The use of psilocybin could represent a promising therapeutic option for the treatment of major depressive disorder, especially when combined with psychotherapy. However, further studies with larger samples and longer duration are essential to obtain more conclusive results.
Keywords
Psychedelics, hallucinations, neurotransmitter, psychotherapy
Introducción
El trastorno depresivo mayor es el trastorno mental más común y una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial, aproximadamente 3 de cada 10 adultos han sido diagnosticados con depresión. Existen diversos factores de riesgo asociados a la depresión, como la genética, la personalidad, el ambiente y la bioquímica cerebral (se asocia a alteraciones en los niveles de neurotransmisores como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina). (1)
Se estima que aproximadamente el 70-90% de los pacientes con depresión responden al tratamiento, que suele incluir antidepresivos, el tratamiento también puede complementarse con psicoterapia y, en algunos casos específicos, con terapias como la electroconvulsiva. (1)
La búsqueda de nuevos tratamientos para la depresión que mejoren la adherencia de los pacientes y reduzcan los efectos adversos ha llevado al estudio de la psilocibina. Esta sustancia, extraída de ciertos tipos de hongos, tiene una acción combinada sobre los sistemas serotoninérgico y glutaminérgico. Se ha propuesto que podría beneficiar a pacientes con trastorno depresivo mayor y depresión resistente al tratamiento, al mejorar los síntomas y la calidad de vida. (3)
Objetivo general
-Analizar la evidencia científica y seguridad del uso de psilocibina como abordaje terapéutico en población con patología depresiva resistente.
Objetivos específicos
-Identificar la relación entre la fisiopatología de la depresión y la respuesta ante la terapia farmacológica convencional.
-Explicar el mecanismo de acción de la psilocibina y su relación como opción terapéutica en los trastornos del estado de ánimo.
-Plantear la eficacia del uso de psilocibina en el manejo de la depresión resistente, con respecto al manejo farmacológico convencional.
-Establecer las principales indicaciones terapéuticas de psilocibina dentro de la población con depresión resistente.
-Reconocer la posología del uso de la psilocibina en la depresión resistente, así como sus beneficios en los distintos estudios clínicos.
Método
Se realizó una revisión de artículos e investigación mediante una búsqueda bibliográfica de estudios sobre usos terapéuticos de la psilocibina en el trastorno depresivo mayor y en la depresión resistente a tratamiento, en bases de datos de American Psychiatric Association, The New England Journal of Medicine, National Center for Complementary and Integrative Health, American Medical Association y JAMA psychiatry.
Materiales
Bases de datos bibliográficas y artículos de revisión de American Psychiatric Association, The New England Journal of Medicine, National Center for Complementary and Integrative Health, American Medical Association y JAMA psychiatry.
Definiciones de depresión y enfoque
Con el objetivo de comprender de una manera más adecuada el enfoque de las aplicaciones clínicas con relación al uso de psilocibina para el manejo farmacológico de la depresión resistente a la terapia convencional, es de suma importancia establecer una serie de conceptos que definen la orientación médica y la toma de decisiones, según el contexto clínico de cada paciente. Por tal razón, se plantean tres escenarios distintos, no necesariamente excluidos el uno del otro, tales son: el trastorno depresivo mayor, distimia y la depresión resistente al tratamiento farmacológico. (1)
Trastorno de depresión mayor
Corresponde a la presencia de al menos cinco (o más) de los siguientes síntomas que han estado presentes durante un período de dos o más semanas y representan un cambio del funcionamiento previo. Además, estos episodios no se pueden atribuir a los efectos fisiológicos de una sustancia o de otra afección médica. Al menos uno de los síntomas es: (1) estado de ánimo deprimido o (2) pérdida de interés o de placer. (1)
1. Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días.
2. Disminución importante del interés o el placer por todas o casi todas las actividades la mayor parte del día, casi todos los días.
3. Pérdida importante de peso sin hacer dieta o aumento de peso o disminución o aumento del apetito casi todos los días.
4. Insomnio o hipersomnia casi todos los días.
5. Agitación o retraso psicomotor casi todos los días.
6. Fatiga o pérdida de energía casi todos los días.
7. Sentimiento de inutilidad o culpabilidad excesiva o inapropiada (que puede ser delirante) casi todos los días (no simplemente el autorreproche o culpa por estar enfermo).
8. Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o para tomar decisiones, casi todos los días.
9. Pensamientos de muerte recurrentes (no sólo miedo a morir), ideas suicidas recurrentes sin un plan determinado, intento de suicidio o un plan específico para llevarlo a cabo.
Una consideración importante dentro del amplio espectro de los trastornos del estado de ánimo, corresponde a la duración de estos. Dentro de esta revisión, este elemento juega un papel preponderante; ya que parte del manejo terapéutico se va a tomar con base en el rango de respuesta en un plazo de tiempo establecido. Dentro del concepto de depresión mayor, se pueden presentar episodios únicos o recurrentes. Para un episodio que se considera recurrente, debe haber un intervalo mínimo de dos meses consecutivos entre los episodios, durante el cual no se cumplan los criterios para un episodio de depresión mayor.
Trastorno depresivo persistente (distimia)
Estado de ánimo deprimido durante la mayor parte del día, que no se explica mejor por un trastorno esquizoafectivo persistente, esquizofrenia, trastorno delirante, u otro trastorno especificado o no especificado del espectro de la esquizofrenia y otro trastorno psicótico. Además, estos síntomas no se pueden atribuir a los efectos fisiológicos de una sustancia o a otra afección médica. Los síntomas deben de estar presente más días que los que está ausente, durante un mínimo de dos años. En niños y adolescentes, el estado de ánimo puede ser irritable y la duración ha de ser como mínimo de un año. (1)
Presencia, durante la depresión, de dos (o más) de los síntomas siguientes:
1. Poco apetito o sobrealimentación.
2. Insomnio o hipersomnia.
3. Poca energía o fatiga.
4. Baja autoestima.
5. Falta de concentración o dificultad para tomar decisiones.
6. Sentimientos de desesperanza.
Depresión resistente al tratamiento farmacológico
Se define como la ausencia de respuesta a dos o más ensayos farmacológicos adecuados de antidepresivos diferentes en un único episodio, durante un periodo terapéutico de 8 semanas. Es de suma importancia resaltar que la depresión resistente al tratamiento se centra en la falta de respuesta al tratamiento farmacológico y no incluyen la falta de respuesta a la psicoterapia (recomendada como tratamiento inicial para la depresión leve a moderada), la terapia electroconvulsiva (TEC) o la estimulación magnética transcraneal (EMT).
Fisiopatología de la depresión
Partiendo de la etiología de la depresión, es importante resaltar la presencia de una serie de elementos multifactoriales que determinan su desarrollo. Esta serie de factores múltiples, tales como: herencia y entorno ambiental, principalmente, interactúan entre sí, generando grados de vulnerabilidad en el individuo a lo largo del tiempo. Así como, aspectos de la personalidad y conductuales de cada paciente que, relacionados con eventos traumatizantes, estrés crónico, experiencias catalogadas como tristes o en cierto aspecto desencadenantes; crean un escenario donde se induce una disfunción en las redes neuronales y disminución en los sistemas de neurotransmisores como el serotoninérgico, noradrenérgico y el dopaminérgico. (2)
Se ha propuesto que esta interacción multifactorial, produce disfunciones que son mediadas principalmente por sistemas hormonales como la hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA). El eje HHA, al liberar la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del núcleo paraventricular del hipotálamo, proporciona la mayor respuesta fisiológica al estrés para estimular la liberación de la hormona adrenocorticótropa (ACTH) de la hipófisis, la cual estimula la liberación de glucocorticoides (GC) desde la corteza adrenal a la circulación sanguínea. Los GC ejercen efecto de retroalimentación negativa hacia el hipotálamo y la hipófisis que limita el grado de activación del eje. Los GC promueven la activación de la amígdala, que a su vez ejerce un control excitador sobre el hipotálamo. En cambio, el hipocampo ejerce un control inhibidor sobre el eje; lo cual es crucial para limitar su activación.
Actualmente, se conoce que otro factor que juega un papel preponderante en la neurobiología de la depresión corresponde a la inflamación crónica. Se ha propuesto la relación entre las enfermedades crónicas y su grado de la inflamación con el sistema neuroendocrino y una serie de cambios que suceden a nivel del endotelio vascular y la circulación de citocinas proinflamatorias, que típicamente se muestran en pacientes con trastorno depresivo. El aumento de citocinas proinflamatorias circulantes se ha asociado con la desensibilización de los receptores aCG, con la disminución de la acción de factores neurotróficos y la disponibilidad de neurotransmisores monoaminérgicos; además, los GC pueden estimular la liberación de CRH por parte del hipotálamo: lo que a su vez perpetúan la sobre activación del eje HHA. (3)
Algoritmo de manejo convencional
Como parte del abordaje de un paciente anteriormente definido con depresión resistente al tratamiento farmacológico, se tiene que descartar una serie de diagnósticos diferenciales, que pueden estar coexistiendo o interactuando directamente con la etiología del trastorno depresivo de los pacientes. Por tal motivo, es necesario optimizar la detección de ciertas condiciones, tales como: trastorno bipolar, deficiencia de los niveles de tirotropina, vitamina D y B12, así como, abordar afecciones médicas y psiquiátricas coexistentes. (4)
En caso de que el paciente una vez optimizado sus patologías médicas y causas subyacentes persista con síntomas depresivos, los cuales no han tenido mejora a lo largo del uso de dos o más ensayos adecuados de un medicamento antidepresivo a dosis máximas y que cumpla criterios mayores para un episodio depresivo, donde se excluya un trastorno bipolar, se debe de referir a psicoterapia. Si el paciente se mantiene con síntomas depresivos leves a moderados, se debe aumentar la dosis con aripiprazol o cambiar a una nueva clase de antidepresivos (ISRS, IRSN, antagonistas α2 como mirtazapina, o inhibidores de la recaptación de noradrenalina o dopamina como bupropión). En casos de depresión severa, persistente al manejo farmacológico, se debe derivar a un psiquiatra para tratamiento farmacológico complejo, terapia electroconvulsiva, esketamina, estimulación magnética transcraneal, estimulación del nervio vago. (5)
Farmacocinética de la psilocibina
La molécula de la psilocibina, se trata de un derivado del triptófano, que presenta una estructura bicíclica con un anillo bencénico de seis miembros y otro de cinco pirrol, con una amina (etilamina) como radical sustituyente, cuya estructura es muy similar a la del neurotransmisor serotonina. Es importante resaltar que la psilocibina purificada de aplicación clínica, ingerida de vía oral se trata de un profármaco, que luego de un proceso de desfoforilación, se convierte en el compuesto activo, la psilocina. (6)
El mecanismo de acción de la psilocina se ejerce en el sistema nervioso central a través de la activación de receptores de serotonina, principalmente con los receptores 5-HT2A, los cuales se encuentran repartidos por todo el sistema nervioso central, sobre todo en las células piramidales de la capa V en el neocórtex, pero también en el hipocampo, los núcleos talámicos, los cuerpos mamilares y el cuerpo estriado. (7) La estimulación de los receptores produce una despolarización lenta y una inhibición posterior de la hiperpolarización activada por calcio en la capa V de las neuronas piramidales, aumentando su probabilidad de excitarse.
Perfil de elegibilidad en pacientes para uso de psilocibina
La seguridad en el uso de la psilocibina es un aspecto fundamental al momento de evaluar su indicación en pacientes. Diversos estudios que han utilizado la psilocibina para el tratamiento de la depresión han determinado algunos criterios de exclusión para su administración, entre los que se incluyen:
Historia personal o familiar de psicosis
Enfermedades crónicas no compensadas
Antecedentes de intentos de suicidio graves
Enfermedad cardiovascular no compensada
Embarazo
Contraindicaciones al uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Presencia conocida o sospechada de una condición psiquiátrica preexistente, como el trastorno límite de la personalidad o enfermedad bipolar
Es importante excluir a los pacientes que cumplan con estos criterios, ya que se ha observado que aquellos con enfermedades psiquiátricas pueden presentar un mayor riesgo de exacerbación o crisis tras el uso de psilocibina. Además, no existen estudios concluyentes sobre su seguridad en mujeres embarazadas. Por este motivo, en pacientes en edad fértil, se recomienda el uso de anticoncepción durante el tratamiento con psilocibina.
En cuanto a los pacientes con enfermedad cardiovascular no compensada, la psilocibina no debe recomendarse, ya que puede provocar un aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Por ello, antes de considerar su uso, es fundamental realizar una evaluación médica exhaustiva para descartar cualquier patología que pueda representar un riesgo.
Evidencia científica del uso de psilocibina
En recientes años se ha comenzado el estudio del uso de psilocibina como tratamiento de cuadros como el trastorno depresivo mayor. Entre lo que se ha logrado evidenciar es que este tiene un inicio de acción más rápida que otros fármacos, y una respuesta mantenida a largo plazo, es importante mencionar que la psilocibina aumenta la integración en los receptores de 5-hidroxitriptamina 2A del sistema nervioso central, lo cual aumenta la actividad serotoninérgica.
Durante los últimos años se han realizado estudios para evaluar la eficacia de la psilocibina, dosis y efectos adversos, entre estos se menciona un estudio realizado en Estados Unidos (2019-2022) donde se evaluó la eficacia de la niacina vs la psilocibina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, el estudio constó de dos grupos aleatorizados de 104 personas, de estos un grupo de 54 participantes recibió niacina y un grupo de 50 pacientes recibió psilocibina. Los participantes escogidos eran personas con un rango de edad de 21 a 65 años y un diagnóstico de trastorno depresivo mayor (cumpliendo con los criterios del DSM-5), en este caso se utilizaron dosis de 100 mg de niacina y 25 mg de psilocibina. Asimismo, la escogencia de los pacientes también se basó en la puntuación de los pacientes con relación a la escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), la cual es una escala utilizada para establecer la severidad de un episodio depresivo, en este ensayo los pacientes debían tener una puntuación mayor o igual a 28 en la evaluación inicial con una mejora menor o igual al 30 % en la puntuación de MADRS cuando se utilizó un tratamiento psiquiátrico, es decir con una respuesta limitada a este, además para ser parte del estudio, aquellos pacientes que utilizaban un tratamiento se les dio un tiempo de ventana donde se suspendió el medicamento por un tiempo mayor o igual a 2 semanas o 5 vidas medias del antidepresivo, asimismo, los participantes debían de cumplir con los criterios de un trastorno depresivo moderado a severo al inicio del tratamiento. Se describe que durante el estudio se trató de recopilar información sobre los efectos adversos del tratamiento y la gravedad, dándole mayor seguimiento a los efectos como ideación suicida, elevación de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca, sobredosis del fármaco con intención suicida, cefalea, náuseas, y alteraciones visuales. Al final del estudio se pudo evidenciar que en el grupo de participantes en tratamiento con psilocibina en comparación con el grupo que recibía niacina, tenían una reducción significativa de los síntomas depresivos, de la severidad de la enfermedad, y una disminución de la ansiedad, con relación a esto los pacientes también exhibieron una mejoría en las funciones psicosociales y en la calidad de vida del paciente. En cuanto a los efectos adversos, durante la investigación no se reportaron casos severos de estos. (13)
Con relación a esto, se describe sobre otro estudio aleatorizado con una duración de 12 meses, en donde participaron 27 pacientes de una edad comprendida de 21 a 75 años, con un diagnóstico de trastorno depresivo mayor de una severidad de moderada a severa. En este estudio se trató de examinar la eficacia y la seguridad de la psilocibina en un período de control de 12 meses. Los participantes recibieron dos dosis de psilocibina de 20 mg/70 kg y 30 mg/70 kg espaciada por dos semanas, se les dio seguimiento al día y a la semana de cada administración, como también al 1,3, 6 y 12 mes posterior a la segunda sesión, es importante mencionar que a los participantes también se les brindó psicoterapia de soporte. Se monitorearon los resultados según la puntuación inicial de GRID HAMD (que debía ser ⩾ 17) de los pacientes, que mostraron una disminución significativa incluso después de una semana de tratamiento, se calcula que hubo una respuesta final y remisión de aproximadamente 75-58% al final de los 12 meses. Con estos resultados, se propone que la psilocibina puede tener efectos duraderos y significativos en los pacientes con trastorno depresivo mayor, al llegar a tener mejoría de los síntomas y severidad de la enfermedad hasta 12 meses después de su administración, por lo que es importante realizar más estudios, con mayores grupos de personas, duración y diversidad entre los participantes. (3)
En un estudio doble ciego donde se estudió el efecto según las dosis de psilocibina en pacientes con trastorno depresivo mayor resistente a tratamiento, participaron 233 pacientes, 79 de los cuales recibieron dosis de 1 mg psilocibina, 75 recibieron 10 mg y de 79 recibieron 25 mg, asociado a psicoterapia por 12 semanas. Los resultados mostraron que la incidencia de respuesta al tratamiento aumentaba con la dosis. En la semana 3, los porcentajes de respuesta fueron para el grupo con 25 mg de un 37%, el grupo de 10 mg de 19% y finalmente el grupo de 1 mg de un 18%, asimismo los valores de remisión fueron parecidos. Por otro lado, cuando se evaluó a los participantes en semana 12, se vio que la respuesta a la psilocibina era sostenida 20% en pacientes con dosis de 25 mg, un 5% en pacientes con dosis de 10 mg y de un 10% en pacientes con una dosis de 1 mg. En cuanto a los efectos adversos de los pacientes, los más comunes fueron cefalea, náuseas, mareos y fatiga, se observó una mayor incidencia de estos efectos con dosis más altas. A pesar de estos hallazgos, el estudio presenta una limitación importante: aunque fue diseñado como un ensayo doble ciego, muchos pacientes lograron adivinar su tratamiento, lo que podría haber influido en los resultados. (6)
Tomando en cuenta la información anterior, se describe en un caso reportado de un paciente de 45 años, con una larga historia de trastorno depresivo mayor resistente a múltiples tratamientos. Al paciente se le dio una dosis de 25 mg de psilocibina en combinación a psicoterapia, anteriormente había estado en tratamiento con trazodona, sin embargo, el paciente no lo suspendió antes del estudio, por lo que se creía posible que la acción de la psilocibina sería bloqueada. Dicho esto, en la cita control del paciente 6 semanas posterior a la dosis de psilocibina el paciente mostró una mejoría significativa y una remisión completa por primera vez en 8 años, los efectos se mantuvieron incluso después de 6 meses de la dosis, por lo que se plantea que la acción de la psilocibina puede ser independiente de la activación de los receptores de 5-HT2A. (14)
En un estudio doble ciego y aleatorizado realizado, donde se compararon los efectos de la psilocibina vs la escitalopram para la depresión, durante 6 semanas. El estudio fue constituido por 59 participantes, de los cuales 30 estaban en el grupo que recibían psilocibina y 29 estaban en el grupo de escitalopram, ambos grupos recibieron soporte psicológico. Se les explicó a los pacientes que todos recibirían alguna dosis de psilocibina sin decirles la cantidad, sin embargo, el estudio brindó dosis de 25 mg al grupo de 30 personas y 1 mg al grupo de 29 participantes que recibieron escitalopram, ya que se cree que esta dosis baja de psilocibina tiene una actividad despreciable. A los que recibieron la dosis de 25 mg de psilocibina, se les indicó seguir tomando 1 cápsula cada mañana hasta la próxima evaluación que sería en dos días, esta cápsula contenía el placebo, y para el otro grupo que recibió 1 mg de psilocibina se les dio cápsulas de 10mg de escitalopram, posterior a la segunda dosificación los pacientes siguieron tomando 2 cápsulas cada mañana por las siguientes 3 semanas. Se menciona una limitación en el estudio, ya que el escitalopram requiere de mayor duración del tratamiento para un efecto verdadero, por lo que se debería haber extendido el curso de tratamiento de este para tener resultados más claros. Al final de las 6 semanas hubo una disminución de las puntuaciones iniciales en las escalas de depresión como la QIDS-SR-16, en la mayoría de los resultados se favoreció la actividad de la psilocibina sobre la acción de la escitalopram. Cabe mencionar que a pesar de que la cantidad de efectos adversos en ambos grupos fue similar, en el grupo de pacientes que tomaron escitalopram, algunos de los participantes suspendieron el tratamiento y un participante lo disminuyó a la mitad. (2)
Bioseguridad
El uso de la psilocibina aún debe ser más investigado, ya que los riesgos de su uso no están completamente esclarecidos. Se sugiere que la psilocibina activa el receptor 5-HT2B que también se ha asociado a valvulopatías y daño cardiovascular por el uso de (3,4-metilendioximetanfetamina), sin embargo, aún no se ha demostrado una relación directa entre estas. El uso de psilocibina podría producir estados de manía, ansiedad y adicción, sin embargo, esta última sigue en debate, debido a su mecanismo de acción. (7)
Asimismo, el uso de la psilocibina no es segura para pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, formas severas del trastorno bipolar o trastorno límite de la personalidad, ya que podría exacerbar los síntomas. (9). Si bien la psilocibina tiene bajos niveles de toxicidad, podría causar efectos como elevación de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca, agitación, vómitos, náuseas y confusión.
Es importante mencionar que aún no hay datos de la seguridad del consumo de psilocibina durante el embarazo. (10)
El consumo de psilocibina en altas dosis puede causar la muerte o efectos psicodélicos, también se han reportado casos de intoxicaciones fatales debido a la confusión de hongos que contienen psilocibina y especies venenosas 10)
Principales indicaciones terapéuticas
1. Depresión resistente a tratamiento
Un estudio publicado por el New England Journal of Medicine, en ensayo de fase 2, doble ciego, donde se asignaron aleatoriamente a adultos con depresión resistente al tratamiento para recibir una dosis única de una formulación sintética patentada de psilocibina en una dosis de 25 mg, 10 mg o 1 mg (control), junto con apoyo psicológico. El criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio hasta la semana 3 en la puntuación total en la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS; rango, 0 a 60, con puntuaciones más altas indicando depresión más grave). (6)
Como resultado se observó la psilocibina en una dosis única de 25 mg, pero no de 10 mg, redujo los índices de depresión significativamente más que una dosis de 1 mg durante un período de 3 semanas, pero se asoció con efectos adversos. Por lo que se requieren ensayos más amplios y prolongados, que incluyan una comparación con tratamientos existentes, para determinar la eficacia y la seguridad de la psilocibina para este trastorno (6)
El tratamiento con psilocibina se asoció con puntuaciones MADRS significativamente reducidas en comparación con la niacina desde el inicio hasta el día 43 (diferencia media, -12,3 [IC del 95%, -17,5 a -7,2]; P < 0,001) y desde el inicio hasta el día 8 (diferencia media, -12,0 [IC del 95%, -16,6 a -7,4]; P < 0,001) (6)
2. Trastorno depresivo mayor
Un ensayo publicado por el Journal of the American Medical Association en fase 2 aleatorizado, realizado entre diciembre de 2019 y junio de 2022 en 11 sitios de investigación en los EE. UU, controlado con placebo (niacina), de 6 semanas de duración en 104 adultos, una dosis de 25 mg de psilocibina administrada con apoyo psicológico se asoció con un efecto antidepresivo rápido y sostenido, medido como cambio en las puntuaciones de los síntomas depresivos, en comparación con el placebo activo. No se produjeron eventos adversos graves emergentes del tratamiento. (13)
3. Pacientes con cáncer con depresión y/o ansiedad relacionada con angustia existencial al final de la vida
En un estudio publicado por el JAMA Oncology se reclutaron treinta participantes en el Aquilino Cancer Center y a través de derivaciones de servicios psiquiátricos y oncológicos especializados. (3)
Los 30 participantes y completaron el estudio por protocolo; la tasa de deserción fue del 0%. La edad media (DE) fue de 56 (12) años con 9 (30%) hombres y 21 (70%) mujeres. Catorce (47%) participantes tenían cánceres curables, mientras que 16 (53%) tenían cánceres no curables. La mitad de la muestra informó terapia previa con medicamentos antidepresivos (n = 15) (17)
Se sugirió eficacia con una reducción robusta en las puntuaciones MADRS desde el inicio hasta el postratamiento de 19,1 puntos (IC del 95 %, −22,3 a −16,0 puntos; P < 0,001) en la semana 8. Se observó una respuesta sostenida en 24 (80 %) pacientes, y 15 (50 %) pacientes mostraron una remisión completa de los síntomas depresivos. (17)
Estos hallazgos fueron respaldados por medidas de síntomas depresivos auto-reportadas. Las puntuaciones del Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva-Auto-Reporte disminuyeron en un promedio de 5,9 (IC del 95%, -7,2 a -4,6) puntos, una reducción del 48% desde el inicio hasta la semana 8. La Escala Visual Analógica de Maudsley mostró un cambio de -46,2 (IC del 95%, -61,6 a -30,7) puntos, una disminución del 53% en la gravedad de la depresión auto-reportada. (17)
4. Trastorno Bipolar Tipo II
Un Estudio publicado en 2023 por la Revista de Psiquiatría de la Asociación Médica Estadounidense, el mismo era abierto de 12 semanas de una dosis única de 25 mg de una formulación de psilocibina sintética proporcionada por COMPASS Pathways administrada a 15 participantes (9 mujeres y 6 hombres; edad media [DE], 37,8 [11,6] años) con depresión bipolar II, la mayoría de los participantes cumplieron los criterios de remisión en la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Åsberg 3 semanas después y la mayoría permaneció en remisión 12 semanas después de la dosis sin aumento de los síntomas de manía/hipomanía o tendencia suicida. Sin embargo, mencionan que aún es prematuro extrapolar estos datos a la población con trastorno bipolar, que tiene un mayor riesgo de manía y psicosis. (19)
5. Trastorno Obsesivo Compulsivo
En 2006 se realizó un estudio doble ciego modificado investigó la seguridad, la tolerabilidad y los efectos clínicos de la psilocibina en pacientes con TOC. En este participaron Nueve sujetos con TOC definido en el DSM-IV y sin ningún otro trastorno psiquiátrico importante actual participaron en hasta 4 exposiciones de dosis única a psilocibina (22)
Se observaron disminuciones marcadas en los síntomas del TOC de grados variables en todos los sujetos durante una o más de las sesiones de prueba (disminución del 23%-100% en la puntuación YBOCS). La mejoría generalmente duró más allá del punto temporal de 24 horas. (22)
6. Tratamiento de la adicción a sustancias como el alcohol
Aunque los mecanismos de los tratamientos asistidos con psicodélicos siguen sin estar claros, la acción de estos fármacos en el receptor de serotonina 2A y los efectos posteriores sobre la neurotransmisión, la señalización intracelular, la epigenética y la expresión genética parecen mejorar la plasticidad en múltiples niveles, incluida la estructura neuronal, las redes neuronales, la cognición, el afecto y la conducta. (16)
Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego publicado en JAMA Psychiatry con 93 participantes, el porcentaje de días de consumo excesivo de alcohol durante 32 semanas de seguimiento fue significativamente menor en el grupo de psilocibina que en el grupo de difenhidramina. (16)
El resultado primario fue el porcentaje de días de consumo excesivo de alcohol, evaluado mediante una entrevista de seguimiento cronológico, contrastada entre los grupos durante el período de 32 semanas después de la primera administración de la medicación del estudio mediante un análisis de varianza de medidas repetidas multivariadas. (16)
Por lo que se concluyó que la psilocibina administrada en combinación con psicoterapia produjo disminuciones significativas en el porcentaje de días de consumo excesivo de alcohol, por encima de las producidas por placebo activo (16)
7. Cefaleas en racimos
Un estudio temprano, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con 15 participantes mostró que, si bien la psilocibina fue bien tolerada, no hubo una mejora significativa (23)
8. Anorexia nerviosa
Un estudio temprano, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con 15 participantes mostró que, si bien la psilocibina fue bien tolerada, no hubo una mejora significativa (24)
Posología y beneficios de las dosis
1. Depresión resistente a tratamiento
Se utilizaron dosis de psilocibina de 25 mg 10mg y 1 mg sin embargo la dosis única de 25mg redujo los índices de depresión significativamente, no obstante, asociado a mayores efectos adversos (6)
2. Trastorno depresivo mayor
En el estudio publicado por el Journal of the American Medical Association Una dosis de 25 mg de psilocibina fue bien tolerada y puede resultar prometedora como tratamiento para el trastorno depresivo mayor cuando se combina con apoyo psicológico (13)
3. Pacientes con cáncer con depresión y/o ansiedad relacionada con angustia existencial al final de la vida
En el estudio por JAMA Oncology se utilizaron Dosis única oral de 5 cápsulas de psilocibina: o Tratamiento de 25 mg: 5 cápsulas de 5 mg (17)
4. Tratamiento de la adicción a sustancias como el alcohol
A los participantes del ensayo actual se les ofreció 12 semanas de psicoterapia y recibieron psilocibina o el medicamento placebo (difenhidramina), En la semana 4, los participantes recibieron 25 mg/70 kg de psilocibina o 50 mg de difenhidramina. En la semana 8, los participantes recibieron de 25 a 40 mg/70 kg de psilocibina o de 50 a 100 mg de difenhidramina. Después de recibir la medicación del estudio, los participantes debían permanecer con un terapeuta durante al menos 8 horas y se les animó a recostarse en un sofá mientras escuchaban música y usaban antifaces. La psicoterapia para ambos grupos incluyó terapia de mejora motivacional y terapia cognitivo conductual. (16)
Efectos Adversos según la evidencia
Un metaanálisis publicado por JAMA (Journal of the American Medical Association) de 6 ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego con 528 pacientes, los dolores de cabeza, las náuseas, la ansiedad, los mareos y las fluctuaciones de la presión arterial se produjeron con una frecuencia significativamente mayor con la psilocibina que con los fármacos de comparación. El uso de psilocibina no se asoció con el riesgo de paranoia ni de trastorno transitorio del pensamiento. (20)
Cefalea
La incidencia oscila entre el 2% y el 66%. (8)(6) Se reportaron de leves a moderados en severidad, y ninguno requirió medicamentos para aliviarlos. (20)
Nauseas
La incidencia varía entre el 4% y el 48%. (13) Cinco estudios indicaron que las náuseas no fueron graves y se resolvieron en 60 minutos. (20) Existen informes anecdóticos que sugieren que comer de 1 a 2 horas antes de tomar psilocibina o tomarlo con un pequeño refrigerio, usar jugo de limón y/o jengibre e hidratarse bien puede ser útil (21)
Ansiedad
Se informó ansiedad en el 4% de los participantes a los que se les administró psilocibina en dosis altas, en el 8% con una dosis moderada y en ninguno con una dosis baja. Los 3 estudios que identificaron ansiedad afirmaron que, de manera similar a las náuseas, la ansiedad se resolvió entre 24 y 48 horas. (20) Se identificó 1 caso en el que un paciente recibió una intervención farmacológica (es decir, lorazepam, 2 mg) después de tomar psilocibina en dosis altas y experimentar ansiedad aguda (6)
Mareos
6% de mareos se presentaron en dosis altas de psilocibina, un 1% con dosis moderadas y ninguno con dosis bajas. Ambos estudios afirmaron que el mareo se resolvió entre 24 y 48 horas (6)(20)
Presión arterial y Frecuencia cardíaca elevadas
En un ensayo, el 76% de los participantes experimentaron presión arterial elevada con una dosis terapéutica de 21 mg. (17) Si bien no se ha estudiado la dosis en sí en esta población objetivo, con base en estudios y el perfil farmacocinético de psilocibina, clonidina, 0,1 a 0,2 mg, por vía oral o nifedipina, 10 a 20 mg, por vía oral por dosis parece razonable y recomendada para la resolución a corto plazo. (20)
Conclusiones
– La psilocibina aumenta la integración en los receptores de 5-hidroxitriptamina 2A del sistema nervioso central, lo cual aumenta la actividad serotoninérgica. Esta acción ha sido estudiada como una posible alternativa terapéutica para el trastorno depresivo mayor (TDM).
– Un ensayo clínico en Estados Unidos (2019-2022) evaluó la eficacia de la psilocibina, dosis y efectos adversos en comparación con la niacina. Al final del estudio se evidenció que en el grupo que recibió psilocibina tuvo una reducción significativa de los síntomas depresivos, de la severidad de la enfermedad, así como una disminución de la ansiedad, con relación a esto los pacientes también exhibían una mejoría en sus funciones psicosociales y en la calidad de vida del paciente.
– Se ha propuesto que la psilocibina puede tener efectos duraderos y significativos en los pacientes con trastorno depresivo mayor, con una mejoría de los síntomas y severidad de la enfermedad que puede persistir hasta 12 meses después de su administración, lo cual, evaluado en un estudio aleatorizado realizado con 27 pacientes, donde hubo una respuesta final y remisión de aproximadamente 75-58% al final de los 12 meses.
– Un estudio comparativo realizado entre psilocibina y escitalopram, se mostró mejores resultados en el grupo de participantes en tratamiento con psilocibina, en comparación con escitalopram, sin embargo, debido a que el estudio tuvo una duración de 3 semanas, se deberán hacer estudios con mayor duración para tener resultados más esclarecedores.
– Se propone que el uso de psilocibina podría representar una opción terapeútica prometedora para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, especialmente cuando se combina con psicoterapia.
– El uso de psilocibina no es seguro para pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, formas severas del trastorno bipolar o trastorno límite de la personalidad ya que podría exacerbar los síntomas.
– Las principales indicaciones del uso de psilocibina incluyen el tratamiento de trastorno depresivo mayor, depresión resistente a tratamiento, Pacientes con cáncer con depresión y/o ansiedad relacionada con angustia existencial al final de la vida, adicción a sustancias como el alcohol, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno bipolar tipo II.
– La dosificación en la mayoría de los estudios, van desde los 10mg hasta los 25mg diarios, sin embargo, donde más efectividad se comprobó, tanto en pacientes con cáncer con depresión y/o ansiedad relacionada, trastorno depresivo mayor y depresión resistente a tratamiento fue en dosis de 25mg.
– Los efectos adversos que más se frecuentaron en la literatura incluyen cefalea, náuseas, ansiedad, mareos además de presión arterial y frecuencia cardiaca elevada.
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